aula dech medicina imunologia 1

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Doença do Enxerto contra o Hospedeiro
Maria Claudia Rodrigues Moreira 
UFRJ CEMO-INCA
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Tipos de transplante de células progenitoras hematopoéticas
Doador:
Autólogo – paciente para o paciente
Singênico – gêmeo univitelino
Alogênico:
Irmão hla idêntico
Doador haploidentico
Doador não aparentado 
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Objetivos do TCPH
1. Terapia de reposição
2. Terapia de ablação:
Permite um escalonamento da dose de quimioterapia e radioterapia a níveis “superintensos”, aumentando a possibilidade de erradicar o clone celular maligno
3. Imunoterapia:
Efeito do enxerto versus o tumor
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Harrison Principles of Internal Medicine-16th edition
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Seleção de pacientes objetivos
Identificar condições pré - existentes que possam acarretar morbidade e mortalidade
Diagnosticar condições potenciais que possam ser corrigidas
Verificar a adesão do paciente
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Condicionamento - Objetivos
Criar espaço no microambiente medular do receptor que permita a pega das células do doador- não confirmado 
Prover imunossupressão no receptor em grau suficiente que permita a pega das células do doador
Eliminar qualquer elemento celular maligno ou não responsável pela patologia de base 
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Droga ideal - Requisitos
Efeito dose resposta
Independente do ciclo celular
Toxicidade hematológica como maior limitante
Distancia de dose entre a toxicidade hematológica e sistêmica
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Curva Dose-Resposta
Odaimi et al. Am J Clin Oncol 1987; 10 (2):123-32
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Drogas utilizadas
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Toxicidade não hematológica dose limitante
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Fontes de células tronco
Medula óssea
Células tronco do sangue periférico (CTSP)
Cordão umbilical
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Medula óssea
Riscos:
Anestesia geral
Infecção
Dor
Sangramento/ hematomas
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Coleta de CTSP 
Aférese:
2-4 coletas (3-4 horas por coleta)
Processamento de 2-4 volemias (10-20 litros de sangue) por coleta
Dose de células alvo ( 2,0 a 4,0 x 106 células CD34+ /kg)
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Coleta de CTSP
Riscos:
Toxicidade do citrato:
Hipocalcemia:
Parestesias
Arritmias
Riscos do cateter:
Infecção
Trombose
Pneumotórax
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SP X MO
Vantagens e desvantagens
Recuperação hematopoética mais precoce em SP
Reduz complicações infecciosas e período de internação
No alogênico: mais DECH crônico
Menos recaída?
Aumento na sobrevida
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Terapia de suporte
Profilaxia e tratamento de infecções
Antifungicos (Fluconazole ou AmphoB)
Antivirais (Acyclovir)
Drogas antibacterianas
Lavagem das mãos
Controle ambiental
Suporte transfusional :
CMV status
Irradiado
Leucodepletados
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Numero anual de transplantes IBMTR/ABMTR 1970-2000
MDM01_21.ppt
NUMBER OF TRANSPLANTS
YEAR
1970
1975
1980
1985
1990
1995
Autologous
Allogeneic
2000
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Localização dos centros participantes
 IBMTR / ABMTR 2002
SUM02_2.ppt
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AUTOLOGOUS STEM CELL SOURCES BY AGE
1995-2000
SUM02_28.ppt
% OF TRANSPLANTS
100
0
20
40
60
80
1995-1997
1998-2000
1995-1997
1998-2000
Bone Marrow (BM)
Peripheral Blood (PB)
BM + PB
Age 20 yrs
Age 20 yrs
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ALLOGENEIC STEM CELL SOURCES BY AGE
1995-2000
% OF TRANSPLANTS
SUM02_27.ppt
100
0
20
40
60
80
1995-1997
1998-2000
1995-1997
1998-2000
Bone Marrow
Peripheral Blood
Cord Blood
Age 20 yrs
Age 20 yrs
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Complicações
Infecciosas
Mucosite
VOD
Pulmonares
Renais
GVHD agudo e crônico no alogênico
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Transplante alogênico
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Caminhos imunológicos no TSCP alogênico
Paciente
Doador
Reação hospedeiro contra o enxerto
Reação enxerto contra hospedeiro
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Doença Enxerto contra Hospedeiro aguda
Os linfócitos T do doador reconhecem os antígenos teciduais do receptor como estranhos
Três fatores são essenciais: Billinghan 1966
competência imunológica dos linfócitos T do doador
Algum grau de histoincompatibilidade entre doador e receptor
inabilidade do receptor em rejeitar as células do doador 
Amplificação do processo é mediado por citocinas (IL2, TNF)
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DECH aguda
Fase 1 efeito do condicionamento
Fase 2 ativação linfócito T
Fase 3 efetora celular e inflamatória 
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100 millions cells/kg
10x more total cells
30% Lymph = 300 millions lymph/kg
10% Lymph = 10 millions lymph/kg
107
GVHD
incidence
# lymph
Bone marrow
G-CSF
Peripheral Blood
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Adaptated from Graft Versus Host Disease; Ferrara, JL; Third Edition; 2001.
