ANEMIA APLÁSTICA

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Nathalya Karen 
 Anemias 
 Anemia Aplástica
Pancitopenia 
É a diminuição no hemograma das três linhagens celulares: 
eritrócitos, leucócitos e plaquetas, em decorrência de 
diversas causas, que podem ser divididas em: diminuição de 
produção da medula óssea ou aumento da destruição 
periférica. 
 
CONCEITO 
A anemia aplásica, hipoplástica ou aplasia de medula óssea é uma 
doença rara caracterizada por pancitopenia no sangue 
periférico e hipocelularidade acentuada na medula óssea, e 
sem evidência de infiltração neoplásica, mieloproliferativa ou 
fibrose. 
A biópsia de medula será intensamente hipocelular, substituída 
por gordura, portanto, não há formação adequada das células 
sanguíneas normais, o que reflete nos achados do mielograma, na 
qual serão vistos escassos linfócitos, plasmócitos e 
fibroblastos. 
EPIDEMIOLOGIA 
 Sua incidência varia de 1,5-6 casos/10.000.000 habitantes 
por ano; 
 Maior prevalência no sudeste asiático, provavelmente 
associada à exposição exacerbada de toxinas e vírus; 
 No Brasil, apresenta indicie de 2,1 casos por ano; 
 
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 Há uma leve predominância no sexo masculino, com 
distribuição bifásica da faixa etária, com picos entre 15 a 25 
anos, e acima de 60 anos de idade. 
CLASSIFICAÇÃO E ETIOLOGIA 
Em relação a sua etiologia, pode ser dividida em: 
1. Primária ou constitucional (congênita):. 
 Anemia da Fanconi, disceratose congênita, Síndrome de 
Schwachman-Diamond, trombocitopenia 
amegacariocítica. 
 
2. Secundária ou adquirida: ocorre quando não há qualquer fator 
predisponente para o seu desenvolvimento e constitucional 
quando há associação a determinadas doenças congênitas, 
genéticas ou familiares: 
 Drogas, radiação, substâncias químicas, vírus, doenças do 
tecido conjuntivo, gravidez, idiopática. 
 Mais comum, correspondendo a pelo menos 2/3 dos casos. 
 
Em relação a sua gravidade, pode ser dividida em: 
 Moderada 
 Severa (AAS): há a presença de pelo menor dois desses 
achados no sangue periférico: 
- neutrófilos < 500/µL; 
- contagem de plaquetas < 20.000/µL; 
- contagem de reticulócitos < 20.000/µl; 
Sempre associados à celularidade de medula óssea inferior a 30% 
(moderadamente hipocelular) ou 20% (intensamente hipocelular). 
 Muito severa (MS): 
- Apresenta neutrófilos < 200/µL. 
 
 
 
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FISIOPATOLOGIA 
Os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da anemia 
aplástica adquirida não são totalmente conhecidos, e incluem: 
a. Lesão intrínseca da célula progenitora hematopoiética 
b. Participação imune no desencadeamento e 
manutenção das citopenias 
Ocorre diminuição substancial do número de células-tronco 
hematopoiéticas pluripotentes e uma falha das remanescentes ou 
uma reação imunológica contra elas, o que as torna incapazes de 
se dividir e de se diferenciar suficientemente para povoar a medula 
óssea. 
Células mononucleares do sangue ou da medula óssea de 
pacientes com anemia aplástica inibem a formação de colônias 
hematopoiéticas de células obtidas de uma medula normal, e a 
remoção das células T das amostras dos pacientes aumentava a 
formação das colônias. Essas células T citotóxicas produzem 
mais γ-interferon e Fator de Necrose Tumoral (TNF), ambos 
reconhecidamente inibidores da formação de colônias 
hematopoéticas in vitro, logo causam dano autoimune a essas 
células. 
Também o sangue e a medula óssea de pacientes contêm um 
número aumentado de linfócitos citotóxicos ativados, e tanto o 
número quanto a atividade dessas células diminuem após a 
terapia com globulina antitimocítica. O γ-interferon e o fator de 
necrose tumoral suprimem a hematopoese pelo seu efeito no ciclo 
mitótico, determinando a morte celular. 
A apoptose é iniciada pela indução da expressão do receptor Fas 
nas células CD34 (expressadas pelas células desses pacientes), 
bem como a ativação deste receptor por seus ligantes, o que 
reflete um numera aumentado de células apoptóticas nesses 
pacientes. 
A participação do sistema imune na fisiopatologia da anemia é 
confirmada pelo fato de que após tratamento imunossupressor e 
após transplantes alogênicos ocorre melhora da função 
hematopoiética, ou por diminuição da sua atividade ou pela 
interrupção do processo autoimune induzido pelo 
condicionamento. 
c. Perturbações do microambiente da medula óssea; 
d. Mutações no gene da telomerase e encurtamento 
telomérico 
O complexo do gene da telomerase é fundamental para 
compensar o desgaste constante dos telômeros (extremidades dos 
cromossomos) a cada divisão celular, cujo encurtamento leva à 
senescência replicativa e à morte celular. 
As mutações nos genes da telomerase (TERT e TERC) estão 
associadas a formas congênitas, como a disceratose congênita. 
Cerca de 1/3 dos pacientes com a forma adquirida têm telômeros 
mais curtos e 10% têm mutações. 
 
