Tumores de hipófise e diabetes insiipdus docx

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HIPOTÁLAMO
1 - INTRODUÇÃO
Corresponde a uma pequena área no SNC responsabilizada por fenômenos vitais dentro do organismo animal e,
dada a sua importância, evolutivamente foi privilegiada pela sua localização na parte central do cérebro, protegida
pela calota craniana. É responsável pelo comando da endocrinologia em geral, exercendo sua ação direta sobre a
hipófise e indireta sobre outras glândulas tais como adrenal, gônadas, tireóide, mamárias, e ainda sobre vários
tecidos orgânicos (muscular, ósseo, vísceras) pois possui células sensíveis aos níveis circulantes de esteróides,
glicocorticóides, T3, T4, e outros hormônios, sendo assim capaz de regular a secreção destes através de um
mecanismo de feed back negativo. Também age sobre a regulação do metabolismo em geral através dos vários
centros que influenciam no sono/vigília, fome, e sede entre outras, a partir da sensibilização dos diferentes
receptores que despolarizam quando da composição alterada do sangue, da temperatura, etc.
2 - CONCEITO
É a parte do diencéfalo que se encontra localizada ventralmente ao tálamo e forma o assoalho do terceiro
ventrículo. Inclui o quiasma óptico, túber cinéreo, corpos mamilares, eminência média e neuro-hipófise. Apresenta
como limite anterior o quiasma óptico e a lâmina lateral, e como limite posterior os corpos mamilares.
3 - DIVISÃO DO HIPOTÁLAMO
Anatomicamente e funcionalmente pode ser dividido em duas porções (anterior e posterior). Cada porção por sua
vez apresenta uma série de áreas e núcleos que são responsáveis por funções fisiológicas determinadas.
4 - REGULAÇÃO DA ADENOHIPÓFISE
Em 1905, Popa e Fielding aventaram a hipótese de uma integração entre o hipotálamo e a hipófise ao
descreverem uma relação vascular entre ambos. Muitos anos após, Houssay (fisiologista argentino) demonstrou
que tal vascularização se dirigia do hipotálamo para a hipófise e a partir daí os estudos acabaram por demonstrar
o que hoje se conhece como sistema hipotalâmico-porta-hipofisário . Tal sistema tem como finalidade conduzir certas
substâncias do hipotálamo para a hipófise no sentido de controlar esta última. Essas substâncias, até então de
natureza química desconhecida, foram chamadas de Fatores de Liberação (R.F = Releasing Factor) e tinham como
finalidade estimular a hipófise anterior (adeno-hipofise). Hoje se sabe que tais fatores são hormônios e podem ter
caráter estimulante ou inibidor. Por essa razão passaram a ser chamados de Hormônios de Liberação ( RH =
Releasing Hormone) ou de Inibição (IH = Inhibitting Hormone), dependendo de sua ação sobre a secreção das
células hipofisárias. Os hormônios controladores da hipófise são uma forma especial de integrar os sistemas
nervoso e endócrino, dando origem ao que se denominou neuroendocrinologia.
4.1 – FATORES E HORMÔNIOS HIPOTALÂMICOS
HORMÔNIO
HIPOTALÂMICO NOME
HORMÔNIO
HIPOFISÁRIO AÇÃO
GnRH Hormônio Liberador deGonadotrofina FSH/LH
Ação sobre testículos e
ovários
TRH Hormônio Liberador deTireotrofina TSH Ação sobre a Tireóide
CRH Hormônio Liberador deCorticotrofina ACTH
Ação sobre a córtex da
adrenal
GHRH Hormônio Liberador deGH SOMATOTROFINA
Ação sobre o
metabolismo em geral
GHRIH Horm.Inibidor daLiberação do GH
PRF Fator Liberador deProlactina PROLACTINA
Ação sobre glândulas
mamárias
PIF Fator Inibidor daprolactina
MSHRF Fator Liberador de MSH MSH
Ação sobre os
melanóforos
Neurotransmissor
MSHIF Fator Inibidor de MSH
OBS* A dopamina é reconhecida como tendo ação de PIF (fator de inibição da prolactina) e não existe consenso
sobre a existência ou não de PRF (fator de liberação da prolactina) mas a substância denominada PIV (peptídeo
vasoativo intestinal) parece despenhar este papel.
5 - FUNÇÕES DO HIPOTÁLAMO
5.1 - Regulação da Adenohipófise
5.2 - Regulação da Diurese e "Descida do Leite"=> a partir da liberação de ADH e Ocitocina
Os hormônios ocitocina e ADH são produzidos no hipotálamo, nos núcleos paraventricular e supra-optico
respectivamente, descem pelos longos axônios ligados às neurofisinas (proteína) e chegam até os vasos drenam a
“pars nervosa” da hipófise. Tais hormônios não são produzidos nem armazenados “dentro da neuro-hipófise”, até
porque suas vidas médias (t ½) são de 7 minutos para a ocitocina e de 20 minutos para o ADH.
Neste caso não há estímulo do hipotálamo para hipófise, pois, os referidos hormônios são de origem hipotalâmica.
5.3 - Controle do Sistema Nervoso Autônomo
5.4 - Regulação da temperatura por estímulo local
5.5 - Regulação do sono (Posterior) e Vigília (Anterior)
5.6 - Regulação da fome ( hiperfagia = ventromedial, Afagia = Lateral)
5.7 - Regulação da sede (osmorreceptores locais)
5.8 - Controle do comportamento e das emoções (indiferença, fobia, agressividade etc...)
5.9 - Ação regulatória indireta sobre o funcionamento da Tireóide, Adrenal, Gônadas, Gls. mamárias.
5.10 - Neurotransmissão nervosa auxiliar
HIPÓFISE
1 - SINONÍMIA
HIPÓFISE - Hipophysis - origem grega - coisa pequena que cresce entre coisas grandes OU PITUITÁRIA - Pituytos -
origem latina - lodo, fleuma, pois acreditava-se que ela absorvia excretava fluido cerebral pela nasofaringe.
2 - ANATOMIA E EMBRIOLOGIA
A Hipófise está localizada na base do cérebro em uma depressão óssea chamada de "sela túrcica", e envolvida
pela dura-máter, exceto onde está ligada ao assoalho do diencéfalo pelo infundíbulo.
Durante o processo de formação da hipófise na vida embrionária, observa-se que "a pars distalis" e a "pars
intermedia" se originam da bolsa de Rathke (originada do teto da cavidade oral do embrião), e que a “pars
nervosa” se origina de uma evaginação do assoalho do terceiro ventrículo. Em seguida, as duas partes se fundem
e formam uma glândula aparentemente única.
A bolsa de Rathke se “enche” de células e forma a pars distalis; o fundo de sua bolsa se espessa e forma a pars
intermedia que se justapõe à pars nervosa. Entre a pars distalis e pars intermédia permanece uma fenda (fenda
hipofisária), o que macroscopicamente divide a glândula em lobos anterior e posterior. Assim, as duas partes
formadas a partir da cavidade oral apresentam características de glândula, secretando hormônios que dependem
do controle hipotalâmico (fatores/hormônios), os quais penetram na parte glandular através do chamado sistema
porta-hipofisário (que une fisiológica e anatomicamente o hipotálamo e a hipófise).
A parte neural não apresenta estrutura histológica glandular e suas células são chamadas pituicitos, rodeados por
células intersticiais.
A HIPÓFISE pode ser dividida em ADENOHIPÓFISE e NEUROHIPÓFISE.
=> ADENOHIPÓFISE
PARS DISTALIS => é a parte distal da adenohipófise responsável pela secreção de ACTH, TSH, FSH, LH, ICSH, GH,
PRL.
PARS TUBERALIS => e a parte próxima a haste hipofisária sem função hormonogênica.
=> NEUROHIPÓFISE
PARS NERVOSA => corresponde a maior parte da neurohipófise e é responsável pelo armazenamento e liberação
de ADH e OCITOCINA
PARS INTERMEDIA => inexiste nas aves. É uma estreita faixa de tecido entre a pars nervosa e a pars distalis.
Produz o MSH.
3 - HISTOLOGIA
ADENOHIPÓFISE
Apresenta dois grupos celulares de acordo com afinidade por corantes:
=> CROMÓFILAS (células com granulações coráveis)
=> CROMOFÓBICAS (células sem granulações )
Baseados na afinidade destes grânulos citoplasmáticos as células podem ser dividias em basófilas ou acidófilas,
além de subdivisões caracterizadas por corantes especiais. Atualmente, com base nas modernas técnicas de
microscopia eletrônica e histoquímica identificam-se 5 tipos celulares na adenohipófise:
• TIREOTRÓFICAS - poliédricas - secretoras de TSH
• GONADOTRÓFICAS - tipo A - ovais com grânulos grosseiros - FSH
• - tipo B - ovais com grânulos finos - LH
• CORTICOTRÓFICAS - estreladas com prolongamentos celulares extensos - ACTH e Beta - LPH
• SOMATOTRÓFICAS - secretoras de GH
• MAMOTRÓFICAS - secretoras de PRL
NEUROHIPÓFISE
Pars nervosa => Apresenta pituicitos, que são células neurogliais (sustentação) e fibras nervosas cujos corpos
celulares estão no hipotálamo. São produzidos ocitocina e ADH nesses neurônios, que ficamarmazenados nos
corpos de Herring.
Pars intermedia => células basófilas e fibras nervosas.
4 – IRRIGAÇÃO
A irrigação da neurohipófise é feita pela artéria hipofisária posterior, que se ramifica em capilares fenestrados.
Nesses capilares são liberados os hormônios que serão levados ao resto do corpo.
A irrigação da adenohipófise é feita pela artéria hipofisária anterior originária da carótida interna. Alguns ramos
vão direto à pars distalis; a maioria entretanto, forma plexos capilares na eminência média que drenam para as
veias portais que atravessam o talo hipofisário e atingem a adenohipófise. Eles formam o Sistema
Porta-hipotalâmico-hipofisário.
A razão para um sistema de condução sanguínea direta é garantir a chegada dos fatores hipotalâmicos na hipófise
sem diluição no organismo.
5 - CONTROLE POR RETROALIMENTAÇÃO ("Feed-back")
No controle da parte glandular estão envolvidos os hormônios hipotalâmicos queagem sobre glândulas “alvo” tais
como tireóide, adrenais, testículo e ovário. Essas glândulas recebem uma informação “de volta” sobre a
necessidade (ou não) da liberação de novos estímulos. Tal fenômeno se denomina “feedback” negativo de alça
longa e tem como finalidade manter a homeostasia, ou seja, informa ao hipotálamo sobre a necessidade de
mandar mais estímulo ou menos estímulo. Assim, como exemplo, podemos dizer que quanto mais hormônio T 3
existir na circulação maior será a inibição do TRH no hipotálamo e vice versa.
O ACTH estimula a produção de cortisol, corticosterona e hormônios sexuais masculinos, sendo que estes últimos
têm pouca importância em condições normais. No estímulo das supra-renais não ocorrerá estímulo dos
mineralocorticóides (aldosterona) pelo ACTH e sim pela angiotensina II. A presença do ACTH é apenas
“permissiva”, ou seja, não estimula mas precisa estar presente.
6 - PRINCIPAIS EFEITOS DOS HORMÔNIOS ADENOHIPOFISÁRIOS E DOS HORMÔNIOS PRODUZIDOS NOS NÚCLEOS
HIPOTALÂMICOS E LIBERADOS PELA NEUROHIPÓFISE
• Ocitocina: promove contrações uterinas e expulsão do leite contido nas mamas etc...
• ADH: promove retenção de água nos túbulos renais distais, diminui a sudorese etc...
• Somatotrofina (GH) promove crescimento, regeneração de epitélios (mama, seminífero etc)
• ACTH: promove síntese de cortisol,corticosterona e H. sexuais (fascicular e reticular)
• T 3 e T 4 : promovem aumento do metabolismo, colaboram na lactogênese, etc...
• FSH: desenvolvimento folicular ovariano (estrógenos) e no macho espermatogênese.
• LH: transforma folículo em corpo amarelo (progesterona; macho (testosterona e SPTZ).
• MSH : estimula melanócitos na pele e formação da melanina (e sua concentração).
• Prolactina : É o principal hormônio estimulante da secreção do leite (pós-parto)
Hiperprolactinemia
 
