Resumo - aplasia medular e pancitopenia- samille

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Módulo: Anemias e perdas sanguíneas | Samille Donato 
 
 
 
 
 
 
PANCITOPENIA 
A pancitopenia é uma redução do número de eritrócitos, leucócitos e plaquetas no sangue 
periférico. É a combinação de anemia, leucopenia e trombocitopenia. 
A pancitopenia pode resultar de uma redução das células sanguíneas, falência da MO, 
destruição mediada de células sanguíneas ou sequestro não imunologicamente mediado na 
periferia. 
APLASIA MEDULAR 
A anemia aplástica (AA) ou aplasia de medula óssea é uma doença rara e heterogênea, mas é 
a mais frequente das síndromes de falência medular, caracterizada por: 
 
A biópsia de medula será intensamente hipocelular, substituída por gordura, e no mielograma 
serão vistos escassos linfócitos, plasmócitos e fibroblastos. 
1° - EPIDEMIOLOGIA: 
A incidência varia de 1,5 a 6 casos/106 habitantes por ano, sendo a maior prevalência no 
Sudeste Asiático provavelmente associada à exposição exacerbada de toxinas e vírus. 
→ Na América Latina observou-se a ocorrência de 1,6 casos/106 habitantes por ano, 
enquanto o Brasil, apresenta o índice de 2,1. 
→ Não há diferença significativa entre os sexos, com distribuição bifásica da faixa etária, 
com picos entre 15 a 25 anos, e acima de 60 anos de idade. 
2° - ETIOLOGIA: 
Em 60 a 75% dos casos, não há evidência de um agente causal, sendo então denominada de 
anemia aplástica idiopática. 
 
 
 
 
CAUSAS DE ANEMIA APLÁSTICA ADQUIRIDA 
Radiação ionizante 
Agentes químicos e drogas 
Agentes virais EBV; Hepatite não A, B, C, D, E, F, G; AIDS 
Doenças imunes Fascite osinofílica, timoma, doença do enxerto contra 
hospedeiro 
Hemoglobinúria paroxística noturna 
Gestação 
Mecanismo por vírus: 
→ Infecta células da medula óssea → Induzindo dano, por lesão celular direta ou 
indiretamente por mecanismo imune. 
→ Apresenta um período de latência de 6 – 8 semanas entre o “evento” inicial e o início 
da pancitopenia. 
AGENTES QUÍMICOS E DROGAS MAIS ASSOCIADAS 
AGENTES COMUNS 
QUE PRODUZEM ↓ 
MEDULAR 
→ Agentes citostáticos (alquilantes, antimetabólicos, 
antimitóticos e antibióticos) 
→ Benzeno e seus derivados 
RISCO BAIXO → Anticonvulsivantes, inseticidas, antiprotozoários, AINES 
→ Ouro, arsênico, bismuto e mercúrio 
RARAMENTE 
ASSOCIADOS 
→ Antibióticos (mebendazol, ampicilina, tetraciclina, etc) 
→ Anti-histamínicos, metildopa, lítio, quinidina, etc. 
 
Mecanismo que agentes químicos causam anemia aplástica: 
→ Não é bem definido. 
→ O benzeno é o agente químico que mais comumente induzem a pancitopenia. Essas 
substâncias podem levar à lesão celular. 
Pancitopenia 
moderada a grave 
no sangue 
periférico 
Hipocelularidade 
acentuada na MO
Sem evidência de 
neoplasia, 
mieloproliferação 
ou fibrose.
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3° - FISIOPATOLOGIA: 
Os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da anemia aplástica adquirida não são 
totalmente conhecidos, mas incluem: 
→ Lesão intrínseca da célula progenitora hematopoética; 
→ Participação imune no desencadeamento e manutenção das citopenias; 
→ Perturbações do microambiente da medula óssea; 
→ Mutações no gene da telomerase e encurtamento telomérico. 
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS 
 
 
4° - CLASSIFICAÇÃO: 
A anemia aplástica pode ser adquirida ou constitucional. 
ADQUIRIDA 
→ Quando não há fator predisponente para o seu desenvolvimento 
→ Deve-se definir o grau de gravidade para determinar a terapêutica e o prognóstico 
CLASSIFICAÇÃO DE GRAVIDADE 
MODERADA → Incluem combinações não muito relevantes 
 