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Em relação a sua etiologia: 
Uso de medicamentos: 
Agranulocitose e anemia aplástica são os distúrbios hematológicos 
secundários a medicamentos mais frequentes. 
Cloranfenicol é uma das drogas mais implicadas na etiologia da 
anemia aplástica (o risco estimado é de 1/20.000 a 1/60.000). 
O bezeno e seus derivados são os agentes químicos que mais 
comumente induzem a pancitopenia. Essas substâncias são 
transformadas em epóxido de benzeno, reagindo com ácidos 
nucleicos e proteínas, levando à lesão celular. 
 
Exposição a agentes químicos: 
Em especial, pacientes expostos a esses agentes químicos, 
possuem células tronco pluripontentes mais vulneráveis a 
alterações genéticas e a agentes externos. 
Apresenta um período de latência de seis a oito semanas entre o 
“evento” inicial e o início da pancitopenia. 
Infecção viral: 
O vírus infecta as células da M.O, e induzem ao dano, seja por 
lesão celular direta, ou indiretamente por mecanismo imune. 
Apresenta um período de latência de seis a oito semanas entre o 
“evento” inicial e o início da pancitopenia. 
Gestação: 
A associação da anemia aplástica com a gestação parece ser 
circunstancial, desconhecendo-se qualquer relação etiológica 
Defeito na medula óssea: 
Também foi sugerido um defeito primária no microambiente da 
M.O, mas essa situação é rara, pois o sucesso no transplante de 
células-tronco (TCT), mostra que as células normais do doador 
são capazes de se desenvolver na cavidade medular do receptor. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
A maioria dos pacientes procura auxílio médico devido aos 
sintomas resultantes da queda dos valores hemantimétricos. 
As três séries podem estar diminuídas (eritrócitos, neutrófilos e 
plaquetas), porém a intensidade delas pode diferir e, por isso, a 
sintomatologia relacionada a uma linhagem hematopoiética pode 
ser mais expressiva. 
 
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As manifestações secundárias a trombocitopenia são alarmantes e 
geralmente são os primeiros sintomas a serem observados: 
 Petéquias; 
 Sangramento gengival; 
 Epistaxes; 
 Metrorragia; 
Além de: 
 Dispneia; 
 Infecções de boca e garganta; 
 Astenia; 
 Fadiga; 
 Cefaleia; 
• Anemia de Fanconi 
- Possui herança autossômica recessiva e quase sempre se 
associa a retardo de crescimento e defeitos congênitos do 
esqueleto (microcefalia, ausência do radio ou de polegares), do 
trato renal (rim pélvico ou em ferradura) e da pele (áreas de hipo e 
hiperpigmentação), além de às vezes ocorrer retardo mental. 
- Células de pacientes com essa anemia mostram uma frequência 
anormalmente elevada de quebras cromossômicas espontâneas, 
devido à alteração da FANCD2, que protege células contra dano 
genético. 
- Idade de aparecimento: 5-10 anos; 
- Tratamento: andrógenos e/ ou TCT 
• Síndrome de Schwachman- Diamond 
- Distúrbio genético autossômico recessivo raro, com insuficiência 
da M.O, na qual há defeitos na biossíntese e na função dos 
ribossomos. 
- Caracterizado por grau variável de citopenias, especialmente 
neutropenia, com propensão a evoluir para mielodisplasia ou 
leucemia mieloide aguda. 
- Caracterizado também por disfunção exócrina do pâncreas, 
anomalias esqueléticas, doença hepática e baixa estatura. 
 