Caso Clínico
Uma paciente do sexo feminino, 22 anos, que deseja engravidar, percebeu que não estava mais menstruando
desde que interrompeu o uso oral de anticoncepcional hormonal há um ano e recentemente desenvolveu
galactorreia. Ela não estava utilizando nenhuma medicação e afirma não apresentar cefaleia, perda de visão ou
alteração de libido. No exame físico, não se constatou qualquer anormalidade, exceto por galactorreia bilateral. O
teste de gonadotrofina coriônica humana foi negativo, e o nível de tireotrofina estava normal. A dosagem de
prolactina sérica foi de 95 g/L. A ressonância magnética(RM) de encéfalo evidenciou uma massa de 6mm de
diâmetro no lobo anteriorda hipófise.
 
Definição
A hiperprolactinemia é um aumento no nível de prolactina (PRL) circulante. Ela frequentemente causa
problemas reprodutivos, em especial infertilidade anovulatória em mulheres. A hiperprolactinemia é a alteração
endócrina mais comum do eixo hipotalâmico-hipofisário, predominando em pacientes do sexo feminino (Fig. 28.1).
 
http://www.medicinanet.com.br/pesquisas/hiperprolactinemia.htm
Patogênese
Como a maioria dos hormônios da hipófise anterior, a PRL está sob a regulação de hormônios hipotalâmicos
liberados por meio da circulação portal hipotalâmica-hipofisária. Na maior parte do tempo, a dopamina fornece sinal
inibitório que impede a liberação de PRL. A estimulação é mediada pelo hormônio liberador da tireotrofina (TRH)
produzido no hipotálamo. O balanço entre esses dois hormônios determina o nível de PRL liberado da hipófise
anterior.
A PRL humana é um hormônio heterogêneo, e as principais formas circulantes são um monômero de peso
molecular em torno de 23 kDa, um dímero com peso molecular em torno de 45 kDa (big prolactin) e a forma de alto
peso molecular, com 150 a 170 kDa (big big prolactin), geralmente conhecida como macroprolactina.
 
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Figura 28.1
Eixo hipotalâmico-hipofisário.
 
A forma monomérica representa cerca de 80 a 90% da PRL total no soro de indivíduos normais e de pacientes
com diagnóstico clínico e anatômico de prolactinoma. Em contraste, a big prolactin e a big big prolactin, ainda que
encontradas em praticamente todos os indivíduos, estão presentes em concentrações pouco significativas, em geral
inferiores a 10% da prolactina total circulante. Quando o soro do paciente apresenta um predomínio de big big PRL,
essa condição é chamada de macroprolactinemia.
A caracterização das três formas de macroprolactina é preferencialmente realizada por meio de estudos de
cromatografia em colunas de gel filtração, em que a eluição ocorre em função do peso molecular (Fig. 28.2).
 
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Figura 28.2
Perfil de eluição de prolactina obtido pela cromatografia de gel filtração de soro de pacientes com prolactinoma. O
pico I representa a macroprolactina, o pico II, os dímeros de PRL, e o pico III, as formas monoméricas, as quais
predominam (> 90% das formas circulantes de PRL) em indivíduos normais e naqueles com prolactinomas.
 
Etiologia
A dosagem de PRL sérica atualmente tem indicações cada vez mais amplas que incluem alterações menstruais,
amenorreia, infertilidade e galactorreia em mulheres, bem como nos homens com disfunção erétil ou infertilidade.
Na determinação da etiologia da hiperprolactinemia e na interpretação da dosagem da PRL, deve-se atentar para
algumas armadilhas que podem levar a um diagnóstico incorreto.
Existem várias possíveis causas de hiperprolactinemia que se enquadram em três principais categorias:
fisiológicas, farmacológicas e patológicas (Quadro 28.1 e Fig. 28.3). Além disso, a hiperprolactinemia pode surgir
quando há um predomínio no soro da macroprolactina (macroprolactinemia).
 
Causas fisiológicas. As causas fisiológicas de hiperprolactinemia mais importantes são a gravidez e a amamentação.
Além disso, em situações de estresse, exercício e sono ocorre liberação de um ou mais fatores liberadores da PRL,
resultando na elevação dos níveis séricos do hormônio.
 
Causas farmacológicas. A causa mais comum de hiperprolactinemia não fisiológica é o uso de medicações que atuam
no sistema nervoso central (Tab. 28.1). O aumento da PRL ocorre por meio de diferentes mecanismos:
 
•Aumento da transinibição da produção central de dopamina (verapamil, heroína, morfina, análogos da encefalina).
•Inibição da recaptação de dopamina (antidepressivos tricíclicos, cocaína, anfetamina, inibidores da
monoaminoxidase).
•Inibição da recaptação de serotonina (opiáceos, fenfluramina, fluoxetina).
 
Causas patológicas
a) Tumores e outros distúrbios hipofisários e hipotalâmicos
A hiperprolactinemia patológica, tem como principais causadores os prolactinomas, que representam o
adenoma hipofisário funcionante mais comum (40 a 60% dos casos). Outros tumores da
região hipotalâmico-hipofisária podem também ocorrer com hiperprolactinemia, seja por produção aumentada da
PRL (adenomas hipofisários mistos produtores de PRL e GH ou de PRL e ACTH) ou por comprometimento da
haste hipotálamo-hipofisária (p. ex., adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes e craniofaringiomas).
Nessa última situação, esses tumores são denominados pseudoprolactinomas, pois não são secretoresde PRL, mas
interferem com o aporte de dopamina do hipotálamo para a hipófise. Lesões infiltrativas,
vasculares, pós-radioterapia e sela vazia também podem causar hiperprolactinemia por produção hipotalâmica
inadequada de dopamina ou por comprometimento da haste hipotálamo-hipofisária.
 
b) Doenças sistêmicas
A hiperprolactinemia ocorre em cerca de 40% dos pacientes com hipotireoidismo primário e em 30% dos casos
de síndrome dos ovários policísticos (SOP). Pode também ser uma manifestação ocasional da doença de Addison,
reversível após a reposição de glicocorticoides. Também é um achado comum em pacientes com cirrose hepática
(20% dos casos) ou insuficiência renal.
 
 
c) hiperprolactinemia idiopática
A denominação hiperprolactinemia idiopática tem sido reservada para os pacientes sem uma causa óbvia para
o distúrbio hormonal. Na maioria dos casos, trata-se provavelmente de microadenomas com diâmetros muito
reduzidos (< 3 mm) que não foram visualizados pelos métodos de imagem.
 
d) hiperprolactinemia neurogênica
A elevação reflexa da PRL mediada pela ativação das vias aferentes que seguem através do cordão medular
pode ocorrer devido a lesões irritativas da parede torácica (herpes-zóster, toracotomia, queimadura, mastectomia) e
doenças do cordão medular (ependimoma cervical, siringomielia, tabes dorsalis, tumores extrínsecos).
 
e) Tumores extra-hipofisários secretores de PRL
Muito excepcionalmente, a hiperprolactinemia resulta da produção ectópica de PRL. Tal situação foi relatada
apenas em associação a gonadoblastoma, teratoma ovariano, carcinoma broncogênico e hipernefroma. Devido à sua
raridade, não deve ser pesquisada como rotina, a menos que haja um tumor extra-hipofisário clinicamente
diagnosticado.
 
