HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO

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LARISSA TERRA GONÇALVES M29
HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO
8P – MODULO ENDÓCRINO: LMF
· Definição
- O hiperaldosteronismo primário é uma condição clínica marcada pela produção excessiva de aldosterona pela zona glomerulosa da suprarrenal de forma autônoma, ou seja, independentemente da renina.
- Já o hiperaldosteronismo secundário ocorre devido à produção aumentada de aldosterona pelas glândulas adrenais em resposta a estímulos extra-adrenais, não relacionados com a glândula hipófise, como a hipoperfusão renal e outras condições que a causam.
· Sistema renina-angiotensina-aldosterona
- A renina, então, cliva o angiotensinogênio produzido pelo fígado, gerando angiotensina I. A enzima conversora de angiotensina (ECA), produzida sobretudo pelo endotélio capilar pulmonar, cliva a angiotensina I, formando angiotensina II. Esta atua por meio de dois receptores principais: 
- AT1, induzindo vasoconstrição das arteríolas e arteríola eferente, antinatriurese, antidiurese, liberação de aldosterona pela adrenal e vasopressina pela glândula hipófise, fibrose e proliferação celular; 
- O receptor AT2 contrabalança todos esses efeitos.
- A aldosterona e vasopressina fazem com que os rins retenham sódio. A aldosterona também faz com que os rins excretem potássio. 
- O aumento de sódio, então, faz com que a água seja retida, aumentando, assim, o volume de sangue e a pressão arterial.
- A aldosterona exerce três ações principais sobre a porção terminal do túbulo distal e sobre os ductos coletores do rim: aumenta a reabsorção de Na+, a secreção de K+ e a secreção de H+. 
- Assim, quando os níveis de aldosterona estão elevados, a reabsorção de Na+ e a secreção de K+ e H+ estão aumentadas. 
- Essas alterações no transporte renal, então, resultam em expansão do volume do líquido extracelular, hipertensão, hipocalemia e alcalose metabólica.
· Etiologias 
- HAP primário
- As duas principais etiologias são: adenoma produtor de aldosterona (APA) e a hiperplasia adrenal bilateral ou hiperaldosteronismo idiopático, sendo o APA mais frequente.
- Há pelo menos seis subtipos de HAP conhecidos e a distinção entre eles é fundamental para um tratamento adequado.
- Adenoma produtor de aldosterona 
- Quase sempre unilateral e com usualmente menos de 3 cm de diâmetro. Responde pobremente ao SRAA, no entanto, o faz de forma exuberante ao ACTH, liberando grande quantidade de aldosterona. Entretanto, alguns adenomas são apenas parcialmente autônomos e exibem uma resposta evidente aos estímulos pelo SRAA, já que preservam receptores para angiotensina nas células tumorais. Esse subgrupo é denominado APA- responsivo à angiotensina.
- Hiperaldosteronismo idiopático bilateral (HAI) 
- Atualmente corresponde a cerca de 40-80% dos casos. O HAI é associado à hiperplasia bilateral da zona glomerulosa. Caracteriza-se por um estado de renina baixa e hipopotassemia, mas, em contraste com o APA, a atividade da renina plasmática não é severamente suprimida, assim como há menor produção de aldosterona.
- Hiperplasia adrenal primária unilateral (HAPr)
- É considerada, juntamente com o APA responsivo à angiotensina, uma variante não clássica do HAP. Caracteriza-se por uma adrenal hiperplásica que, morfologicamente, é semelhante à encontrada no HAI, mas exibe comportamento bioquímico autônomo, independente da angiotensina. Consequentemente, as respostas hormonais às manobras diagnósticas e ao teste terapêutico com espironolactona são similares às dos APA e opostas às do HAI clássico.
- Carcinomas adrenais produtores de aldosterona 
- São raros, respondendo por até 3% dos casos de HAP. Diferentemente dos APA, geralmente são tumores muito grandes (>6 cm) à época do diagnóstico. Frequentemente, secretam também outros esteroides adrenais, resultando em quadros clínicos mistos. Podem ocasionar invasão local ou metástases à distância.
- Causas genéticas: devem ser SEMPRE pesquisadas em indivíduos hipertensos jovens, com história familiar positiva para hipertensão arterial sistêmica precoce e em qualquer família com mais de um indivíduo portador de hiperaldosteronismo primário. 
- Hiperaldosteronismo familiar tipo I ou “supressível” por dexametasona (HASD) 
- Com prevalência de aproximadamente 1%, é uma causa rara de hiperaldosteronismo, de herança autossômica dominante. Nessa condição, a hipertensão tem início precoce e, usualmente, é muito severa, sem resposta à medicação convencional. 
- Há uma alta incidência de morte por hemorragia cerebral. A produção de mineralocorticoides passa a ser regulada pelo ACTH em vez da angiotensina II, e a secreção anormal de ACTH leva à produção excessiva de aldosterona e glicocorticoides que, por sua vez, pode ser inibida pela administração de glicocorticoides que suprimem a secreção de ACTH pela adenohipófise.
