Histamina

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Histamina e anti-histamínicos- João Vitor Duarte 
Introdução 
• A histamina, assim como as prostaglandinas, é considera um autacoide; 
• Autacoides têm a característica comum de serem formadas pelos tecidos nos quais agem; funcionando como 
hormônios locais. Diferem dos hormônios circulantes pelo fato de serem produzidos em vários tecidos e não 
apenas em glândulas endócrinas específicas; 
Síntese e armazenamento 
• A histamina é derivada da histidina pela ação da histidina descarboxilase; 
• Encontrada na maioria dos tecidos; 
OBS: Embora seja encontrada na maioria dos tecidos, o professor Almir usa o termo “distribuição irregular da histamina”, pois ela tem 
concentrações bem elevadas em determinados locais em detrimento de outros. 
• Presente em altas concentrações: pulmão, pele e trato gastrintestinal; 
• A nível celular: mastócitos (0,1-0,2 pmol/célula) e basófilos (0,01 pmol/célula); 
• Ocorre também em “histaminócitos” no estômago e em neurônios histaminérgicos no cérebro. 
Liberação 
• Na maioria das vezes, a histamina é apenas um dos vários mediadores químicos liberados; 
OBS: Mais na frente Almir fala sobre isso... mediadores primários e secundários. 
• A histamina pode ser liberada por vários tipos de estímulos: 
1. Físico – calor ou frio intensos, raio-X, traumatismos, pancadas... todos esses têm a capacidade de romper 
a membrana da célula, liberando a histamina! 
2. Químico – substâncias alcalinas ou ácidas, determinados tipos de fármacos, etc; 
3. Imunológico (mais importante) – toxinas bacterianas, venenos de ferrão de abelhas, etc... 
OBS: mais importante pois, do ponto de vista fisiopatológico, a histamina é muito mais estudada do que 
do ponto de vista fisiológico, justamente pelo seu envolvimento na rinite alérgica (?). 
• A liberação por estímulo imunológico ocorre sobretudo por interação de antígenos com anticorpos IgE fixados 
às células (mastócitos) e também por interação de C3a e C5a c/ receptores de superfície específicos; 
Ações 
• Secreção gástrica: estimula a secreção de ácido gástrico – grande importância clínica!; 
• SNC: histamina é neurotransmissor no SNC; 
• Efeitos Cardiovasculares: 
1. Controle local da microcirculação (H1): histamina causa vasodilatação em arteríolas e vênulas por meio 
da promoção da liberação de NO. Ora, se eu promovo vasodilatação na microcirculação, a pressão arterial 
cai (visto que PA = DC x RVP – e a RVP cai quando há vasodilatação); 
2. Professor não falou disso, mas: aumenta a frequência e o débito cardíacos (H2); 
• Contração da maioria dos músculos lisos (exceto vasos sanguíneos) (H1): causa broncoconstrição (relevância: 
histamina reduz o fluxo de ar na asma) e contração da musculatura do útero; 
• Além desse controle da microcirculação, a histamina é responsável pela mediação das respostas alérgicas 
imediatas e inflamatórias. Nessas respostas alérgicas imediatas, a doença mais estudada é a Rinite Alérgica. 
É nela que a histamina tem sua principal atuação. 
Tipos de liberação 
• Citotóxica: é quando o estímulo promove a liberação do conteúdo de histamina, mas, em consequência, a célula 
morre; 
• Não-citotóxica: nela, não há morte celular e pode ocorrer por mecanismo imunológico ou não imunológico; 
1. Imunológico: 
Ao entrar em contato com um antígeno, há a formação de anticorpos, principalmente da classe IgE. Esses 
anticorpos (IgE) migram e se fixam na parede do mastócito. Nessa condição, diz-se que o mastócito está sensibilizado. 
Quando acontece um estímulo posterior (um segundo contato), ocorre a interação antígeno-anticorpo. Essa interação 
desencadeia eventos de segundos mensageiros que culminam num aumento da permeabilidade ao Ca+2, levando ao 
processo de exocitose. Nesse processo, é liberado, além da histamina, outras substâncias como o PAF (fator de 
ativação plaquetária), leucotrienos, prostaglandinas, citocinas – em conjunto responsáveis pelos sintomas alérgicos. 
