infertilidade

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

*
*
*
Infertilidade
*
*
*
*
*
*
Introdução
Kisspeptins: família de peptídeos hormonais que exercem papel crucial na regulação do eixo Hipotálamo-Pituitária-Gônadas (HPG)
Elas têm influência na fertilidade e na reprodução
Ratos e humanos deficientes na expressão do receptor para Kisspeptin (acoplado a proteína G e chamado de GPR54) apresentaram fenótipo de Hipogonadismo hipogonadotrófico e, conseqüentemente, infertilidade
Entretanto, esses ratos knockout para o GPR54 têm níveis normais de GnRH e neurônios produtores de GnRH com morfologia normal
Logo, a sinalização desencadeada pela Kisspeptin é essencial para fertilidade
*
*
*
Estrutura e distribuição de Kisspeptin
Kisspeptins são produtos do gene KISS1
Todas Kisspeptins têm um decapeptídeo C-terminal importante para sua atividade biológica
Elas são encontradas no Sistema Nervoso Central e Periférico
No SNC de roedores, o mRNA de Kiss1 e as Kisspeptins são expressas no hipotálamo no núcleo arqueado, núcleo periventricular anteroventral e nícleo periventricular. Enquanto que em humanos são expressos no núcleo infundibular
Na periferia elas estão nos testículos, ovários, lobo anterior da hipófise, pâncreas e intestino delgado
Elas são muito encontradas na placenta, onde, provavelmente, fazem “down-regualation” no eixo HPG durante a gestação
Outros estudos, entretanto, especulam que as Kisspeptins atuam inibindo a migração do trofoblasto para o tecido uterino
*
*
*
Receptor de Kisspeptin
O receptor de Kisspeptin é membro da família das rodpsinas com 7 domínios transmembrana e acoplado a Proteína G
No Sistema Nervoso Central ele é encontrado no hipotálamo e em regiões corticais e subcorticais
Na periferia é bastante expresso na placenta e pelos gonadotrofos hipofisários 
*
*
*
Ação das Kisspeptins na liberação de GnRH
Os neurônios produtores de GnRH estão localizados próximos dos neurônios secretores de Kisspeptins
Os neurônios produtores de GnRH possuem receptores para Kisspeptins
Quando Kisspeptins são incubadas com tecido hipotalâmico, elas estimulam a liberação de GnRH. O mesmo não ocorre com ratos knockout para o receptor de Kisspeptin
In vitro, Kisspeptins aumentam a ativação dos neurônios produtores de GnRH. O mesmo efeito é atenuado pela adição de antagonistas para o receptor de Kisspeptins
*
*
*
 O tratamento com Kisspeptins aumenta os níveis de mRNA de GnRH e a secreção de GnRH, de forma dependente da dose e do tempo
A admistração central ou periférica de Kisspeptins aumenta mais os níveis plasmáticos de LH do que de FSH
Esse efeito deve ser provocado pelo aumento da liberação de GnRH na circulação portal pela ação das Kisspeptins, o que estimula a liberação de LH e FSH pelos gonadotrofos do lobo anterior da hipófise
*
*
*
Ação das Kisspeptins diretamente nos Gonadotrofos Hipofisários 
As Kisspeptins têm efeito sobre os gonadotrofos hipofisários, estimulando a liberação de LH e FSH
Mulheres que sofreram retirada dos ovários apresentam queda na expressão do mRNA de Kiss1 nos gonadotrofos. Isso pode ser prevenido pelo uso de estradiol
Portanto, esteróides sexuais circulantes devem ser requeridos para a expressão de Kiss 1 na Hipófise
Os níveis circulantes de estradiol modulam a responsividade dos gonadotrofos hipófisários ao GnRH
Ratos knockout para o receptor de Kiss 1 podem ter sua função gonadotrófica preservada por GnRH exógeno
A função exata das Kisspeptins na Hipófise ainda é desconhecida. Sugere-se que as Kisspeptins estimulem o lobo anterior da Hipófise, regulando a sua função gonadotrófica 
*
*
*
Kisspeptins mediando o feedback dos esteróides gonadais na Hipófise