- Hiperaldosteronismo familiar tipo II 
- Com prevalência de aproximadamente 5%, é praticamente indiferenciável das formas mais comuns, como o APA ou HAI e não melhora com o uso de glicocorticoides. Possui padrão de herança autossômica dominante. Deve ser pesquisado nos casos de mais de 2 familiares de 1º grau com aldosteronoma ou HAI e sem etiologia genética definida.
- Hiperaldosteronismo familiar tipo III 
- Com prevalência menor que 1%, apresenta quadro mais grave, com hipertensão que se inicia ainda na infância e com lesão de órgãos-alvo. Possui padrão de herança autossômica dominante, sendo causado por mutação germinativa do gene KCNJ5, que codifica o canal de K+ do tipo GIRK4.
	- Hiperaldosteronismo Secundário
- As principais etiologias do hiperaldosteronismo secundário são: insuficiência cardíaca congestiva, cirrose, ascite, síndrome nefrótica, estados hipovolêmicos e estenose de artéria renal.
· Quadro Laboratorial
- Um dos achados mais clássicos do “hiperaldo” primário é a hipocalemia, com níveis de potássio comumente < 3 mEq/L. Também a alcalose metabólica é outro comemorativo típico. 
- Alguns doentes apresentam leve hipernatremia, principalmente nos casos que se acompanham de nefropatia hipocalêmica (a poliúria promove perda hídrica).
- Também pode haver microalbuminúria ou franca proteinúria (nefropatia hipertensiva), e até 15% dos casos evolui com algum grau de azotemia.: 
· Quadro clínico 
- A maioria dos pacientes com hiperaldosteronismo primário é assintomática, embora alguns apresentem sintomas relacionados à hipertensão (cefaleia, palpitações), à hipocalemia (poliúria, nictúria, cãibras, tetania, parestesias, fraqueza muscular) ou ambas. 
- A principal manifestação é hipertensão arterial, geralmente grave e refratária.
- Nos casos de hipocalemia grave, fibrilação ventricular, quadriparesia ou rabdomiólise podem surgir inclusive como manifestações iniciais do HAP. 
- A fraqueza muscular pode ser vista na hipocalemia grave. Alguns doentes apresentam episódios de paralisia muscular. A deficiência de potássio também provoca lesões nos túbulos renais (proximal = nefropatia hipocalêmica vacuolar/distal → diabetes insípidus nefrogênico), resultando em poliúria e polidipsia, além de tendência ao agravamento da própria hipocalemia. 
- A despeito da produção elevada e contínua de aldosterona, caracteristicamente os pacientes com HAP não têm edema, exceto se houver nefropatia ou insuficiência renal associada. Isso provavelmente se deve a um “escape” em que os efeitos retentores de sódio do excesso crônico de mineralocorticoides são contrabalanceados pelo aumento da produção do hormônio natriurético atrial (ANP). 
- A hipertensão arterial no HAP geralmente é de moderada a grave. Os níveis pressóricos tendem a ser mais elevados em indivíduos com APA do que naqueles com HAI. 
- Complicações cardiovasculares (ICC, AVE, DRC) são mais frequentes no hiperaldosteronismo primário do que na HAS idiopática, mesmo para um nível idêntico de pressão arterial. O motivo principal para a ocorrência de tais complicações é o efeito tóxico direto da própria aldosterona nos tecidos. Intolerância à glicose ou diabetes mellitus são encontrados em até 25% dos casos, consequentes à redução da secreção e ação da insulinainduzida pela depleção intracelular de potássio
· Diagnóstico 
- Rastreio 
- No método tradicional (mais disponível nos laboratórios comerciais), dosa-se a Concentração de Aldosterona Plasmática (CAP) e a Atividade de Renina Plasmática (ARP), entre 8 e 10 horas da manhã, tendo o paciente corrigido previamente a hipocalemia com reposição de potássio. De posse dos resultados, determina-se a relação CAP/ARP. 
- Na avaliação laboratorial, a Concentração de Aldosterona Plasmática (CAP) pode estar elevada ou no limite superior da normalidade (12 a 20 ng/dL). A Atividade Plasmática de Renina (APR) costuma estar reduzida (< 1 ng/mL/h), mas esse é um achado inespecífico, podendo estar presente em até 25% dos pacientes com hipertensão essencial. Por isso, o melhor parâmetro para rastreamento é a relação entre a CAP e a APR (CAP-APR), caracteristicamente acima de 30. Os valores de corte que parecem ter melhor acurácia incluem CAP/APR > 27 na presença de CAP > 12 ng/dL. 
	- Interpretação dos resultados: 
•Relação < 30, com CAP > 12 ng/dl e ARP > 1 ng/ml/h DESCARTA o diagnóstico;
•Relação > 50, com CAP > 20 ng/dl e ARP < 0,1 ng/ml/h CONFIRMA o diagnóstico;
•Relação entre 30 e 50 indica a necessidade de testes adicionais
- Deve-se lembrar que a avaliação de CAP e APR pode ser alterada pelo uso de diversas medicações, como betabloqueadores, anti-inflamatórios não hormonais, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina. Portanto, essas medicações devem ser suspensas, ou substituídas por alfabloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio, por pelo menos 2 a 6 semanas antes da coleta desses exames. Para dosar a relação CAP/ARP devemos obrigatoriamente interromper o uso de espironolactona 4-6 semanas antes.