De forma mais detalhada: Quando ocorre a interação antígeno-anticorpo, são desencadeadas sinalizações por 
três vias: (1) processo de degranulação, no qual há liberação de histamina – considerada o mediador primário do 
processo. Além da histamina há algumas proteases e fatores quimiotáticos, como o fator quimiotático para neutrófilo 
e eosinófilos (tanto é que ao analisar um lavado alveolar de um indivíduo com rinite consistente ou asma, observa-se 
elevação no número de neutrófilos e eosinófilos); (2) ativação da fosfolipase A2, resultando em DAG e IP3. Tem-se 
então o desencadeamento da via do ácido araquidônico e da via do fator de ativação plaquetária. Uma vez formado o 
ácido araquidônico, a COX e a LOX dão origem aos leucotrienos e às prostaglandinas; (3) finalmente, há outra via que 
ativa a sinalização para ativação do gene da citocina (gene NF-κB a confirmar), o qual promove secreção de citocinas 
(interleucinas). 
Por isso, costuma-se dividir esse processo em mediadores primários e secundários. O primário é a histamina e 
os outros vêm secundariamente, principalmente a secreção de citocina. Isso ocorre porque a secreção de citocinas 
envolve a transcrição e a tradução de proteínas. Alguns indivíduos que têm rinite alérgica apresentam duas ondas: a 
primeira onda é consequente da liberação de histamina; a segunda onda leva de 24-36h e é consequente desses 
mediadores secundários. Portanto, embora sejam utilizados no tratamento da rinite alérgica, a principal vantagem 
dos anti-histamínicos é no início do processo, porque reduz os efeitos produzidos pela histamina. Uma vez esse 
processo sendo deflagrado, existe uma quantidade enorme de mediadores e os anti-histamínicos sozinhos não 
conseguem reverter esse quadro. É uma explicação similar ao que acontece na asma. 
2. Não-imunológico 
▪ Induzida por determinados tipos de fármacos; 
▪ Exemplo: tubocurarina, succinilcolina, morfina... 
▪ Em clínicas de contrastes radiológicos, é importante possuir drogas vasoativas porque, às vezes, a substância 
radiológica pode liberar histamina demasiadamente e o indivíduo sofrer um choque; 
▪ Alguns antibióticos também têm a capacidade de liberar histamina (Ex. polimixina e vancomicina); a 
vancomicina causa a síndrome do rosto vermelho; 
Metabolização 
• Metabolizada por dois tipos de enzima: histamina N-metiltransferase e a diaminoxidase; 
• Importância clínica/laboratorial: a histamina N-metiltransferase dá origem à N-metilhistamina, que, sob ação da 
MAO, dá origem ao ácido metilmidazolacético. O ácido metilmidazolacético têm predominante excreção renal e 
pode ser quantificado para checar se está havendo uma reação alérgica... 
 
Quais os sintomas da resposta alérgica?! (ele usou o final do tópico passado como um gancho p/ este) 
Depende da quantidade de histamina que está sendo liberada, mas, de forma geral, temos: 
1) Inicialmente, o indivíduo começa a ter prurido, principalmente no couro cabeludo e ao redor dos olhos; 
Exemplo: na rinite alérgica, o indivíduo começa a ter coceira no globo ocular – característico da ação da histamina. 
Além dessa coceira, costuma formar placas multicariformes: quanto mais coça, maiores ficam pela liberação da 
histamina; 
2) Dificuldade respiratória devido à broncoconstrição intensa; 
3) Queda da PA – consequência da intensa vasodilatação das vênulas e das arteríolas; 
4) Aumento da permeabilidade vascular. Como se explica esse aumento da permeabilidade vascular? (gancho p/ 
próximo tópico). 
Aumento da permeabilidade vascular 
• A histamina atua promovendo a contração de células endoteliais; 
• Contraídas, elas expõem a membrana basal; 
• Consequentemente, substâncias – sobretudo proteínas – que antes não passavam começam a passar; 
• Ao perder proteína para o interstício, há alteração osmótica e o meio externo começa a “puxar água”; 
• Por isso, o aumento da permeabilidade vascular leva à formação de edema; 
OBS1: Rinite alérgica 
• No contexto da rinite, em que o processo de aumento de permeabilidade vascular ocorre na mucosa nasal, 
observamos a rinorreia: aumentona quantidade de líquido que escorre do nariz; 
• O alérgeno leva à interação antígeno-anticorpo na mucosa nasal. A histamina promove ↑ permeabilidade; 
OBS2: O choque anafilático 
• Ainda dentro do contexto de permeabilidade vascular, quando há liberação exacerbada de histamina ao nível 
vascular, pode ocorrer o chamado choque anafilático; 
• No choque anafilático, a liberação maciça de histamina reduz a pressão arterial drasticamente e também leva 
à grande perda de líquido p/ o interstício; 
• Edema de glote: se o indivíduo em choque não for tratado em minutos, a glote pode aumentar ao ponto em 
que ele não consegue mais respirar. Por isso, indivíduos que têm reação alérgica devem estar atentos para 
qualquer manifestação de desconforto na respiração. 