Os hormônios esteróides produzidos pelas gônadas exercem feedback no Hipotálamo que pode ser tanto de regulação negativa quanto positiva na liberação e produção de GnRH
Os receptores para estrogênio (ERα e ERβ) são fatores de transcrição que se ligam a seqüências específicas do DNA (elementos responsivos ao estrogênio), resultando da ativação ou supressão da transcrição gênica
Durante a maior parte do ciclo menstrual, o estrogênio suprime a secreção de gonadotrofinas
No meio do ciclo, entretanto, ele faz feedback positivo no eixo HPG, levando a um aumento plasmático de LH e à ovulação
Acredita-se que a sinalização da Kisspeptin hipotalâmica seja fundamental para a geração de um pico de LH pré-ovulatório, o que é necessário para uma fertilidade normal. Isso é comprovado pois ratos sem ovários, sem GPR54 e sem Kiss1 mesmo quando tratados com estrogênio e progesterona não conseguem formar o pico de LH
*
*
*
ERα é essencial para o feedback positivo do estrogênio durante o meio do ciclo menstrual e na formação do pico de LH. Sem esse receptor ocorre infertilidade, enquanto sem ERβ, o pico de LH é preservado
Os neurônios secretores de GnRH expressam ERβ. Portanto, o feedback positivo na liberação de GnRH pelo estrogênio é feito por uma outra população de neurônios que apresentam ERα 
Esses neurônios com ERα estão no Núcleo Arqueado e no Núcleo Periventricular Anteroventral e co-expressam mRNA de ERα e de Kiss1
Estradiol atua em neurônios que liberam Kisspeptins e que expressam ERα no Núcleo Periventricular Anteroventral regulando positivamente neurônios liberadores de GnRH, culminando no pico pré-ovulatório de LH.
Já neurônios liberadores de Kisspeptins que expressam ERα no Núcleo Arqueado respondem ao Estrogênio inibindo a pordução e secreção de GnRH
Esse controle da secreção de GnRH feito pelos eteróides gonadais é muito importante para a fertilidade normal
*
*
*
*
*
*
Neurônios produtores de Kisspeptins no Núcleo Arqueado 
Os neurônios liberadores de Kisspeptins no Núcleo Arqueado coexpressam NeurokininB (NKB) e Dyorphin
Dyorphin é um peptídeo opióide endógeno que participa do feedback negativo na liberação de GnRH mediado por progesterona
NKB é membro da família das trachykininas relacionadas à substância P. Seu receptor NKB3R está nos neurônios liberadores de GnRH
 A associação de NKB e Kisspeptins nos mesmos neurônios sugere uma sinergia entre esses neuropeptídieos na regulação do eixo HPG
A expressão dos dois neuropeptídeos é inibida por Estrogênio
A administração de NKB ou de seu agonista resulta em uma potente estimulação da secreção de LH. O mesmo efeito é abolido na presença de pré-tratamento com antagonista de GnRH
Com a administração repetitiva de NKB, perde-se a responsividade a NKB, porém não a Kisspeptins, sugerindo que NKB estimula a liberação de GnRH de uma maneira independente a Kisspeptins
*
*
*
A sinalização das Kisspeptins no desenvolvimento púbere e na atividade reprodutiva sazonal
Durante a puberdade, desenvolvem-se características físicas e hormonais de adultos, possibilitando a fertilidade e capacidade reprodutiva
Mutações em receptores para Kiss1 ou falta de Kiss1 não permitem a entrada na puberdade. Portanto, as Kisspeptins participam da entrada na puberdade
A administração de duas vezes ao dia de Kisspeptins de ratas fêmeas imaturas levou à abertura vaginal precoce, aumento do peso uterino, aumento plasmático de LH e Estrogênio, comparando-se com o grupo controle
A expressão de mRNA de KISS1 é substancialmente maior em animais púberes do que em imaturos
Kisspeptins atuam como um “porteiro” essencial do início da puberdade e, conseqüentemente, da fertlidade. Elas também participam da regulação sazonal da atividade reprodutiva em espécies de hamsters e ovelhas.