 
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Figura 28.3
Causas de hiperprolactinemia.
 
A PRL é controlada pelo hipotálamo. Enquanto a dopamina serve como sinal inibitório, prevenindo a secreção
de PRL, o TRH causa estimulação sob determinadas circunstâncias. Aumento na liberação hormonal pela hipófise
pode ocorrer por adenomas produtores de PRL ou por inflamação (hipofisite). Em geral, medicações resultam em
uma elevação de PRL por meio de propriedades antidopaminérgicas. Lesões na parede torácica e estimulação
mamária funcionam como estimuladores periféricos do controle autonômico, que ativam vias neurogênicas centrais,
causando diminuição da liberação de dopamina dentro da circulação hipofisária. Em outros casos, como insuficiência
hepática ou renal, a PRL é depurada menos rapidamente da circulação sistêmica, tendo como consequência um
aumento de seus níveis.
 
Sinais e Sintomas
A hiperprolactinemia persistente interrompe a secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofina
(GnRH), inibindo a liberação do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH), prejudicando,
assim, a produção de esteroides gonadais.
A hiperprolactinemia, na mulher, causa galactorreia em 80% dos casos.
Quando se investiga causas de amenorreia secundária, constata-se hiperprolactinemia em 30% da vezes.
No homem, galactorreia ocorre somente com valores extremamente altos de PRL. A ginecomastia é a
manifestação de hipogonadismo secundário que surge em geral (Quadro 28.2).
 
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Macroprolactinemia
A macroprolactinemia caracteriza-se pelo predomínio no soro da macroprolactina, um complexo
antígeno-anticorpo de PRL monomérica e IgG que apresenta baixa atividade biológica ou big big prolactin.
Há suspeita de macroprolactinemia quando a pessoa com hiperprolactinemia não apresenta os sintomas
típicos e/ou evidência de um tumor hipofisário na ressonância magnética (RM). A ligação da prolactina à
imunoglobulina altera suas propriedades funcionais, tornando-a menos disponível para a ligação com os receptores
específicos, devido a uma capacidade limitada em atravessar o endotélio vascular.
O método de referência para a quantificação da macroprolactina é a cromatografia líquida em coluna de gel filtração.
Essa última, apesar de teoricamente simples, é trabalhosa, demorada e de alto custo, devendo ser restrita a
laboratórios de referência e a casos selecionados. O método de triagem mais empregado, devido a sua simplicidade,
boa reprodutibilidade e correlação com o método de referência, é a precipitação com polietilenoglicol (PEG). Este
permite a definição da condição em 85% dos casos.
 
Diagnóstico
Para a correta identificação da etiologia da hiperprolactinemia, vários fatores devem ser considerados, como
história clínica, exame físico, achados laboratoriais e exames de imagem para estudo da sela túrcica.
Diagnosticada a hiperprolactinemia, deve-se inicialmente investigar o uso de substâncias que possam elevar a
PRL. É importante lembrar que o uso crônico de algumas drogas ilícitas, como a cocaína, é uma das possíveis causas
de hiperprolactinemia, e essa informação pode ser omitida pelo paciente. É fundamental também que sempre se
descarte gravidez em pacientes amenorreicas com hiperprolactinemia.
O hipotireoidismo primário deve também ser sempre considerado. Dados que reforçam essa possibilidade
diagnóstica são achado de bócio ou cicatriz cirúrgica na região cervical anterior, radioterapia prévia de cabeça ou
pescoço, metrorragia ou manifestações clássicas da hipofunção tireoidiana (intolerância ao frio, fala arrastada,
sonolência, adinamia).
Galactorreia nem sempre ocorre quando há hiperprolactinemia, sendo que pode ser intermitente ou apenas
evidenciável à expressão mamilar. Além disso, muitas mulheres com galactorreia são normoprolactinêmicas,
caracterizando, assim, a galactorreia idiopática. Ao realizar exame físico, deve-se pesquisar também a presença de
lesões irritativas ou traumáticas na parede torácica (p. ex., queimaduras, herpes-zóster, toracotomia e mastectomia),
uma vez que podem determinar elevação reflexa da PRL.
Diagnosticada a hiperprolactinemia em indivíduos assintomáticos, a possibilidade de macroprolactinemia deve
sempre ser considerada, mas a presença de galactorreia, distúrbios menstruais e/ou infertilidade não exclui esse
diagnóstico.
Em relação ao exame de imagem, a tomografia computadorizada (TC) e em especial a RM permitem a
visualização de praticamente todos os macroprolactinomas (diâmetro > 10 mm), bem como da maioria dos
microprolactinomas (diâmetro < 10 mm). Contudo, precisa-se atentar para a possibilidade de a lesão evidenciada ser
um incidentaloma hipofisário. Dessa forma, a lesão observada na RM pode ser um achado casual em pacientes cuja
hiperprolactinemia resulte do uso de drogas ou da ocorrência de doenças sistêmicas, bem como naquelas com
macroprolactinemia. Além disso, no hipotireoidismo primário, devido à hiperplasia hipofisária, pode ser evidenciada
uma imagem pseudotumoral, inclusive com extensão suprasselar. A fim de evitar isso, os exames de imagem devem
ser realizados somente após a exclusão de hiperprolactinemia de causa fisiológica, farmacológica ou decorrente de
doenças sistêmicas, como hipotireoidismo, cirrose e insuficiência renal. Uma exceção para essa
recomendação aplica-se aos pacientes com óbvias manifestações neuro-oftalmológicas indicativas da presença de
um tumor na região selar, tais como cefaleia, hemianopsia bitemporal, comprometimento de nervos cranianos (ptose
palpebral, oftalmoplegia e/ou dor facial). Nessa situação, a RM está sempre indicada (Fig. 28.4).
A magnitude da elevação dos níveis de PRL pode ser de grande utilidade na determinação da possível etiologia
de hiperprolactinemia, uma vez que os maiores valores são encontrados em pacientes com tumores hipofisários.
Nesses casos, se o valor da PRL for menor do que 200 ng/mL, deve ser considerada a possibilidade de efeito
gancho (Fig. 28.5): o excesso de PRL interfere no imunoensaio, impedindo a ligação do segundo anticorpo
(sinalizador) após a ligação da PRL ao anticorpo de captura (fase sólida). O efeito gancho provoca resultados
falsamente baixos, e pode serevidenciado por meio da diluição do soro, quando os valores aumentam
consideravelmente.
 
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Figura 28.4
Fluxograma da abordagem de hiperprolactinemia.
 
Observação
Uma única medida de PRL no sangue, em qualquer hora do dia, geralmente é adequada para documentar
hiperprolactinemia. Devido à natureza pulsátil da secreção da PRL e ao efeito do estresse, um teste que mostrar
resultados entre 25 e 40 g/L deve ser repetido.
Níveis séricos de PRL falsamente baixos podem também ser encontrados em pacientes com tumores que
tenham grandes áreas císticas. Nessa situação, apesar do grande volume do adenoma, há um menor número de
células lactotróficas produtoras de
 
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Figura 28.5
Representação esquemática do efeito gancho.
 
PRL. Uma vez excluída a possibilidade de valores falsamente baixos da prolactinemia, a detecção de níveis de PRL
menores do que 100 ng/mL em um paciente com macroadenoma hipofisário é, portanto, altamente indicativa do
diagnóstico de um pseudo-prolactinoma.
 
Prolactinomas
Tumores secretores de PRL são neoplasias benignas que correspondem a 40% dos casos de todos os tumores
hipofisários. Mais de 90% desses tumores são pequenos, intrasselares e raramente aumentam de tamanho (Fig.
28.6).
Em mulheres, a maioria dos tumores é pequeno no momento do diagnóstico, e cefaleia e outros déficits
neurológicos são de rara incidência. Em homens, prolactinomas geralmente tendem a ser grandes no momento do
diagnóstico e podem causar disfunção de nervos cranianos, perda visual e hipopituitarismo.
Vários pacientes com microadenomas tiveram acompanhamento médico por muitos anos sem tratamento,
tendo mostrado que o risco de progressão para macroadenoma em 10 anos é pequeno (aproximadamente 7%).
Em pacientes com macroprolactinomas, os níveis séricos de PRL geralmente são maiores do que 200 ng/mL,
enquanto nos com microprolactinomas, em geral estão entre 100 e 200 ng/mL, mas, não raramente, podem ser
menores do que 100 ng/mL. É importante salientar que macroprolactinomas volumosos podem cursar com níveis de
PRL menores do que 200 ng/mL ou até mesmo menores do que 100 ng/mL devido à ocorrência do chamado efeito
gancho (hook effect). O efeito gancho ocorre com mais frequência quando se usa o método imunorradiométrico
(IRMA).
 