Receptores da histamina 
➢ São receptores acoplados à proteína G; 
➢ H1 e H2: amplamente expressos – alvos de fármacos com utilidade clínica; 
➢ H3 e H4: expressos em poucos tipos de células – papel de ação dos fármacos ainda não é claro. 
• Receptor H1: 
➢ Ligado à proteína Gq: via de transdução de sinal, através da fosfolipase, aumenta os níveis de IP3 e DAG; 
➢ Ativa também o fator nuclear kappa beta (FNkβ), responsável pela secreção de citocinas. 
➢ Encontrados sobretudo na musculatura lisa não vascular e vascular (endotélio); 
• Receptor H2: 
➢ Ligado à proteína Gs (?): via de transdução leva ao aumento de AMPc; 
➢ O principal efeito é o aumento da secreção de HCl no estômago; 
➢ Há também, no coração, um pequeno efeito de crono (frequência) e inotropismos (força) positivos, sem 
muita utilidade do ponto de vista clínico. 
OBS: Quando há liberação de histamina, ↓ PA = taquicardia reflexa. 
• Receptores H3 e H4: descobertos recentemente e há poucas informações. H3 está presente no SNC e em alguns 
nervos periféricos, ao nível pré-sináptico, mas há poucas informações sobre a função. H4 foi um pouco mais 
estudado: evidências mostram que ele pode estar envolvido com o aumento da produção de citocinas; ou seja, 
envolvido no processo inflamatório. Bloqueando o receptor H4, com certeza você vai ter uma diminuição na 
produção de citocinas. Eles são encontrados em algumas células hematopoiéticas. 
Adicionais 
• A estimulação tanto do receptor H1 quanto do H2 leva à vasodilatação. A vasodilatação mediada pelo receptor 
H1 é fugaz (no sentido de ser transitória, de instalação e queda rápidas). Enquanto a mediada pelo H2 é de 
instalação mais lenta e demorada. A justificava disso são os mediadores envolvidos: o receptor H1 está 
relacionado com a óxido nítrico sintase induzida (iNOS), que vai produzir NO e promover vasodilatação fugaz, 
por isso que a resposta é curta. 
• A histamina promove sensibilização das terminações nervosas. Exemplo: quando voltamos da praia e alguém 
nos toca, reagimos de imediato. Isso ocorre porque esse estímulo (os raios solares) levam à liberação de 
histamina. A histamina sensibiliza as terminações nervosas e diminui o limiar da dor. Por isso, no processo 
inflamatório, sente-se dor. O estímulo que não provocava dor, passa a provocar. 
• As ações da histamina no SNC compreendem uma “resultante” de vários neurotransmissores que participam de 
determinado processo. Por exemplo, a histamina participa do controle da vigília, por meio do receptor H1; 
bloqueando-o, provoca-se sonolência (efeito colateral de anti-histamínicos). 
• Há também alterações do apetite, mas são pequenas e clinicamente irrelevantes (a maioria dos anti-histamínicos 
diminui o apetite, mas alguns aumentam). 
• A histamina também participa do controle da sede, da temperatura, etc. 
Tríplice reação de Lewis: Quando injetada por via intradérmica, a histamina causa vermelhidão (reflete a 
vasodilatação), acompanhada de uma pápula (provocada pelo aumento de permeabilidade) com eritema circundante. 
Quando injetada por via intradérmica, a histamina desencadeia um fenômeno característico conhecido como resposta 
tripla" (Lewis, 1927). Essa resposta consiste em (1) um ponto vermelho localizado, que se estende por alguns 
milímetros ao redor do local de injeção; (2) rubor vermelho mais intenso, ou "eritema", que se estende cerca de 1 cm 
ou mais além da mancha vermelha original e desenvolve-se mais lentamente; e (3) uma pápula que é visível dentro 
de 1-2 min e ocupa a mesma área da pequena mancha vermelha original no local de injeção. A mancha vermelha 
resulta do efeito vasodilatador direto da histamina; o rubor é devido a estimulação induzida pela histamina de reflexos 
axônicos que indiretamente provocam vasodilatação; e a pápula reflete a capacidade da histamina de aumentar a 
permeabilidade capilar. 
 
Tudo que falei até aqui é fisiologia, farmacologia começa agora: Anti-histamínicos 
Introdução 
• Em alguns livros, os anti-histamínicos são considerados antagonista farmacológico competitivo da histamina; 
• Hoje sabemos que são agonista inverso (se ligam ao receptor e o mantém mais estável na conformação inativa). 