 
SEVERA (AAS) 
Presentes pelo menos 2 dos achados: 
→ Neutrófilos < 500/uL 
→ Plaquetas < 20.000/uL 
→ Reticulócitos corrigidos < 1% na presença de anemia 
→ Celularidade da MO < 30% (moderadamente 
hipocelular) OU 20% (intensamente hipocelular) 
MUITO SEVERA (MS) → Neutrófilos < 200/uL 
CONSTITUCIONAL: 
→ Quando há associação a determinadas doenças congênitas, genéticas ou familiares. 
→ Devem ser cuidadosamente investigadas, especialmente a anemia de Fanconi, pois 
a estratégia terapêutica é diferente das adquiridas. 
 
Células 
mononucleares do 
sangue ou da MO de 
pacientes c/ anemia 
aplástica
Inibem a formação de 
colônias 
hematopoiéticas da 
MO 
Ao remover células T: 
↑ Formação de 
colônias
Isso, pois células T 
são inibidores de 
colônias 
hematopoiéticas, por 
produzirem INF-g e 
TNF
O paciente também 
tem ↑ de linfócitos 
citotóxicos ativados 
TNF e INF-g suprimem 
hematopoiese por 
efeito no ciclo mitótico 
e determinam morte 
celular
Apoptose inicia por 
expressão do fator 
FAS nas células CD34 
+ativação do receptor 
por seus ligantes 
Células 
hematopoiéticas do 
paciente expressa 
receptor FAS, e a MO 
apresenta ↑ das 
células apoptóticas
Há o gene telomerase 
TERC e TERT (evita 
senescência 
replicativa e morte 
celular)
Quando mutado estão 
associados a formas 
congênitas 
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Todos os pacientes portadores de anemia aplástica < 30 anos devem ser submetidos a 
estudo citogenético sensibilizado com agentes clastogênicos para excluir a presença 
da anemia de Fanconi em pacientes sem defeitos somáticos evidentes. 
5° - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: 
A maioria dos pacientes procura auxílio médico devido aos sintomas resultantes da 
queda dos valores hematimétricos. 
Eritrócitos, neutrófilos e plaquetas podem estar ↓, porém a intensidade pode diferir, por isso, a 
sintomatologia pode variar. 
A aplasia medular não apresenta sintomas e sinais específicos, sendo semelhantes aos 
de outras doenças e proporcionais ao grau de pancitopenia apresentada. 
O início da anemia aplástica adquirida pode ser abrupto ou gradual. Muitas vezes, os sintomas 
se restringirem ao sistema hematopoiético, não interferindo muito com a qualidade de vida do 
doente. 
SINTOMAS E SINAIS DE ANEMIA 
→ Ataxia 
→ Insuficiência respiratória 
→ Tonturas 
→ Cefaleias 
→ Palidez da pele e membranas mucosas, entre outros. 
Mesmo na presença de anemia de intensidade moderada ou intensa, o paciente poderá ser 
assintomático. 
HEMORRAGIAS SECUNDÁRIAS À TROMBOCITOPENIA 
São as mais alarmantes e geralmente o primeiro sintoma observado pelo paciente: 
→ Petéquias na pele 
→ Sangramento de gengivas 
→ Epistaxe 
→ Metrorragia nas mulheres 
→ Gengivorragia 
→ Hematomas 
Sangramento volumoso pode ser a causa de óbito, principalmente quando ocorre no sistema 
nervoso central e no pulmão. 
Numa fase posterior da doença, pequenas hemorragias no sistema nervoso central 
podem originar hemorragia intracraniana. 
INFECÇÃO 
→ Menos comum no início da doença, aparece na sua evolução 
→ Resultado da neutropenia ou granulocitopenia 
→ Principalmente na forma muito grave da doença ou quando a neutropenia é mais 
duradoura. 
Origem bacteriana é a mais comum, seguida pelas infecções fúngicas em casos de 
neutropenia prolongada e pode se tornar complicação grave, porém a detecção precoce e 
antifúngicos de maior espectro ajudam a controlar. 
MANIFESTAÇÕES SUGESTIVAS DE AA HEREDITÁRIA / CONGÊNITA 
→ Pigmentação atípica da pele 
→ Distrofias nos dedos e unhas das mãos e dos pés 
→ Disqueratoses 
→ Sinais de fibrose pulmonar 
→ Sinais de cirrose hepática. 
Outros sinais que afastam a hipótese de AA adquirida são: 
→ Linfadenopatias 
→ Hepatomegalia 
→ Esplenomegalia 
O que reforça a importância do diagnóstico diferencial imagiológico. 
6° - DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: 
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE PANCITOPENIA 
Infiltração medular Mielofibrose, mieloesclerose, leucemia aguda, linfomas, mieloma 
múltiplo, mielodisplasia, carcinoma metastático, etc. 
Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN) 
Hiperesplenismo Esplenomegalia congestiva, desordens de acúmulo de lipídios, 
calazar, sarcoidose. 
Infecções Tuberculose disseminada, infecção fúngica disseminada, septicemia. 
Anemias megaloblásticasCoagulopatias de consumo 
 