Prolactina nas doenças sistêmicas
Em pacientes com doenças sistêmicas (endócrinas ou não) ou em uso de drogas que impliquem elevação da
PRL, os níveis desta geralmente são menores do que 100 ng/mL. Contudo, em pacientes com insuficiência renal
medicados com a-metildopa ou metoclopramida, os níveis de PRL podem alcançar valores em torno de 2.000 ng/mL.
No que se refere ao hipotireoidismo primário, há somente modesta elevação da PRL em torno de 40% dos pacientes.
Em casos de síndrome dos ovários policísticos, os valores da PRL habitualmente também são menores do que 100
ng/mL.
 
Tratamento
O objetivo do tratamento da hiperprolactinemia é corrigir as consequências bioquímicas do excesso hormonal.
De forma mais específica, pode-se elencar os seguintes objetivos:
•Restaurar e manter as funções gonadais.
•Restaurar a fertilidade.
•Prevenir osteoporose.
• Se houver tumor, corrigir anormalidades neurológicas, reduzir massa tumoral, preservar a função da hipófise,
prevenir progressão da doença hipotalâmica.
 
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Figura 28.6
Microadenoma e macroadenoma em RM com gadolínio e sequência T1 corte coronal. O microadenoma (painel A) é
uma massa intrasselar hipodensa de 4 mm de diâmetro. O macroadenoma (painel B) é uma massa de 1 cm de
diâmetro, com extensão para o quiasma óptico.
 
Microadenomas
Tanto a bromocriptina quanto a cabergolina diminuem a secreção de PRL e reduzem o tamanho tumoral.
A bromocriptina é o tratamento de escolha quando se tem como objetivo a restauração da fertilidade. Esse
medicamento normaliza a secreção da PRL em 82% das mulheres com microadenomas e restaura a menstruação e a
fertilidade em mais de 90%.
O uso de agonistas dopaminérgicos deve ser continuado, a menos que a paciente engravide. A PRL deve ser
dosada anualmente. Em alguns casos, a medicação pode ser interrompida, e, em 25% das mulheres tratadas por pelo
menos dois anos, o nível de PRL permanece normal após a suspensão do fármaco. Caso a PRL não retorne ao nível
normal após o tratamento ou caso o paciente não tolere agonista dopaminérgico, a alteração do medicamento pode
ser efetiva.
 
Macroadenomas
Devido ao grande potencial de crescimento, todos os macroadenomas são indicações absolutas para
tratamento. Deve-se iniciá-lo com agonista dopaminérgico e manter acompanhamento endocrinológico. Assim como
nos microadenomas, prefere-se bromocriptina para a manutenção da fertilidade.
 
Agonistas da dopamina (AgD)
Os agonistas dopaminérgicos são o tratamento terapêutico primário dos micro e macroprolactinomas. Eles
normalizam os níveis da PRL, normalizam a função reprodutora, recuperam a função hipofisária, melhoram os
campos visuais, tratam os sintomas, melhoram a densidade óssea e diminuem o volume tumoral (Tab. 28.2).
Em caso de gravidez, os agonistas dopaminérgicos devem ser suspensos. Um aumento do tumor na gravidez é
pouco frequente (3 a 5% nos microadenomas e 15 a 30% nos macroadenomas).
 
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Fonte: Adaptada de Klibanski.¹
 
Hipofisectomia e radioterapia
A ressecção de tumores associados à PRL aumentada requer considerações cuidadosas como parte do
tratamento. A ressecção pode ser indicada em casos de pacientes com adenomas não funcionantes ou outros
adenomas não lactotróficos associados à hiperprolactinemia e em pacientes que não obtiveram bons resultados com
a terapia médica (Quadro 28.3).
Os melhores resultados obtidos com ressecção transfenoidal de prolactinomas estão limitados a centros de
grande experiência.
 
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Caso Clínico Comentado
Para a paciente desse caso, diagnosticou-semicroadenoma secretor de PRL.
Ela iniciou tratamento com bromocriptina e manteve uso de contracepção mecânica até regulação dos ciclos
menstruais. Passados alguns meses, suspendeu o uso do contraceptivo e engravidou. A administração de
bromocriptina também foi interrompida. Após a gestação, provavelmente precisará da medicação durante a lactação.
Para pacientes que recebem o medicamento por mais de dois anos, deve-se atentar para a interrupção do
tratamento e para a reavaliação dos níveis de PRL, a fim de determinar a necessidade de manutenção destes.
Acromegalia
Versão original publicada na obra Fochesatto Filho L, Barros E. Medicina Interna na Prática Clínica. Porto
Alegre: Artmed; 2013.
 
Caso Clínico
Um paciente do sexo masculino, 44 anos, branco, procura atendimento médico por sentir dor de
ouvido e dor de cabeça há oito meses. Relata otalgia bilateral, há cerca de oito meses a um ano, associada
à cefaleia holocraniana mais intensa na região frontal. Não apresenta outras queixas inicialmente, mas,
com os achados de ectoscopia, ao ser interrogado, afirma que seu rosto está aumentando, com
crescimento de nariz e orelhas. Ele relata também haver percebido a necessidade de substituir os sapatos
por números maiores e um aumento de aproximadamente 5 kg no último ano. Ao realizar
exame, constatou-se que o paciente apresenta bom estado geral, hidratação, face com aspecto grosseiro,
hipertricose nasal e auricular. A tireoide está difusamente aumentada, e a voz é grave e rouca. A ausculta
com ritmo cardíaco está irregular e sem sopros, a frequência cardíaca é de 90 bpm e a pressão arterial de
160/100 mmHg. Não há particularidades no exame abdominal. Mãos e pés apresentam aspecto grosseiro e
úmido.
 
Outras informações sobre o paciente são as seguintes:
Peso: 92,1 kg; altura: 1,78 m; índice de massa corporal (IMC): 29,06 kg/m².
Exames iniciais: glicemia: 103 mg/dL; tiroxina livre (T4L): 1,1 g/dL; hormônio tireoestimulante (TSH): 2,3
UI/L; prolactina (PRL): 9 ng/mL; insulina:42 U/mL.
Fator de crescimento insulina-símile tipo 1 (IGF-1): 529 ng/mL (o valor de referência para a idade do
paciente é de 37 a 390).
 
Definição
A acromegalia resulta da hipersecreção persistente do hormônio de crescimento (GH). O excesso de
GH estimula secreção hepática do fator de crescimento insulina-like-I(IGF-I), que causa a maioria das
manifestações clínicas da doença.
 
Sinais e Sintomas
As características clínicas da acromegalia são atribuídas às altas concentrações tanto de GH quanto
de IGF-I.
Os efeitos somáticos incluem a estimulação do crescimento de muitos tecidos, como a pele, o tecido
conectivo, as cartilagens, os ossos, as vísceras e os tecidos epiteliais.
Os efeitos metabólicos são a retenção de nitrogênio, o antagonismo da insulina e a lipólise.
http://www.medicinanet.com.br/pesquisas/acromegalia.htm
Além disso, os adenomas somatotróficos por si só podem causar sintomas locais como cefaleia,
defeitos de campo visual (geralmente hemianopsia bitemporal) e paresias cranianas.
Em geral, cerca de 60% dos pacientes eventualmente apresentam cefaleia, e 10%, sintomas visuais.
O início da acromegalia é insidioso, e a progressão da doença é muito lenta. O intervalo entre o início
dos sintomas até o diagnóstico é de aproximadamente 12 anos.
A seguir, são apresentados os sintomas da acromegalia:
 
•Supercrescimento acral. Todos os pacientes com acromegalia têm supercrescimento acral e de tecidos
moles embora a extensão do hipercrescimento varie.
As características desse supercrescimento incluem aumento mandibular (macrognatia) e aumento de mãos
e pés, que resultam em aumento do tamanho dos sapatos e das luvas e necessidade de ajuste de anéis.
 
•A face passa a apresentar um aspecto grosseiro, com aumento do nariz e dos ossos frontais, bem como
da mandíbula, e os dentes separam-se (Fig. 34.1).
 
•Supercrescimento articular. Tecido sinovial e cartilagens aumentam, causando artropatia dos joelhos,
tornozelos, quadril, vértebras e outras articulações. Sintomas articulares são comuns na apresentação da
doença, e lombalgia e cifose são frequentes. Também pode haver dor lombar ocasionada por osteoporose,
a qual ocorre por excesso de GH ou insuficiência gonadal devido ao aumento hipofisário.
 
•Densidade óssea. A densidade óssea pode aumentar nas vértebras e no quadril de mulheres, mas não
ocorre se estas apresentam deficiência de estrógeno.
 
•Efeitos metabólicos. A acromegalia é associada a hiperinsulinismo, resistência à insulina, diabetes, em 10
a 15% dos casos, e tolerância à glicose diminuída, em mais de 50% dos pacientes. Alguns deles têm
hipertrigliceridemia ou hipercalciúria.
 
•Doença cardiovascular. Entre as anormalidades cardiovasculares, estão hipertensão arterial, hipertrofia
de ventrículos e miocardiopatia. A manifestação mais comum é a hipertrofia biventricular, que se
desenvolve independentemente da hipertensão e se manifesta precocemente durante a doença.
A miocardiopatia é caracterizada por disfunção diastólica e arritmias. Essas alterações ocorrem tanto
devido à hipertensão (presente em 43% dos pacientes) quanto à acromegalia em si. A redução da secreção
do GH melhora algumas das anormalidades cardíacas. Entre os pacientes com acromegalia, 3 a 10%
apresentam insuficiência cardíaca. Um aumento da prevalência de doença valvar cardíaca também tem
sido relatado. É esperado que 30% dos pacientes com acromegalia apresentem regurgitação aórtica, e 5%,
regurgitação mitral.
 