• Disceratose Congênita 
- Raro distúrbio com herança ligada ao sexo; 
- É associado a mutações nos genes DKC (discernia) ou TERC 
(transcriptase reversa telomerase do molde de RNA), ambos 
envolvidos na manutenção do comprimento do telômero. 
- Ocorre atrofia das unhas e da pele, anemia aplástica e alto risco 
de desenvolvimento de câncer. 
DIAGNÓSTICO 
A doença deve ser diferenciada de outras causas de pancitopenia. 
 Histórico familiar 
 Clínico 
 Exames laboratoriais 
- Pancitopenia; 
- Hemácias normo e macrocíticas; 
 
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- Reticulocitopenia; 
- Leucopenia; 
- Neutropenia absoluta: é de importância prognóstica, pois 
quando a contagem é menor que 200 neutrófilos/µL, é alto o 
risco de complicações infecciosas graves. 
- Megacariócitos: diminuídos ou ausentes; 
- Plaquetopenia: porém qualitativamente normais; 
- Ferritina e eritopoetina elevadas: Ferritina plasmática estará 
aumentada no início, devido à baixa utilização do ferro, e os 
pacientes maciçamente transfundidos terão níveis de 
ferritina muito elevados. A produção de eritropoetina também 
estará aumentada, resultante do estímulo induzido pela 
anemia persistente. 
OBS: Todos os pacientes portadores de anemia aplástica abaixo 
de trinta anos de idade devem ser submetidos a estudo 
citogenético sensibilizado com agentes clastogênicos como o 
Diepoxibutano (DEB), a mitomicina ou a cisplatina, para excluir a 
presença da anemia de Fanconi em pacientes sem defeitos 
somáticos evidentes. 
 Punção de medula óssea e biópsia: 
- Revela espículas ósseas substituídas por material 
gorduroso e poucas células hematopoéticas; 
- A celularidade se concentra apenas em células do estroma, 
macrófagos contendo pigmento férrico, linfócitos, 
plasmócitos e raríssimos elementos das linhagens 
granulocítica, eritroide e megacariocítica. 
 Mielograma 
- M.O mostra hipoplasia, com perda de tecido hematopoético 
e substituição por gordura (em cerca de 75% dos espaços 
medulares); 
 Estudo citogenético: usualmente normal. 
- A avaliação de quebras cromossômicas, após a exposição 
a substâncias clastogênicas (diepoxibutano, mitomicina, 
cisplatina) deverá ser realizada em todos os pacientes com 
menos de trinta anos ou nos casos suspeitos, para se 
afastar a anemia de Fanconi. 
- Para afastar a hipótese de hemoglobinúria paroxística 
noturna deve-se realizar a citometria de fluxo, testando-se os 
eritrócitos para CD55 e CD59, na qual a sua baixa expressão 
ou ausência é observada na HPN. 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIALNathalya Karen 
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 Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN): é uma doença 
clonal da Célula-Tronco Hematopoética (CTH), que resulta 
na produção de células sanguíneas exibindo alterações 
características. É uma doença hematológica adquirida rara, 
que apresenta três características clínicas básicas, com 
expressão variada: hemólise intravascular, tendência à 
trombose e insuficiência da medula óssea. 
TRATAMENTO 
O tratamento específico deve ser estabelecido conforme a 
gravidade da doença, idade do paciente e a disponibilidade de 
irmãos doadores potenciais de células- tronco. 
A gravidade é avaliada pelas contagens de reticulócitos, 
neutrófilos e plaquetas, e pelo grau de hipoplasia da M.O. 
Visa: 
I. Regeneração da hematopoese deficiente 
 Remoção de agentes causadores 
A causa se conhecida, deve ser eliminada (p. ex., suspensão 
da radiação ou de uso de fármacos). 
 Tratamento da doença de base 
 Terapia imunossupressora* 
Imunossupressores comprovadamente eficazes são: 
 Globulina Antilinfocítica (GAL) ou antitimocítica (utilizada 
associada a corticosteroides, para prevenir a doença do 
soror induzida por esse medicamento e seus efeitos 
colaterais); 
 Ciclosporina A (CSA) 
 Corticosteroides (usados em conjunto, pois isoladamente 
aumentam o risco de infecção). 
 Alemtuzumabe (anti- CD52, Campath): eficaz em cerca de 
50% dos pacientes. Usado em caso de falta de resposta á 
ALG. 
Melhor resultado: GAL + CSA 
OBS: há grandes taxas de recaída após o tratamento 
imunossupressor ocorre em 20 a 45%, e nessas circunstâncias se 
aconselha um segundo ciclo de imunossupressão com 
possibilidade de resposta em 30 a 40% dos casos. 
 Transplante de medula óssea* 
 Aplicado nos pacientes com anemia aplástica severa, com 
menos de 50 anos e que possua doadores aparentados 
HLA-idênticos; 
 O numero de transfusões previas ao transplante e o 
intervalo entre o diagnóstico e o procedimento interferem no 
resultado. Pacientes submetidos a menos de 15 transfusões 
e cuja doença tem duração inferior a dois meses têm os 
melhores resultados, alcançando cura definitiva em mais de 
90% dos casos. Logo, quanto menor o n° de transfusões e 
a duração da doença, melhor o resultado. 
 