• Como se sabe disso? O receptor de histamina (ele fala apenas o H1) é constitutivamente um pouco ativo e um 
pouco inativo; 
• Do ponto de vista clínico, não vai mudar nada se ele é antagonista ou agonista inverso, o efeito deles é o mesmo; 
 
Anti-histamínicos 
• Antes de tudo, é importante dizer que, quando se fala apenas “anti-histamínico”, sem especificar o receptor, 
é porque estamos tratando dos bloqueadores clássicos dos receptores H1. 
• Os anti-histamínicos são classificados em 2 tipos: 
❖ Primeira geração 
▪ Características: baixa seletividade e efeito central = ↑ efeitos colaterais; 
▪ A topografia do receptor H1 é muito parecida com a do receptor muscarínico e a do serotonínico. Então, os 
anti-histamínicos de primeira geração bloqueiam os 3 tipos de receptor, aumentando os efeitos colaterais. 
▪ Efeitos colaterais: são aqueles consequentes à inibição do H1, do muscarínico e do serotoninérgico; 
▪ Explicação do efeito central: como são moléculas menores, atravessam a BHE. Ou seja, esses anti-histamínicos 
agem no receptor H1 do SNC vinculado à vigília, desencadeando sonolência; 
❖ Segunda geração; 
▪ Mais seletivos para H1 e não atravessam a BHE = ↓ efeitos colaterais; 
▪ Vida média mais prolongada, o que minimiza a necessidade de fazer várias doses, e menor toxicidade; 
 
Comentários: 
• Etanolaminas e Fenotiazinas: têm atividade anti-muscarínica, podendo causar efeitos colaterais do tipo: 
xerostomia (boca seca), dor abdominal, diarreia, e uma série de sintomas inerentes ao bloqueio do receptor 
muscarínico; 
• Dimenidrinato: é o Dramin, usado para enjoo, porque o Dramin dá sonolência, diminuindo o enjoo. Além disso, 
atua no assoalho do IV ventrículo, centro do vômito. 
• Dexclorfeniramina: é o Polaramine. Ainda muito usada porque tem uma baixa capacidade de sedação. 
• Piperazinas: não devem ser usadas por mulheres grávidas ou sexualmente ativas, porque podem produzir efeitos 
teratogênicos. Além disso, têm atividade anti-serotoninérgicas, podendo ser usada como antidepressivo. 
• Fexofenadina é o Allegra. 
ATENÇÂO! A efetividade (capacidade de produzir um efeito anti-histamínico) não tem diferença significativa entre a 
1ª e a 2ª geração. Entretanto, a relação custo-benefício da 2ª geração é melhor. 
As cromonas 
A cromolina e nedocromila inibem a LIBERAÇÃO de histamina dos mastócitos e são úteis no tratamento da 
asma. Essas drogas servem mais como preventivo do processo alérgico. Isso porque só são efetivos enquanto não 
ocorrer liberação da histamina. (exemplo de indivíduo que vai a um hotel no interior com presença de bolor; ele pode 
tomar o cromoglicato de sódio antes de ir). 
Usos terapêuticos 
• Não são eficazes no tratamento da bronquite asmática (profº fala espasmo brônquico), pois a histamina é 
apenas um dos diversos mediadores envolvidos nessa condição; 
• O mesmo serve para o choque anafilático. Nesse caso, a epinefrina é o fármaco de escolha pois tem ações 
sobre a musculatura lisa opostas às da histamina; 
• Fármacos de escolha para o tratamento de alergias causadaspor antígenos que agem nos mastócitos 
sensibilizados por anticorpo IgE (ex. rinite alérgica e urticária); 
É preciso ter em mente que, mesmo na rinite alérgica, o papel deles é pequeno comparado a outras drogas. 
Por exemplo, no tratamento da rinite alérgica, usa-se bastante glicocorticoides por via nasal, tendo uma ação 
mais localizada. 
• Servem para enjoo (assim como o antimuscarínico escopolamina). A ação provavelmente pelo bloqueio 
central de receptores H1 e muscarínicos. 
Astemizol e terfenadina – Torsades de Pointes 
• Esses fármacos de 2ª geração podem causar a torsades de pointes e, por isso, foram retirados do mercado; 
• É um tipo de taquicardia ventricular polimórfica que está associada ao prolongamento do intervalo QT; 
• Por causa disso, o uso desses fármacos levava os indivíduos à morte súbita; 
• A taquicardia ventricular polimórfica não está relacionada ao bloqueio de H1. É um efeito pela interferência 
na corrente retificadora de K+. Se fosse relacionada ao receptor H1, todos os outros produziriam a mesma 
coisa.