•Funções sexuais. Os macroadenomas podem causar diminuição da secreção de outros hormônios
hipofisários, mais comumente das gonadotrofinas. Em muitas mulheres com acromegalia, há disfunção
menstrual, com ou sem galactorreia.
 
•A hiperprolactinemia ocorre em 30% dos pacientes.
 
•Cabelo e pele. Há adelgaçamento da pele e o cabelo se torna quebradiço nesses pacientes. Hiperidrose é
de incidência comum. O cabelo dos pacientes cresce mais rapidamente, o crescimento do cabelo aumenta
e alguns podem ter hirsutismo.
 
•Outras manifestações. Podem manifestar-se macroglossia e apneia do sono, agravamento da voz,
parestesias das mãos, síndrome do túnel do carpo, neuropatia periférica sensitivo-motora simétrica.
 
•Neoplasia de colo. Na neoplasia de colo, ocorre aumento do risco de pólipos colônicos e câncer. No caso
de ocorrência de outras neoplasias, em adição ao risco de câncer de colo, a acromegalia pode ser associada
a outros tumores. Em homens, há aumento de tumores, como adenocarcinoma de estômago, esôfago e
melanoma. Também há aumento de leiomiomas uterinos em mulheres.
 
•Órgãos como tireoide, coração, fígado, rins e próstata podem aumentar (Fig. 34.2).
 
•Fadiga. Este pode ser um sintoma proeminente. Pode manifestar-se devido ao distúrbio do sono, à
disfunção cardiovascular, à neuropatia, ao hipogonadismo, à hiperglicemia ou à combinação desses fatores.
 
•Hiperfosfatemia. Cerca de 70% dos pacientes apresentam essa alteração.
 
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Figura 34.1
Homem com acromegalia evidenciando mudanças faciais, como aumento mandibular, nasal e dos ossos
frontais, além de características grosseiras.
Fonte: Adaptada de Forbes e Jackson.¹
 
Patogênese
O GH é produzido pela glândula hipófise de forma pulsátil, com níveis maiores durante o sono (Fig.
34.3). Pessoas normais têm níveis baixos na maior parte do dia. Outros fatores responsáveis pelo controle
da secreção de GH incluem o hormônio liberador de GH (GHRH), a somatostatina e o fator de
crescimento insulina-like I (IGf-I)(Fig. 34.4). Em pacientes com acromegalia, o aumento na frequência dos
pulsos resulta em altos níveis de GH.
As síndromes familiares associadas à hipersecreção de GH são neoplasia endócrina múltipla tipo 1
(tumores hipofisários, pancreáticos e de paratireoide), síndrome de McCune-Albright (aparência clínica
com pigmentação cutânea e hipersecreção hipofisária) e complexo de Carney (pigmentação cutânea,
mixomatose mucocutânea, mixoma cardíaco, lesões de tireoide e mama e adenomas hipofisários
secretores de GH) (Fig. 34.4).
A acromegalia familiar isolada é descrita com perda de heterozigosidade no cromossomo 11q13 e
recentemente com mutações de baixa penetrância em indivíduos com adenomas hipofisários familiares.
Outras causas raras de hipersecreção de GH são tumores pancreáticos e outras lesões centrais (p. ex.,
hamartoma hipotalâmico, coristoma e ganglioneuroma).
 
 
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Figura 34.2
Principais efeitos do aumento do hormônio de crescimento (GH).
 
Diagnóstico
O diagnóstico provável baseia-se nos achados clínicos característicos da doença, sendo a confirmação
feita por meio deexameslaboratoriaisedaavaliaçãoradiológica(Fig.34.5).
O diagnóstico laboratorial da acromegalia visa à confirmação da produção excessiva de GH, quer por
medidas diretas de seus níveis sanguíneos, quer pela dosagem de fatores circulantes GH-dependentes, em
especial pela mensuração dos níveis do IGF-I, também conhecido como somatomedina C.
 
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Figura 34.3
Níveis do hormônio do crescimento GH conforme horário.
 
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Figura 34.4
O controle da secreção de GH é realizado por hormônio liberador de GH (GHRH) e somatostatina, que,
através da veia porta, liberam fatores específicos somatotróficos e fator de
crescimento insulina-like-I (IGF-I).
 
As dosagens hormonais têm também um papel muito importante no acompanhamento do
tratamento dos pacientes, permitindo avaliar o resultado das diferentes modalidades terapêuticas
empregadas na acromegalia.
Tanto a concentração de GH quanto a de IGF-I estão maiores em praticamente todos os pacientes
com acromegalia.
O aumento de IGF-I sérico em geral é desproporcionalmente maior do que o aumento do GH por
duas razões: a secreção do GH é flutuante, e ele estimula a secreção da proteína ligante
de IGF-I-3(IGFBP-3), a maior proteína ligante de IGF-I no sangue.
Uma vez que há suspeita clínica de acromegalia, a próxima etapaa ser seguida é a testagem
bioquímica para confirmação do diagnóstico e determinação da causa.
 
Concentração sérica de IGF-I. Os níveis séricos de IGF-I têm boa relação com os níveis médios de GH
secretados durante o dia, estando, portanto, elevados na maioria dos pacientes com acromegalia. No
entanto, a relação é logarítmica em vez de linear, observando-se um platô nas concentrações
de IGF-I quando os níveis de GH se elevam acima de 15 a 20 g/L. Os níveis aumentados de IGF-I têm alta
especificidade no diagnóstico de acromegalia, pois as situações mais frequentes que cursam com elevação
doIGF-I, como gestação e puberdade, em geral não oferecem grandes dificuldades no diagnóstico
diferencial. Entretanto, é fundamental o ajuste dos valores de acordo com a idade do paciente para a
correta interpretação dos resultados laboratoriais, pois há um declínio dos níveis de IGF-I com o
envelhecimento.
Ao contrário do GH, os níveis de IGF-I também não variam de hora em hora de acordo com alimentação,
exercícios ou sono.
Após terapia, o objetivo deve ser a normalização dos níveis de IGF-I, novamente de acordo com a idade do
paciente. Em geral, sugere-se que o IGF-I seja dosado após quatro semanas da cirurgia, mas alguns autores
acreditam que a dosagem inicial possa ser realizada mais precocemente, entre 1 a 3 semanas
de pós-operatório. No acompanhamento ao paciente, um aspecto relevante é a observação de eventuais
discrepâncias entre os níveis de GH e IGF-I, principalmente com GH normal e IGF-I alto ou, menos
comumente, GH alto com IGF-I normal.
 
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Figura 34.5
Algoritmo para o diagnóstico de acromegalia.
TC, tomografia computadorizada.
 
Concentração sérica de GH. Essa concentração é indicada para pacientes com valores duvidosos de IGF-I ou
para aqueles com altos níveis de IGF-I sérico em que a confirmação bioquímica se faz necessária.
A concentração sérica de GH varia de menos de 0,5 a 1 ng/mL, durante a maior parte do dia, 2 a 5 ng/mL,
antes das refeições ou após exercícios, até 20 ou 30 ng/mL à noite ou após exercício intenso. Níveis séricos
de GH podem também ser mais altos em pacientes com diabetes melito não controlado, doenças hepáticas
e desnutrição.
Todos os pacientes com acromegalia apresentam secreção de GH aumentada. Entretanto, a média de GH
sérico frequentemente varia de 2 a 10 ng/mL durante a maioria dos dias, valores que podem ser
encontrados em pessoas normais.
 
Teste oral de tolerância à glicose (TOTG) com medida do GH. A determinação dos níveis de GH durante o
TOTG é o exame referencial na abordagem laboratorial de acromegalia. O teste tem sido
realizado dosando-se os níveis de GH, durante 2 ou 3 horas em intervalos de 30 minutos, após
administração de 50 a 100 g de glicose, tendo como fundamento a supressão da secreção hipofisária de GH
que ocorre após sobrecarga de glicose em indivíduos normais. A resposta normal consiste na supressão dos
níveis de GH para valores menores do que 2 g/L (o GH após TOTG é maior do que 2 ng/mL em mais de 85%
dos pacientes com acromegalia).
O principal impedimento para a realização desse teste é a presença de diabetes melito associado, por isso
recomenda-se a medida da glicemia concomitante.
Na acromegalia, os níveis de GH não são suprimidos e, em alguns casos, podem mesmo apresentar uma
elevação paradoxal após a sobrecarga de glicose. Entretanto, os valores de corte no TOTG para estabelecer
o diagnóstico da acromegalia e para monitorar a doença após o tratamento têm variado consideravelmente
desde a introdução dos radioimunoensaios (RIAs) para GH. Quando dosado por ensaio imunorradiométrico
(IRMA) ou imunoquimioluminescente, a concentração de GH cai para menos de 0,3 ng/mL após realização
de TOTG em pessoas normais. Então, o diagnóstico de acromegalia, atualmente, pode ser feito com
métodos mais sensíveis, que permitem melhor discriminação entre os pacientes com e sem a doença.
 
Etiologia
Em mais de 95% dos casos, a causa da hipersecreção do GH é um adenoma somatotrófico da hipófise
(Fig. 34.6).
 