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 No Brasil os resultados deste último grupo de pacientes têm 
melhorado com a combinação de bussulfano e 
ciclofosfamida como regime de condicionamento para o 
transplante; 
 Complicações: infecções prévias ao transplante, rejeição e 
doença do enxerto contra o hospedeiro. 
 Regeneração 
hematopoética 
definitiva e 
completa 
Mortalidade 
secundária 
ao 
tratamento 
Desenvolviem
ento da 
doença clonal 
hematológica 
Terapia 
imunossupressora 
 Menos 
 comum 
 
 baixa 
 
 Significativo 
Transplante de 
medula óssea 
 Mais 
 comum 
 
 Alta 
 
 Não ocorre 
 
Terapia imunossupressora Pacientes mais velhos com 
contagem de granulócitos > 500ul 
Transplante de medula óssea Pacientes jovens com contagem 
de granulócitos < 500/ ul 
 
II. Reduzir os riscos determinados pelas citopenias 
 Medidas de suporte 
 Tratamento inicial; 
 Baseia-se na reposição de plaquetas e hemácias e na 
prevenção e controle das infecções; 
 Reposição de hemácias: realizada em caso de Hb < 6,0 
g/dl; 
 Reposição de plaquetas: em caso de situações de 
sangramento ativo ou quando a contagem tiver < 10.000 
ul. 
 Aconselha-se que os componentes sanguíneos a serem 
transfundidos sejam previamente irradiados e filtrados no 
momento da infusão com o objetivo de reduzir o índice 
de rejeição nos pacientes transplantados; 
OBS: neutropenia < 500/ul ocorre aumento do risco de infecções 
bacterianas e fungicas, sendo mais preocupante quando atinge < 
200/ ul. 
OBS: Em caso de trombocitopenia severa prolongada, pode ser 
usado um agente antifibrinolítico (p. ex., ácido tranexâmico). 
PROGNÓSTICO 
• Cura completa ou parcial > 70% dos casos 
• Intensidade 
• A intensidade da neutropenia, a refratariedade ás transfusões 
plaquetárias, o retardo no diagnóstico e no início da terapêutica 
específica, e o tratamento de suporte inadequado são fatores 
prognósticos desfavoráveis. 
 