- Se a relação CAP-APR for sugestiva de hiperaldosteronismo, deve-se confirmar o diagnóstico por meio de testes dinâmicos para supressão da aldosterona. Podem-se usar, como testes de confirmação, sobrecarga de sódio por via oral – 3 dias com dieta contendo 200 mols de sódio –, infusão intravenosa de solução salina, fludrocortisona ou captopril. 
- Excetuando-se os casos onde a relação aldosterona/renina é superior a 50 (situação onde o diagnóstico já pode ser estabelecido, sem necessidade de exames adicionais), para confirmar que o hiperaldosteronismo encontrado é devido a uma hiperprodução autônoma pela suprarrenal é preciso demonstrar que a produção de aldosterona não é suprimível, o que requer exames adicionais (segundo passo do algoritmo diagnóstico – os “testes confirmatórios”).
- Diagnóstico por Imagem
- Após confirmação laboratorial do hiperaldosteronismo, o próximo passo é estabelecer a etiologia... O primeiro exame a ser solicitado então é a TC de alta resolução do abdome superior, que diferencia entre hiperplasia adrenal bilateral e adenoma/carcinoma unilateral.
- Aqui, lesões > 4 cm já são sugestivas de carcinoma... A grande limitação do método é que os adenomas < 1 cm podem não ser visualizados.
- Outro problema é que alguns portadores de lesão unilateral (sugerindo adenoma) na verdade possuem hiperplasia bilateral assimétrica. Na suspeita de casos assim, devemos realizar a dosagem de aldosterona nas veias adrenais.
- Uma opção para os casos de APA de pequenas dimensões é a cintilografia com 131-I-iodocolesterol. A hipercaptação unilateral numa glândula aparentemente normal indica a presença de um aldosteronoma.
	- Outro teste descrito para o diagnóstico diferencial entre APA e HAI é o teste da postura ereta. Neste, o sangue é coletado para dosagem de aldosterona com o paciente deitado (por no mínimo 40 minutos), seguindo-se outra coleta após duas horas de caminhada dentro do laboratório... Se o paciente tiver um APA, não haverá elevação dos níveis de aldosterona (o tumor não possui receptores de angiotensina II, logo, não responde ao aumento deste hormônio induzido pela ortostase). No caso de HAI, ocorre aumento de 3-4 vezes na aldosterona, pois nesses casos a resposta à angiotensina II encontra-se preservada.
· Tratamento
- Os principais objetivos do tratamento do hiperaldosteronismo primário são a reversão dos efeitos cardiovasculares adversos do HAP, normalização do potássio sérico em pacientes com hipocalemia, normalização da pressão arterial (essa geralmente persiste após a correção do hiperaldosteronismo, mas com melhor controle), evitar a morbidade e a mortalidade associadas à hipertensão, ao próprio excesso de aldosterona e à hipocalemia.
1. Adenoma Adrenal 
- O tratamento é cirúrgico, por meio da adrenalectomia unilateral por via laparoscópica. Devemos no pré-operatório corrigir o potássio sérico, por meio de suplementos, e iniciarmos a espironolactona em altas doses, 300-400 mg/ dia (controle da PA), no intuito de diminuirmos as complicações anestésicas. Podemos ainda associar a amilorida na dose de 20-40 mg/dia.
- O controle da pressão arterial com espironolactona geralmente nos indica uma possibilidade de cura após cirurgia. Os fatores associados a uma não resposta à adrenalectomia incluem comprometimento renal, sexo masculino, idade maior do que 50 anos e presença de múltiplos nódulos.
2. Hiperplasia Adrenal Idiopática 
- O tratamento de escolha da hiperplasia adrenal idiopática é medicamentoso. A droga recomendada é a espironolactona (100-400 mg/dia). Devido à sua ação antiandrogênica, a espironolactona pode causar disfunção erétil, diminuição da libido, ginecomastia e irregularidades menstruais. 
- A eplerenona (100-200 mg/dia) é um antagonista específico do receptor da aldosterona que pode ser utilizado como alternativa à espironolactona nos pacientes com intolerância. A eplerenona não possui afinidade pelos receptores androgênicos e não causa os efeitos colaterais da espironolactona. A restrição de sódio, a manutenção do peso ideal e a prática de atividade física regular constituem outras medidas adequadas. 
- A amilorida (20-40 mg/dia) é um diurético poupador de potássio que pode ser utilizado como alternativa para os pacientes que não toleram a espironolactona e a eplerenona. A adrenalectomia raramente é realizada, pois a cura é obtida em menos de 25% dos pacientes.
	- Hiperaldosteronismo secundário 
- O tratamento consiste basicamente na correção da causa. O controle da hipertensão pode ser realizado com antagonistas do receptor de mineralocorticoide.