Causas de acromegalia
1.Excesso primário de GH Adenoma de GH
Adenoma misto produtor de GH e prolactina Adenoma mamossomatotrofos
Adenoma pluri-hormonalCarcinoma produtor de GH
Síndromes familiares (neoplasia endócrina múltipla, acromegalia familiar, síndrome de
McCune-Albright, síndrome de Carney)
 
2.Excesso de GH
Tumores em células pancreáticas Linfoma
Iatrogênico
 
3.Excesso de GHRH
•Produção ectópica central (< 1%) Hamartoma hipotalâmico, coristoma, ganglioneuroma
•Produção ectópica periférica (1%) Carcinoma brônquico, tumores pancreáticos, tumores pulmonares de
pequenas células,
carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma
 
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Figura 34.6
Causas de acromegalia. Na maioria dos casos, é ocasionada devido à produção excessiva de GH ou GHRH.
Em casos raros, a doença é associada a síndromes familiares.
 
Tumores hipofisários com menos de 2 mm de diâmetro podem ser detectados por ressonância
magnética, e suas dimensões e extensão anatômica acuradamente identificadas (Fig. 34.7).
Em 75% dos pacientes com adenomas somatotróficos, o tumor é um macroadenoma (tumor de 10
mm ou mais de diâmetro) e pode haver extensão parasselar ou suprasselar.
A ressonância magnética não possibilita a distinção entre tumores funcionantes e não funcionantes.
Essa distinção deve ter como base estudos bioquímicos.
 
 
Figura 34.7
Ressonância magnética com lesão hiperintensa na região da hipófise.
 
Epidemiologia
A acromegalia atinge igualmente homens e mulheres em todas as faixas etárias, com uma incidência
estimada de 3 a 4 casos novos/milhão e uma prevalência estimada de 40 a 70 casos/milhão.
A média de idade no diagnóstico de pacientes afetados é de 40 a 45 anos. Como a doença se
desenvolve de forma insidiosa ao longo dos anos, frequentemente há um intervalo de até mais de 10 anos
entre o início estimado dos sintomas e o diagnóstico.
 
Mortalidade
A taxa de mortalidade dos pacientes com acromegalia parece estar aumentada. Ocorre morte
primariamente por doença cardiovascular e câncer.
 
Determinantes de sobrevida
•Níveis de GH
•Hipertensão
•Doença cardíaca
•Diabetes melito
•Duração dos sintomas
 
Causas de morte
•Cardiovasculares – 38 a 62% dos casos
•Respiratórias – 0 a 25% dos casos
•Neoplasias – 9 a 25% dos casos
 
Tratamento
O tratamento da acromegalia tem como objetivo a diminuição da concentração do IGF-I para um
valor de refe- rência, considerando-se a idade e o gênero, e a diminuição da concentração do GH para
menos de 1 ng/mL (1 g/L). Com a normalização do IGF-I sérico, a expectativa de vida é similar à da
população em geral.
O tratamento também pode aliviar os sintomas. Para isso, tem-se as seguintes opções:
 
Cirurgia transfenoidal. Essa cirurgia é o tratamento de escolha para adenomas, pequenos ou grandes, mas
ainda ressecáveis, e que causam sintomas visuais. Quando a cirurgia é feita em centros experientes, a
secreção de GH diminui para o normal em 80 a 90% dos pacientes com microadenomas (tumores < 10
mm).
 
Tratamento medicamentoso. Várias medicações são viáveis para tratar acromegalia, incluindo as que
inibem a secreção de GH e as que inibem sua ação (Fig. 34.8). O tratamento farmacológico é utilizado
quando a cirurgia isoladamente não reduz o nível sérico de GH e IGF-I ao normal, mas o papel desse
tratamento como terapia primária não está esclarecido. Entre os medicamentos disponíveis para o
tratamento da acromegalia, estão os seguintes:
•Análogos da somatostatina. Octreotida e lanreotida são análogos da somatostatina que inibem a secreção
do GH de forma mais efetiva que a somatostatina nativa devido a potência e tempo
de meia-vida plasmática maiores.
•Agonistas de dopamina. Esses fármacos inibem a secreção de GH de forma menos eficiente que os
análogos da somatostatina.
• Antagonistas do receptor GH. O pegvisomant é um antagonista dos receptores de GH utilizado em casos
emque não há resposta a outros tratamentos (ver Quadro 34.1).
 
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Figura 34.8
Receptores para o tratamento de acromegalia: receptores de somatostatina hipofisária, receptores D2 e
receptores de GH periférico são potenciais alvos para tratamento.
 
QUADRO 34.1 Tratamento medicamentoso
 
1.Agonista dopaminérgico
Eficácia principalmente em tumores com produção de GH e prolactina.
Administração via oral e baixo custo.
Menos efetivo se comparado a outros tratamentos.
 
2.Análogos da somatostatina
Taxa de sucesso de 45 a 65% dos casos.
Podem ser utilizados como tratamento de primeira escolha.
Administração via parenteral.
 
3.Antagonista do receptor de GH
Geneticamente análogo da molécula do GH humano. Eficácia em adquirir níveis normais de IGF-I em 97%
dos casos.
Disponibilidade precária.
 
Radioterapia. Esse tratamento pode ser feito em pacientes cuja doença não é controlada por cirurgia ou
tratamento medicamentoso (Fig. 34.9).
 
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Figura 34.9
Algoritmo para o manejo da acromegalia.
 
Caso Clínico Comentado
A Tabela 34.1 mostra os resultados do teste oral de tolerância à glicose realizado pelo paciente.
 
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Em relação aos exames de imagem, foi possível verificar os seguintes diagnósticos: na colonoscopia,
não houve alterações; a endoscopia digestiva alta evidenciou esofagite e gastrite leves; a ultrassonografia
de abdome, hepatoesplenomegalia discreta; o ECG, sobrecarga de câmaras esquerdas; o ecocardiograma,
hipertrofia septal e fração de ejeção de 55%; a campimetria visual, hemianopsia temporal bilateral; e a RM
de crânio, macroadenoma hipofisário, ausência de compressão de quiasma óptico e haste hipofisária livre.
O paciente foi submetido à cirurgia transesfenoidal para a retirada do tumor. O exame
anatomopatológico foi compatível com adenoma de hipófise. A imuno-histoquí-mica foi positiva para GH
em mais de 50% das células.
O paciente apresentou boa recuperação pós-operatória, com melhora do controle pressórico e dos
demais sintomas.
GH (1ºmês) = 4 ng/mL; IGF-I = 298 ng/mL
GH (2ºmês) = 2,4 ng/mL; IGF-I = 270 ng/mL
GH (5ºmês) = 1,6 ng/mL; IGF-I = 210 ng/mL
GH (8ºmês) = 1,1 ng/mL; IGF-I = 190 ng/mL
Diabetes Insipidus
QUADRO CLÍNICO
Paciente de 62 anos de idade, com antecedente de HAS em uso de atenolol 25 mg/dia VO, envolvido em acidente de carro
com hemorragia extradural traumática. Internado na neurocirurgia, evoluiu no 5º dia de internação com descrição de débito
urinário aumentado (mais de 6 litros nos controles da enfermagem) e o saco coletor demonstra urina clara. Paciente discretamente
confuso com PA = 160/100 mmHg, com curativo pós-neurocirurgia, mas sem outros achados de exame físico.
 
Exames Laboratoriais
 Na: 162 mEq/L.
 K: 3,7 mEq/L.
 Ureia: 89 mg/dL.
 Creatinina: 1,3 mg/dL.
 Urina 1 com densidade menor que 1.005.
 