 
 
 
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Transplante de medula 
CONCEITO 
É a enxertia de células- tronco hematopoéticas com objetivo de 
corrigir um defeito qualitativo ou quantitativo na medula óssea. 
INDICAÇÕES 
 Doenças hematológicas malignas e não malignas. 
Por ex.: Anemia aplástica grave 
 
 Imunodeficiências; 
 Erros inatos do metabolismo; 
 Tumores sólidos; 
 Doenças autoimunes. 
FORMAS DE REALIZAR 
Tipos: 
 SINGÊNICO: 
 Doador = gêmeo univitelínico (clone, alta compatibilidade 
devido à expressão genética ser muito semelhante). 
 
 ALOGÊNICO: 
 Doador aparentado ou não; 
 Houve sucesso no transplante quando: há proliferação 
no receptor permanentemente (as cél. fazem uma nova 
M.O nesse receptor) e há um novo sistema imune que 
tolere os tecidos do receptor; 
Escolha do doador: 
 Primeiramente tipifica o antígeno leucocitário humano 
(HLA); 
 Preferencia por doador familiar (maior chance de 
compatibilidade do HLA); 
 Se não existir, busca nos registros de doadores voluntários. 
Regime preparativo (condicionamento):Nathalya Karen 
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 Serve para reduzir ou erradicar uma doença maligna 
existente; 
 Induzir a imunossupressão no receptor para este aceitar o 
enxerto. 
Tipos: 
 Mieloablativos: faz a combinação de agentes 
quimioterápicos e irradiação parcial ou corporal total, 
com doses maciças de habitualmente letais sem a 
infusão posterior de CTH. É tão forte que ele nunca mais 
produz nenhuma célula sanguínea; 
 Não mieloablativos e de intensidade reduzida: utiliza 
agentes imunossupressores ou quimioterápicos em 
doses reduzidas, que permitem a enxertia das CTH, so 
que com menos efeitos tóxicos. 
Recuperação medular: 
Ocorre gradualmente após a pega do enxerto. Em até 3 meses, 
ocorre recuperação dos granulócitos, plaquetas e eritrócitos. 
Posteriormente há restauração da imunidade humoral e celular. 
OBS: processo lento, pode não ser completa mesmo após 2 anos. 
Toxicidade: 
 Tubo digestivo – mucosite (inflamação das mucosas, 
desde a boca até o anus, devido ao uso da 
quimioterapia e da radiação) 
- Ocorre desnudamento das mucosas; 
- perda da barreira contra microrganismos. 
 
 Hepática – síndrome de obstrução sinusoidal 
- Ascite, aumento de peso e icterícia; 
- Principal causa de óbito precoce juntamente com 
infecções em pacientes que fizeram transplante alogênico. 
 
 AUTÓLOGO: 
 “Doador” = próprio paciente; 
 Uso da própria M.O ou do sangue periférico do paciente; 
 Usado nas doenças na qual pode-se infundir as CTH 
sem contaminação com células malignas; 
Princípios: 
Faz altas doses de quimioterapia para eliminar a doença de base e 
posteriormente regata a função medular através da “reinserção” 
das CTH. 
Complicações: 
 Relacionadas apenas á toxicidade do condicionamento, pois 
já que é a própria M.O do paciente, não vai ocorrer 
problemas de incompatibilidade; 
 Maior potencial de recaída, pois não há efeito do sistema 
imunológico novo, logo não há efeito do enxerto contra a 
neoplasia. 
 
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FONTES DE CTH 
 Medula óssea 
 Paciente anestesiado no centro cirúrgico, realiza múltiplas 
punções nas cristas ilíacas para coletar essas células; 
 Objetivo: coleta de no mínimo 200.000.000 ml/Kg de células 
nucleadas; 
 Volume: 10 ml/Kg do doador. 
 
 
 Sangue periférico 
 O numero de células tronco é bem menor, logo adm fatores 
de crescimento, que irão mobilizar essas células para a 
periferia e realizar quimioterapia em caso de presença de 
doença residual (princ.. no transplante autólogo); 
 Vantagens: técnica mais rápida e menor chance de recaída; 
 Desvantagens: maior frequência de doença do enxerto 
contra o hospedeiro e mortalidade tardia. 
 