*
*
*
Kisspeptins promovem uma relação entre estado nutricional e fertlidade
Leptina é um hormônio peptídeo sintetizado e liberado pelos adipócitos, fornecendo informações sobre as reservas corporais de energia e estado nutricional
O nível circulante de leptina é proporcional a massa de gordura no corpo e diminui perante perda de peso
Ratos com produção deficiente de Leptina apresentam puberdade atrasada e são inférteis como conseqüência de hipogonadismo hipogonadotrófico. O mesmo fenótipo pode ser encontrado em mulheres abaixo do peso
A terapia com leptina pode reverter o quadro de infertilidade
Por
outro lado, se a leptina for administrada em ratos imaturos ela pode levar à entrada precoce na puberdade
*
*
*
O receptor de leptina não é expresso nos neurônios liberadores de GnRH no hipotálamo
40% deles está nas células que expressam mRNA de Kiss1 no Núcleo Arqueado. A expressão de mRNA de Kiss1 no Núcleo Arqueado depende do estado nutricional
Em ratos pré-púberes privados de comida por 72hs a expressão de mRNA de Kiss1 é reduzida
Já em ratos pré-púberes em crônica desnutrição a administração diária de Kisspeptins recupera o puberade atrasada e aumenta os níves plasmáticos de LH, FSH e Estrogênio
O Núcleo Arqueado contem subpopulações de neurônios responsivos a Leptina, subpopulações que expressam NPY (neuropeptídeo orexinérigico) e outras que expressam α-MSH (peptídeo anorexinérigoco derivado de pro-opiomelano-cortina POMC)
Administração de agonista de α-MSH aumenta mRNA de Kiss1 na Área Pré-Optica e aumenta LH no plasma
A reprodução é um processo com alta demanda energética, portanto durante a privação de alimentação há downregulation do eixo HPG, com a finalidade de ser armazenar energia.
*
*
*
Kisspeptins podem oferecer um novo tipo de tratamento para problemas de fertilidade?
A infertilidade acomete 1 em cada 6 casais no Reino Unido
As terapias hormonais e cirúrgicas empregadas atualmente tem efeitos colaterais e taxas de fracasso significantes
A infusão de Kisspeptins resulta, de fato, no aumento plasmático de LH, FSH e Testosterona
Não foram verificados efeitos colaterais como mudanças na freqüência cardíaca e na pressão sangüínea, apesar dos efeitos vasoconstritores das Kispeptins in vitro
Quando administrada duas vezes ao dia em mulheres inférteis com amenorréia hipotalâmica funcional, Kisspeptins estimulam eficientemente o aumento plasmático das gonadotrofinas
Esse efeito é mais forte na administração duas vezes por semana resultando em uma resposta sustentada dos gonadotrofos à Kisspeptins
*
*
*
As terapias com Kisspeptins devem ser consideradas, pois apresentam vantagens em relação as terapias existentes
Kisspeptins agem estimulando a liberação endógena e hipotalâmica de GnRH que, por sua vez, aciona a liberação endógena e hipofisária das gonadotrofinas
A terapia com Kisspeptins estimula um padrão mais natural de liberação dos hormônios reprodutivos do que as terapias existentes
Além disso, a estimulação endógena da secreção de gonadotrofinas promovida pelas Kisspeptins parece conferir menor risco de ocorrência de Síndrome de Hiperestimulação Ovariana, normalmente associada à injeções exógenas de gonadotrofinas
Clique para editar o estilo do título mestre
Clique para editar o estilo do subtítulo mestre
*
*
*
FIM