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PROFILAXIA
CSA + MTX curto
Depleção seletiva de linfócitos T-in vitro ou in vivo (ATG ou anticorpos monoclonais,ex anti CD52)
Tacrolimus
Micofenolato mofetil
Sirolimus
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INCIDÊNCIA
Mediana de 40%
porém pode variar de 10 até 80%
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Fatores de risco
DOADOR
Compatibilidade HLA
Mismatch sexo
Aloimunização prévia
Fonte celular
RECEPTOR
Idade
Regime de condicionamento
Profilaxia de DECH
CMV,proteção ambiental
Predisposição genética
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DECH Aguda - Quadro clinico
Febre
Rash cutâneo
Náusea
Diarréia
Alteração da função hepática
Endotelite e microangiopatia trombótica
Trombocitopenia e aplasia de medula
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DECH aguda
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DECH aguda
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Classificação do GVHDa – parâmetros clinicos
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Influência da DECHa na sobrevida 
Probabilidade de sobrevida aos 5 anos pós transplante
GRAU I 75%
GRAU II 50%
GRAUS III – IV 25%
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TRATAMENTO
Tratamento standard consiste em corticoesteroide-metilprednisolona 2mgkg dia,associado geralmente a um inibidor de calcineurina
PORÉM mais de 50%não respondem
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Doença enxerto contra hospedeiro crônica
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DECH crônica
Aumento da incidência:
Doadores alternativos
Idade tardia do receptor
Uso de ctsp
Uso de DLI
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# Evento mais comum observado em pacientes submetidos a transplante alogênico de stem cell hematopoética,não relacionado à recaída.
# 60-70% receptores HLA compatíveis,relacionados ou não,desenvolvem GVHD-C após o D+100.
#Permanece a principal causa de óbito mais de 2 anos após o TMO.
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# Signicativo impacto na qualidade de vida com queda no status funcional.
# População pediátrica apresenta déficit no aprendizado,crescimento e desenvolvimento retardados .Defeitos cognitivos comuns em adultos.
# Uso prolongado de imunosupressores aumentando a suscetibilidade à infecções oportunistas. 
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Aloreatividade x Autoreatividade
Enxerto T-depletado
Transplante SCP
DLI
Ciclosporina no auto-TMO
Déficit tímico na “educação” do linfócito T
Semelhança com dças auto imunes 
Persistência de microquimerismo
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Fisiopatogenia
# Ainda não bem definida. 
# Modelos animais mimetizam o contexto não mieloablativo.
# Lesão mediada por acs /T helper(Th 2) diferente do padrão humano.
# Modelo murino esclerodermatoso papel do TGF B1/citoquinas/mononucleares do doador aumento na síntese de colágeno e fibrose pulmonar. 
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# Papel das citoquinas na doença severa:
IL-B
IL-6
IFN
Fator de necrose tumoral
# Gene protetor para GVHD?
IL-10 Ferrara et al , dez 2003
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Incidência 
Aumento progressivo nas últimas duas décadas
Causas prováveis: 
1-Uso de doadores alternativos incluindo familiares haploidênticos
2-Crescente limite de idade pelos novos protocolos
3-Uso de SC periférica
4-Utilização de DLI como profilaxia e/ou tratamento de recaída em malignidades de alto risco 
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DECH crônica - Classificação
Limitada/ Extensa : 
Seattle 1980 - 20 pacientes
mortalidade se relaciona com o PS
Limitada
cutâneo localizado com ou sem disfunção hepática
Extenso
envolvimento cutâneo extenso ou limitado + oral ou fígado histologicamente documentado ou outros órgãos alvo: associado a infecções mais freqüentes
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Quadro clinico
Por convenção D100
Mediana D135
Mais freqüentes: Pele, oral, fígado e ocular 
Menos freqüentes: TGI/perda de peso, pulmonar, esôfago, articular
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