 Sangue do cordão umbilical 
 Nele há altas concentrações de CTH; 
 Porem o volume é muito baixo, suficiente apensas para 
pacientes abaixo de 30 kg; 
 Logo, faz o uso de duplo cordão (em caso de banco 
publico, junta o cordão de varias pessoas). Além disso 
estão desenvolvendo técnicas de ampliação do numero de 
células. 
COMPATIBILIDADE 
É feito pela tipificação dos antígenos do complexo de 
histocompatibilidade classes I e II, loci A, B, C, DR, e DQ 
(logo temos 10 no total: IA, IB, IC, IDR, IDQ e IIA...) 
 Doador 100% compatível: 10/10; 
 Cada incompatibilidade reduz a sobrevida em cerca 
de 10%. 
 
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RISCOS 
 Infecções prévias ao transplante 
- Bacterianas (devido a quebra da barreira mucosa ou por 
uso de cateter central, por citopenias (queda do estado 
imunológico) – Deve-se fazer o uso de antibióticos 
profiláticos. 
- Neutropenia prolongada: maior risco de infecção fungica; 
- Herpes simples é comum, logo faz se uso profilático de 
aciclovir; 
- Comum tbm a infecção pelo vírus sincicial respiratório. 
 
 Mucosite 
- Relaciona com a intensidade do condicionamento; 
- Clínica: dor na boca e esôfago, vômitos, diarreia e 
dificuldade de se alimentar. 
 
 Doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) 
- Ocorre apenas no transplante alogênico; 
- Acontece pelas células T infundidas junto com as CTH, 
que reagem contra alguns tecidos do receptor; 
- Nos estágios mais graves é pouco frequente (+- 10%), 
provavelmente pelo fato de o regime preparativo ser menos 
intenso; 
 
DECH aguda: 
 Afeta a 
- Pele: eritema maculopapular, princ.. em palma das mãos e 
planta dos pés; 
- Trato digestivo: vômitos, dor abdominal; 
- Fígado: alteração de bilirrubinas e enzimas hepáticas. 
 Estádios avançados tem alta mortalidade; 
 Imunoprofilaxia com ciclosporina, metotrexato, tacrolimus, 
corticoesteroides, etc. 
OBS: se impedir totalmente o aparecimento da DECH aumenta o 
risco de recaída da doença original e rejeição! 
DECH crônica 
 Fisiopatologia não é bem definida; 
 Forma limitada: manifestações leves em apenas um tecido 
ou órgão; 
 Forma extensa: intensa e em múltiplos órgãos, e 
mortalidade que pode chegar a 80%. 
 
 Rejeição do enxerto 
- ocorre em 10% dos casos; 
- Depende da compatibilidade e do n° de células infundidas; 
- Em casos ideais o índice é <5%; 
- Pode ocorrer precocemente (falha primária de pega) ou 
tardiamente após total recuperação hematopoética.Nathalya Karen 
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- A rejeição tardia pode ser revertida pela reintrodução da 
imunossupressão ou pelo retransplante, diferente da 
precoce. 
 Recaída da doença 
- Princ. em doenças em estádio mais avançado, em caso de 
depleção das células T e em caso de resistência prévia aos 
agentes citotóxicos (p. ex. em caso de quimioterapia que 
não houve resultado); 
- Pode-se fazer uma infusão de linfócitos do doador. Isso 
pode induzir a remissão e até mesmo a cura quando 
detectada recaída, dependendo da doença de base. 
 
 Infecção por citomegalovírus 
- Latente em 90% da população; 
- Manifesta-se devido à imunodeficiência em formas graves; 
- Clínica: pneumonite intersticial, gastroenterite, hepatite e 
encefalite. 
 
 
 
 
 
 
Referências: 
 Tratado de hematologia de Zago; 
 Fundamentos em Hematologia de A.V Hoffbrand, 6° edição; 
 Diretrizes: Anemia Aplástica grave: tratamento, da Sociedade 
Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 2008; 
 Cartilha do Hemorio: Anemia Aplástica – orientações básicas 
aos pacientes e familiares, 2014. 
 Manual Transplantes de Medula óssea no Brasil: dimensão 
bioética de Marcelo Moreira e colaboradores, 2012. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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