COMENTÁRIOS
Paciente com antecedente de HAS e história de acidente automobilístico, evoluiu no pós-operatório com confusão mental e
poliúria. A função renal está alterada, de forma a sugerir quadro de disfunção pré-renal por desproporção do aumento de ureia e
creatinina. A síndrome poliúrica é associada com urina diluída, como podemos presumir pela coloração clara da urina no coletor e
pela densidade diminuída. A osmolaridade sérica está certamente aumentada, pois Na = 162 mEq/L, o que levaria a uma
osmolaridade de pelo menos 324 mosm/kg. Estas alterações poderiam justificar, pelo menos parcialmente, o quaro confusional. A
presença de poliúria com aumento de osmolaridade e urina hipotônica leva ao diagnóstico de diabetes insipidus (DI).
A neuro-hipófise representa a continuação de axônios terminais de neurônios que secretam vasopressina e oxitocina. Nela
fica depositada em grânulos uma grande quantidade de vasopressina, que é suficiente para garantir 7 a 10 dias de máxima
antidiurese e 1 mês de antidiurese normal, tamanha é a quantidade de vasopressina estocada.
Os corpos celulares que sintetizam estes hormônios se encontram no hipotálamo, particularmente no núcleo
paraventricular que se encontra nas paredes do III ventrículo e no núcleo supraóptico localizado bilateralmente acima das
extremidades laterais do quiasma óptico. O traçado destes neurônios forma a alça pituitária, que se estende até a pituitária
posterior.
Além destes núcleos, é digno de nota o fato de que ainda existem no hipotálamo os chamados osmorreceptores, que são
um grupo de neurônios que percebem variações da osmolalidade e desencadeiam a sensação de sede e secreção de
vasopressina. São localizados anteriormente ao III ventrículo na mesma região do núcleo paraventricular.
A osmolalidade em geral é mantida entre 275 e 295 mosm/kg e o mecanismo para manter esta relação constante é a
ingesta e a conservação de água. Quando ocorre perda de água, ocorre aumento de osmolalidade. Aumentos de 1% de
osmolalidade levam a aumento da secreção de vasopressina que estimula retenção de água pelo rim; esta secreção de
vasopressina ocorre em relação linear com aumento de osmolalidade.
A vasopressina tem papel importante na resposta renal para conservar água. O filtrado glomerular é reabsorvido nas alças
de Henle e apenas 18 litros entram no duto coletor. A vasopressina age sobre receptores antidiuréticos nos dutos coletores; ao
agir nestes receptores, ocorre geração de AMP cíclico e transporte dos canais de aquaporina-2, que saem do citoplasma das
células do duto coletor para superfície luminal; estes canais permitem movimento livre de água. Na ausência de vasopressina, os
canais de aquaporina não ficam fora da membrana apical e a água não é transferida para fora do duto coletor. Outra função da
vasopressina é a síntese dos canais de aquaporina.
Outros fatores são associados com a regulação da vasopressina, como os receptores volumétricos de alta pressão na
aorta e de baixa pressão no átrio direito. Os impulsos destes receptores são carreados pelo IX e X pares cranianos através do
tronco cerebral e da medula e agem primariamente para inibir a secreção de vasopressina. Deve-se ainda comentar que a
vasopressina tem ação em receptores V3 que agem na agregação plaquetária e no receptor V1, aumentando o cálcio intracelular
e a contração muscular, com discreto aumento de pressão arterial. O DDAVP usado para tratar o diabetes insipidus tem ação V2
específica e não leva a aumento significativo de pressão arterial.
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO
O diabetes insipidus (DI) é uma síndrome caracterizada por uma excreção anormalmente grande de urina diluída. Quando
a urina é colhida em condições ad libitum, o volume urinário excede 50 mL/kg, com osmolalidade urinária < 300m/osm e
densidade < 1010. Esta síndrome é causada por redução da secreção ou da ação de vasopressina (AVP). Esta urina é
caracteristicamente diluída, hipotônica e, ao contrário do diabetes, é insípida.
Pacientes sem alteração do mecanismo de sede ou sem alterações de mobilidade em geral apresentam-se pouco
sintomáticos. O principal sintoma nestes pacientes é a noctúria, sendo o principal motivo de procura de atenção médica. A poliúria
é associada com sede persistente e polidipsia, e o débito urinário pode chegar a 18 L/dia. Pacientes com débito urinário maior
provavelmente têm polidipsia primária associada ou outras condições. O exame físico destes pacientes usualmente é normal,
exceto se houver outras condições associadas.
Hiperuricemia é um achado descrito em adultos com DI. Em crianças, é descrito retardo de crescimento e hipertrofia do
trato geniturinário, e a apresentação inicial é, em geral, como enurese. Pacientes com alteração do centro da sede ou comatosos,
como em pós-operatório neurocirúrgico podem apresentar distúrbios severos de hidratação e hipernatremia. Outra característica
digna de nota é que pacientes com diabetes insipidus central caracteristicamente apresentam preferência por líquidos gelados.
 
Etiopatogenia
O diabetes insipidus pode ser subdividido em 4 causasfundamentais:
 
1. Diminuição da secreção de AVP: diabetes insipidus central.
2. Diminuição do efeito do AVP: diabetes nefrogênico (ocorre por resistência ao AVP).
3. Excesso de ingestão de água: anormalidade na sede (psicose).
4. Metabolismo aumentado do AVP: diabetes gestacional.
 
O diabetes insipidus central ou neurogênico é provocado por doenças que acometem o hipotálamo ou a haste hipofisária.
O acometimento isolado da hipófise posterior não causa diabetes insipidus. Suas etiologias podem ser divididas em dois grupos:
 
1. Diabetes insipidus neurogênico adquirido: decorre de dano ao hipotálamo ou à haste hipofisária provocado por várias
possíveis patologias, como adenomas hipofisários, outras neoplasias da região, metástases, encefalopatia anóxica,
trauma, cirurgia, sarcoidose, histiocitose X e infecções (como meningite tuberculosa que atinge região basilar, sífilis,
encefalite). Causas raras incluem radiação externa e causas vasculares, como hipotensão periparto e aneurisma. Cerca
de 50% dos casos são idiopáticos, sem lesão identificável ao exame de imagem. Após detectar um diabetes insipidus
presumivelmente idiopático, deve-se repetir imagem anualmente por um período de 5 anos antes de rotular o paciente
como um DI idiopático. A outra causa de maior prevalência são os traumas cranianos e cirurgia em região
hipotálamo-hipofisária.
2. Diabetes insipidus neurogênico familiar: herança em geral autossômica dominante, às vezes associada com a síndrome
DIDMOAD (diabetes melito, atrofia de nervo óptico, surdez neurossensorial, atonia de ureter e bexiga).
 
O diabetes insipidus central é uma condição rara, com prevalência 1: 25.000, com distribuição igual em ambos os sexos. A
deficiência ocorre por destruição extensa dos neurônios produtores de AVP; com a redução do AVP plasmático, ocorre diminuição
da osmolalidade urinária e aumento do fluxo urinário. Inicialmente ocorre resposta compensatória com estímulo para liberação de
AVP pelos neurônios neuro-hipofisários restantes. O mecanismo da sede, conforme já discutido, aparece após aumento da
osmolalidade plasmática em 1 a 2%, aumentando a ingesta de água, impedindo assim outros aumentos compensatórios na
secreção de AVP pelos remanescentes da neuro-hipófise (diabetes insipidus central parcial). Alguns pacientes apresentam apenas
com DI central parcial, mas, em casos de injúria severa e persistente, a neuro-hipófise pode evoluir para diabetes insipidus central
total.
O DI central associado a trauma ou cirurgia hipotálamo-hipofisária pode ter 3 padrões: transitório, permanente e trifásico. O
padrão transitório ocorre em 30 a 60% dos casos, usualmente com início abrupto, começando no 1º dia de pós-operatório e
resolvendo-se em alguns dias (máximo de 8 a 15 dias). Alguns pacientes podem apresentar DI permanente ou prolongado; estes
pacientes também tem início abrupto e precoce e persiste por semanas ou mantém-se permanentemente.
O padrão trifásico é o classicamente descrito na literatura. Aparece com aumento imediato no volume urinário com queda
da osmolalidade urinária (duração de 4 a 5 dias), período intermediário de duração de 5 a 7 dias com queda de volume urinário e
aumento da osmolalidade urinária, seguidos de padrão de DI permanente.
O diabetes insipidus nefrogênico, por sua vez, ocorre secundariamente a anormalidades em dutos coletores renais ou na
medula renal que diminuem a resposta ao ADH e, assim, diminuem a reabsorção de água. Estes pacientes apresentam secreção
normal de ADH, mas não apresentam resposta ao hormônio endógeno ou à administração de ADH exógeno.
O DI pode ser congênito ou adquirido. O congênito geralmente se apresenta com quadro severo de diabetes insipidus; a
herança pode ser ligada ao cromossomo X e manifesta-se desde o nascimento, em virtude da expressão defeituosa do V2R, um
receptor do ADH normalmente presente nos túbulos renais. Outra forma congênita é a deficiência no gene da aquaporina 2;
nestes casos, a herança é autossômica recessiva. O diabetes insipidus nefrogênico adquirido pode ser encontrado em várias
situações, dentre elas: pielonefrite, amiloidose renal, mieloma múltiplo, hipocalemia, síndrome de Sjögren, anemia falciforme,
hipercalcemia crônica e uso de medicações (corticoides, diuréticos, demeclociclina, lítio, foscarnet), doença renal crônica, necrose
tubular aguda e diurese osmótica.
Quando a anormalidade renal é discreta, o aumento do AVP plasmático pode ser suficiente para restaurar a concentração
urinária e o volume urinário (diabetes insipidus nefrogênico parcial).
Outra possível etiologia é o diabetes insipidus gestacional, no qual há degradação exagerada de ADH por aumento das
vasopressinases plasmáticas, acarretando poliúria (transitória) no 3º trimestre e/ou puerpério. Alguns autores classificam o DI
gestacional como outra forma de DI central, por ser secundário à diminuição do AVP, mas, pela fisiopatologia extremamente
diferente, classificamos em separado.
A polidipsia primária é classificada por alguns autores como outra forma de DI. Por alteração do mecanismo da sede ou
alterações psiquiátricas, os pacientes aumentam excessivamente o consumo de água, apresentando poliúria com urina diluída.
Causas descritas são psicose, sarcoidose, autoimune, esclerose múltipla, induzida por drogas como lítio e antidepressivos
tricíclicos e idiopática.
 
Diagnóstico
A suspeita clínica ocorre em pacientes com poliúria (2 a 20 L/dia). O diagnóstico requer a quantificação do volume de diurese e da
ingestão hídrica, a determinação da densidade urinária (menor que 1005) e a exclusão de outras causas de poliúria e polidipsia: diabetes
melito, polidipsia primária, hipercalcemia, síndrome de Cushing, medicamentos (lítio) etc. Se a osmolaridade plasmática for maior que 295
mOsm/L e a urinária for inferior a do plasma (urina hipotônica), o diagnóstico de diabetes insipidus já pode ser estabelecido sem outras
provas. Caso isto não ocorra, deve-se realizar confirmação com o teste de privação hídrica. Este teste tem 2 fases distintas:
 
1. Fase de preparação: paciente deve evitar ingesta excessiva de água, cafeína e nicotina na noite que precede o teste.
2. Fase de desidrtatação: idealmente, a prova deve iniciar no período da manhã, em geral às 8 horas. O paciente é mantido em
jejum, sob observação e, periodicamente, seu peso, diurese, densidade urinária e natremia são avaliados. Nesse período, os
seguintes cuidados são mantidos:
 dieta seca e restrição de líquidos por 8 horas;
 pesar o paciente a intervalos de 2 horas;
 coletar urina para avaliar a osmolalidade urinária (OsmU) e medir o volume urinário a cada 2 horas. Coletar sangue para
osmolalidade plasmática (OsmP) no fim da dieta seca. Interromper o teste, medindo Osm U e Osm P, se a perda de peso
exceder 5% do peso inicial ou a sede for intolerável.
 
