Degeneração e Morte Celular - Patologia

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Ana Laura C. Kichel.
DEGENERAÇÃO E MORTE CELULAR
LESÃO CELULAR:
A lesão celular ocorre quando a célula é estimulada de maneira tão intensa que não
consegue mais se adaptar; quando são expostas a agentes nocivos; ou são prejudicadas
por anomalias intrínsecas. Pode reduzir ou mesmo interromper a função celular.
Causas:
- Privação de O2 (hipóxia): interrompe/reduz a respiração aeróbia. As causas mais
comuns são isquemia (redução fluxo sanguíneo); insuficiência cardio respiratória;
anemia, envenenamento por CO ou grande perda sanguínea (reduz o transporte de
O2);
- Agentes Físicos: traumas mecânicos; extremos de temperatura; extremos de
pressão atmosférica; radiação e choque elétrico;
- Agentes Químicos e Drogas: poluentes do ar, inseticida, herbicida, CO, drogas
(lícitas e ilícitas), etc. Até mesmo substâncias como glicose e sal (em concentrações
hipertônicas) e O2 em altas concentrações podem lesar a célula;
- Agentes Infeciosos: vírus, bactérias, helmintos, etc.;
- Reações Imunológicas: reações autoimunes ou reações exacerbadas a
microorganismos externos;
- Defeitos Genéticos: podem causar a deficiência de proteínas funcionais, como
defeitos enzimáticos ou acúmulo de DNA danificado ou proteínas anormalmente
dobradas;
- Desequilíbrios Nutricionais: deficiência ou excesso nutricional.
● DEGENERAÇÃO:
Degenerações são lesões reversíveis que decorrem de alterações que causam o acúmulo
de substâncias no interior das células. Se esse processo não cessar, entra-se em morte
celular.
Tipos:
- Degeneração Hidrópica: acúmulo intracelular de água;
- Degeneração Hialina: acúmulo de proteínas dentro da célula ou fora (no tecido
conjuntivo fibroso e no interior de vasos). Aspecto homogêneo, com certa
transparência e brilho (lembra vidro) e de cor rósea. Uma das suas características é
o corpúsculo de Russel (acúmulo e cristalização de imunoglobulinas - material
proteico no interior dos plasmócitos) - estruturas arredondadas, de aspecto
fortemente róseo (ou eosinófilo) e homogêneo.
- Degeneração Gordurosa: pode ocorrer por esteatose (acúmulo de lipídios em
células que metabolizam gordura, mas não armazenam (ex: esteatose hepática) ou
por lipidose (acúmulo de gordura em células que normalmente nem metabolizam
nem armazenam gordura. Ex: cristais de colesterol). Diferença das duas = questão
de prova!
- Degeneração Cálcica: é um evento pós-morte celular, onde ocorre a calcificação
pela deposição de sais de cálcio e outros sais minerais nas mitocôndrias de células
necróticas. A calcificação distrófica pode ocorrer em tecidos vivos, e é o acúmulo de
sais em tecidos previamente lesados. A aterosclerose, por exemplo, facilita a
deposição de sais e a consequente formação de placas. No entanto, a calcificação
distrófica não traz maiores consequências para o local. Não é considerada uma
degeneração verdadeira, pois é um evento pós-morte celular.
● MORTE CELULAR:
Processo de morte celular: ocorre se a degeneração não cessa, ou seja, a célula não
consegue se recuperar e morre.
Pode ocorrer por:
- Dano mitocondrial: a baixa quantidade de ATP causa o aumento de espécies
reativas de O2 que causam uma explosão respiratória que pode causar dano em
proteína e DNA (essenciais para as funções básicas do organismo = célula deixa de
ser funcional).
- Entrada de cálcio: desregulação da membrana da célula permitindo entrada
excessiva de Ca2+ que pode aumentar a permeabilidade mitocondrial, deixando sair
moléculas que não poderiam sair e que induzem a apoptose. Há a ativação de
várias enzimas apoptóticas.
- Dano em membrana plasmática: perda de componentes da MP (dano direto) ou
dano da membrana lisossomal (organela digestória) e a liberação dessas enzimas
causa danos à célula.
- Dano em proteína ou DNA: se o dano não for revertido pode ocorrer a liberação de
proteínas pró-apoptóticas (caspases);
- Isquemia: redução da disponibilidade de O2, que reduz a quantidade de ATP. Causa
também uma desregulação osmótica que pode levar ao processo de morte e causar
também a entrada excessiva de cálcio. Pode ocorrer também o aumento da glicólise
anaeróbia que aumenta a quantidade de ácido lático, reduzindo o pH, podendo levar
o organismo a processo de morte. Ainda pode haver alterações morfológicas em que
a célula vai involuir (diminuir) de tamanho e se quebrar em diversas porções
chamadas de corpos apoptóticos que serão fagocitados (gera toda uma cascata de
eventos para que não gere inflamação).
Morte Celular Programada X Morte Celular Não Programada
Os dois tipos principais de morte celular são: necrose (não programada) e apoptose
(programada).