O teste ainda tem uma terceira fase, a administração do DDAVP, que ajuda a estabelecer se a etiologia é central ou nefrogênica.
Quando o paciente perde pelo menos 2% (a maioria dos protocolos sugere perda de 3%) do peso corpóreo, administra-se o DDAVP, um
análogo do ADH, por via endovenosa ou nasal, e observa-se o débito urinário, a densidade da urina e a natremia por algumas horas. A
forma de mensuração e administração do DDAVP é:
 
 1 mg de DDAVP IM ou IV ou 10 mg intranasal;
 coletar urina por 4 horas para determinar o volume e a OsmU. Alguns protocolos são mais prolongados e colhem urina e sangue
até 16 horas após desmopressina, mas, na maioria das vezes, isto não é necessário;
 permitir ao paciente ingerir até 1,5 a 2 vezes o volume de urina eliminado durante a fase de desidratação, se a sede for
intolerável.
 
Tabela 1: Sumário do registro dos procedimentos ao realizar o teste da privação hídrica para diagnóstico de DI
Horário Dosar Dosar
8 hs Osm U Osm P às 8 hs
8 às 10 hs Osm U 
10 às 12 hs Osm U 
12 às 14 hs Osm U 
14 às 16 hs Osm U Osm P às 16 hs
16 hs Aplicar DDAVP 10 mg intranasal ou 1 mg EV ou IM
16 às 20 hs Osm UInterpretação do Teste
O príncipio do teste é verificar se o paciente, na vigência de hiperosmolaridade, continua a apresentar urina hipotônica; caso isto
ocorra, o diagnóstico de DI é confirmado. Quando atingida uma osmolaridade sérica maior que 295 mOsm/kg, que é compatível com uma
natremia acima de 145 mEq/L, a resposta urinária normal é de urina concentrada. Se esta urina tem uma osmolaridade menor que 300
mOsm/kg, está confirmado o diagnóstico de DI. Respostas de osmolaridade urinária entre 300 e 750 mOsm/kg podem ocorrer em DI
parcial e o esperado é osmolaridade urinária acima de 750 mOsm/kg em pacientes sem alterações.
Caso haja resposta ao DDAVP com aumento de 50% ou mais da osmolaridade urinária (ocorre redução da diurese e aumento da
densidade urinária), trata-se de uma etiologia neurogênica. Em individuos normais ou com DI nefrogênico completo, esta resposta é
menor que 5%. Pacientes com DI central ou nefrogênico parcial podem ter alguma resposta ao DDAVP com resposta menor que 50%.
Outra forma de diferenciar as duas etiologias é medir o AVP no final do teste. Neste caso, temos:
 
 nefrogênico: níveis em torno de 10 a 20 pg/mL (nl < 5);
 neurogênico: < 5 pg/mL.
 
Como esta mensuração não é disponível na maioria dos centros, ficamos restritos ao diagnóstico com o teste do DDAVP. Uma
outra forma diagnóstica é o chamado trial terapêutico com DDAVP, proposto por Robertson em 1995. Neste teste, utiliza-se DDAVP 2 a 4
mcg a cada 12 horas por 2 dias, obtendo-se:
 
 poliúria e polidipsia abolidos sem intoxicação aquosa: chances de 9/1 de DI central;
 poliúria abolida, sem melhorar polidipsia e paciente desenvolve intoxicação aquosa: probabilidade de 20:1 de DI dipsogênico ou
poliuria primária;
 ausência de resposta: DI nefrogênico.
 
Nos casos centrais, deve-se realizar estudo por imagem da região selar, que pode evidenciar lesões expansivas. A perda do ponto
brilhante correspondente à neuro-hipófise na ressonância magnética em T1 é sugestivo de DI central. Este teste não é sensível ou
específico, pois apenas 80% dos controles normais ou com DI nefrogênico apresentam brilho da neuro-hipófise e alguns pacientes com DI
central podem manter o brilho da neuro-hipófise.
O tratamento envolve uma adequada reposição hídrica, que pode ser suficiente nos casos leves ou parciais. Nos centrais
(e no gestacional), utiliza-se o DDAVP, geralmente por via nasal (solução ou spray), na dose inicial de 0,05 mg ou 5 mcg a cada 12
a 24 horas. A dose intranasal pode variar de 5 a 100 mcg/dia, mas usualmente a dose inicial é suficiente para controle dos
sintomas. A dose intramuscular ou subcutânea é de 1 a 4 mcg/dia. Também há apresentações do DDAVP para uso oral ou
injetável. Nos casos parciais, pode-se usar também a hidroclorotiazida 50 a 100 mg/dia. Também é relatads resposta com uso do
genfibrozil. Os pacientes com DI nefrogênico completo são de difícil tratamento, pois não respondem ao DDAVP. Nesses casos,
recomenda-se dieta hipossódica. São opções tanto a hidroclortiazida na dose citada quanto a amilorida. Também é descrito
benefício com o uso de AINE, em particular a indometacina, em dose de 25 mg a cada 8 horas. O diabetes insipidus secundário
ao lítio geralmente reverte após a suspensão da droga. A Figura 1 sugere um algoritmo para abordagem de pacientes com
diabetes insipidus.
 
Figura 1: Abordagem de pacientes com diabetes insipidus.
 
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CONCLUSÃO DO CASO
O paciente apresentava hiperosmolaridade com urina diluída. Não foi realizada dosagem da osmolaridade urinária para confirmar
a hipotonicidade da urina, mas alguns autores acreditam que a correlação de densidade urinária muito diminuída, como é o caso deste
paciente, com a osmolaridade urinária baixa seja próxima a 1005, o que prescindiria da dosagem da osmolaridade, não sendo necessário
teste de privação hídrica, pois o paciente já apresenta hiperosmolaridade sérica. A forma de apresentação e a concomitância da história
de trauma craniano tornaram a hipótese de DI central muito provável, o que prescindiu de realizar teste com DDAVP. De qualquer forma,
com a reposição de DDAVP, o paciente apresentou melhora dos sintomas de confusão e poliúria com concentração normal da urina.
 
PRESCRIÇÃO PARA O PACIENTE
DDAVP intranasal 5 mcg ou 0,05 mL da solução nasal a cada 12 horas.
 
MEDICAÇÕES
Acetato de Desmopressina
É um análogo sintético do hormônio antidiurético (arginina vasopressina).
 
Modo de Ação
Age em receptores V2 nos túbulos coletores renais promovendo aumento da reabsorção de água, por estímulo de uma proteína
transportadora de água, a aquaporina-2. Acarreta aumento da concentração urinária e diminuição da osmolalidade plasmática.
 
Indicação
Tratamento de diabetes insipidus de origem central. Também é utilizado para: teste de capacidade de concentração renal,
hemofilia A, doença de Von Willebrand e outros distúrbios hemorrágicos.
 
Posologia
Inicia-se com dose de 0,1 mg via oral (se comprimido) ou 5 mcg/dia via nasal (0,05 mL da solução nasal) divididos em duas
tomadas ou em dose única à noite, para evitar diurese noturna. Dose habitual em adultos é 0,1 a 0,2 mg 2 a 3 vezes/dia, se comprimido, e
2,5 a 20 mcg/dia, se nasal. Raramente é necessário atingir dose máxima de 1,2 mg (via oral) ou 40 mcg (via nasal).
 
Apresentações Comerciais
DDAVP spray: 1 puff = 10 mcg.
DDAVP solução nasal: 1 mL = 100 mcg.
DDAVP comprimido: 1 comprimido = 0,1 mg ou 0,2 mg.
DDAVP ampola: 1 mL = 4 mcg.
 
Efeitos Adversos
São pouco frequentes. Podem ocorrer cefaleia, náuseas, congestão nasal, rinite, pletora e cólicas abdominais. O uso de doses
elevadas pode levar à retenção hídrica, com consequências como hipertensão, hiponatremia e descompensação de insuficiência cardíaca
congestiva.
 
Clasificação na Gravidez
Classe C.
 
Monitoração
Após a dose de DDAVP, monitorar volume de diurese por 24 horas, concentração urinária e sódio sérico. Se o paciente estiver
consciente, perguntar sobre sede, pois pode ser um preditor sobre o final de ação da última dose do fármaco. Quando o sódio está
elevado, indica que o paciente já desidratou e o tratamento provavelmente está atrasado. Cuidado com hipernatremia em razão de
hipovolemia (paciente não tem poliúria), pois o tratamento consiste em hidratar com solução cristaloide, e não fazer DDAVP. Atenção em
pacientes hiperhidratados (p.ex., pós-operatório), pois a poliúria pode ser consequência de excesso de cristaloide IV e a monitoração do
balanço hídrico pode ajudar a diferenciar. Na reposição de DDAVP, procurar manter menor dose capaz de determinar volume urinário
entre 2 e 3 L/24 horas, evitando-se assim intoxicação hídrica, o que será assegurado com a dosagem de sódio sérico normal.
 
Interações Medicamentosas
Há diminuição da resposta ao DDAVP em pacientes fazendo uso de lítio, epinefrina, heparina ou álcool. Clorpropramida, ureia,
carbamazepina, clofibrato ou fludrocortisona podem potecializar e/ou prolongar o efeito antidiurético da desmopressina.
Indometacina aumenta magnitude da resposta ao DDAVP, mas não a duração da resposta.