Morte celular programada: apoptose (morte programada) e autofagia (tentativa de
conserto para que a célula não morra). Não gera inflamação (seu conteúdo não
extravasa). Ocorre em situações fisiológicas (desenvolvimento embrionário, morte de
células que já cumpriram seu papel, resposta imunológica a um agente agressor, involução
de tecidos dependentes de hormônios, manutenção do número constante de células, etc.) e
patológicas (lesão direta ao DNA, hipóxia ou isquemia).
a) Apoptose:
Na relação saúde doença, quando uma célula está infectada ela pode sinalizar para o
sistema imune para que ela seja eliminada - receptor Fas = associado ao processo de
apoptose. Também pode ocorrer apoptose pelo processo de envelhecimento celular
(encurtamento dos telômeros). É um processo altamente organizado, silencioso e com
funções variadas (fisiológicas) e algumas funções no reconhecimento específico (Fas e
Fas-ligante). A célula murcha (involui) ➜ condensa ou quebra a cromatina ➜ processo de
borbulhamento (bubbling) deixando a membrana mais maleável ➜ quebra ➜ formação de
corpos apoptóticos que por conta da fosfatidilserina não geram inflamação. A fosfatidilserina
sai de dentro e vai para a MP da célula. Basicamente, o passo a passo da apoptose é:
1) Se encolhem e colapsam;
2) Citoesqueleto colapsa;
3) Cromatina condensa e fragmenta;
4) Corpos apoptóticos;
5) São fagocitados.
Fases:
● Ativação das caspases: intrínseca (mitocondrial) ou extrínseca;
● Execução das caspases: iniciadoras (caspases 2, 8, 9 e 10 - ativam as caspases
executoras) e executoras (caspases 3, 6 e 7 - levam aos 5 passos anteriores). O
rompimento das ligações desossômicas com as células adjacentes, fazem com que
essas células próximas percebam que a célula que se desligou está morrendo e
liberam suas caspases nela. Célula em sofrimento = dano membranar = entra cálcio
= permeabilização da membrana = liberação do citocromo C que estava dentro
Citocromo C briga com o CARD pelo sítio de ligação do APAF1 (APAF1 é a
molécula inteira) = se liga, liberando os domínios CARD que se juntam (ficam
dentro) deixando os citocromos C de fora formando uma estrutura chamada de
apoptossomo que se liga com a pró-caspase, transformando em caspase ativa,
iniciando o processo de apoptose.
Via Intrínseca (dano celular): célula em sofrimento ➜ dano MP ➜ entra Ca2+ =
permeabilidade ➜ sai citocromo C ➜ se liga ao sítio de ligação do APAF1 ➜ libera
domínios CARD que se juntam➜ apoptossomo➜ apoptossomo + pró-caspase➜ caspase
ativa ➜ processo de apoptose.
Citocromo C: molécula pró-apoptótica;
Via Extrínseca (célula infectada ou neoplásica): célula ➜ possui receptor FAS na sua
membrana ➜ infecção da célula ➜ interação do receptor FAS com FAS LIGANTE ➜
interação FAS-FAS LIGANTE gera a ativação das caspases (enzimas - perforina que
"perfura" a célula e granzima que entra para realizar a apoptose) pela célula NK ou TCD8+
➜ as caspases degradam o DNA e proteínas ➜ processo de formação de corpos
apoptóticos ➜ chama macrófago e neutrófilo para fagocitar.
Família BCL (BCL-2 e BCL-X): molécula anti apoptótica.
b) Autofagia:
TAREFA: A autofagia é o processo pelo qual a célula digere seu próprio conteúdo: envolve
e entrega seu material citoplasmático para os lisossomos. A forma como esse material é
entregue, possibilita a classificação da autofagia em três tipos:
a) Autofagia Mediada por Chaperonas: há a translocação direta do material através da
membrana lisossomalvia proteína chaperonas;
b) Microautofagia: o material é levado para dentro do lisossomo pela formação de uma
invaginação;
c) Macroautofagia: principal forma, pode ser denominada apenas de autofagia. Há o
sequestro e transporte de porções do citoplasma para dentro de um vacúolo
autofágico revestido por dupla membrana (autofagossomo).
OBS: a autofagia pode funcionar também como um mecanismo de sobrevivência, pois em
períodos de privação de nutrientes, a célula sobrevive canibalizando a si mesma.
Antes da apoptose, que é a morte da célula, ela pode passar pela autofagia como tentativa
de corrigir algum erro para continuar viva.
É, por essência, um mecanismo de sobrevivência, ou seja, a autofagia é usado pela célula
para tentar sobreviver.
Morte celular não programada: necrose. Gera inflamação. Acontece devido à
desnaturação proteica e digestão enzimática da célula. Ocorre liberação de enzimas
lisossomais para o meio extracelular promovendo inflamação e destruição tecidual. Tipos:
● Coagulativa: conserva a arquitetura básica dos tecidos mortos, ao menos por alguns
dias, já que não há proteólise. O tecido afetado exibe textura firme.
● Liquefação: não conserva arquitetura do tecido. Comum em infecções bacterianas.
Presença de pus. Digestão do tecido gerando massa viscosa ou líquida.
● Gangrenosa: não tem um padrão específico de morte, ocorre pela não oxigenação
celular (gangrena), ou seja, ocorre geralmente em membros que perderam
suprimento sanguíneo.
● Caseosa: mais comum em focos de infecção tuberculosa. A área em microscopia
exibe coloração de células rompidas ou fragmentadas e restos granulares amorfos
encerrados dentro de uma borda inflamatória nítida. Parece leite coalhado.
● Gordurosa: gera "pontinhos" que são pontos de calcificação. Há a morte de células
de gordura que libera a gordura retida dentro, que vai interagir com cálcio e outros
materiais do meio extra formando esses "pontinhos".
● Fibrinóide: forma especial de necrose que é geralmente observada em reações
imunes que envolvem os vasos sanguíneos. Ocorre tipicamente quando complexos
antígeno-anticorpo são depositados em paredes de artérias ativando cascata
inflamatória.
Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose auxilia muitas funções
normais, não estando necessariamente associada a lesões celulares.
OBS: em alguns casos, a necrose, assim como a apoptose, também pode ser uma forma
de morte celular programada (mas por vias distintas da apoptose). Pela semelhança, esse
tipo de necrose é denominada de necroptose.