7° - DIAGNÓSTICO: 
A pancitopenia é o achado invariável na anemia aplástica, podendo o número absoluto 
de linfócitos ser normal. 
 O diagnóstico deve ser questionado se as três séries hematopoéticas não estiverem 
diminuídas. 
São os achados: 
→ Hemácias normocrômicas e moderadamente macrocíticas 
→ Reticulocitopenia 
→ A neutropenia absoluta 
• Quando a contagem é > 200 neutrófilos/μL, é alto o risco de complicações 
infecciosas graves. 
→ Monocitopenia 
→ Produção de linfócitos pode estar normal. 
→ ↓ Plaquetas, mas qualitativamente normais. 
Durante as remissões espontâneas, a trombopoese costuma ser a última a normalizar, e 
muitos pacientes persistem durante anos com trombocitopenia residual. 
→ Ferritina plasmática estará ↑ no início, 
• Devido à ↓ utilização do ferro, e os pacientes maciçamente transfundidos 
terão níveis de ferritina muito elevados. 
→ ↑ Eritropoetina 
• Resultante do estímulo induzido pela anemia persistente. 
A MO deve ser examinada por aspirado e biópsia, ajudando a afastar outras doenças 
infiltrativas (mielofibrose, tricoleucemia, leucemias agudas e metástases). 
Aspirado de medula irá revelar: 
→ Espículas ósseas substituídas por material gorduroso e poucas células 
hematopoéticas. 
→ Celularidade se concentra apenas em células do estroma, 
→ Macrófagos contendo pigmento férrico, linfócitos, plasmócitos 
→ Raríssimos elementos das linhagens granulocítica, eritroide e megacariocítica. 
Estudo citogenético 
→ Usualmente normal 
A avaliação de quebras cromossômicas, após a exposição a substâncias clastogênicas 
(diepoxibutano, mitomicina, cisplatina) de verá ser realizada em: 
→ Pacientes < 30 anos ou nos casos suspeitos, para se afastar a anemia de Fanconi. 
→ Deve avaliar CD55 e CD59 por citometria de fluxo 
• Sua baixa expressão ou ausência é observada na hemoglobinúria paroxística 
noturna. 
8° - TRATAMENTO: 
 
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO 
Serão incluídos pacientes que, na ausência de doenças primárias possivelmente causadoras 
do quadro anteriormente descrito, apresentem: 
→ Anemia aplástica adquirida grave (inclusive se muito grave) 
OU 
→ Anemia aplástica adquirida moderada e que necessitem de transfusão significativa 
(todo paciente que se torne dependente de transfusão de hemácias ou plaquetas com 
uso de repetidas transfusões para manter o nível de hemoglobina > 7 g/dL ou 
plaquetas > 10.000/mm3) 
OU 
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→ Uso frequente de antibióticos devido a episódios de neutropenia febril 
+ 
→ Medula óssea hipocelular, com ↓ de todos os elementos hematopoiéticos e seus 
precursores, na ausência de células estranhas à medula óssea, fibrose ou 
hematofagocitose. 
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO 
Serão excluídos pacientes com qualquer uma das seguintes condições: 
Pancitopenia secundária a outras doenças, como doenças reumatológicas em atividade (LES, 
artrite reumatoide) e infecções virais ativas (HIV, VHB, VHC). 
→ ↓ De ácido fólico ou de vitamina B12; 
→ Uso de medicamentos mielotóxicos (metotrexato, cloroquina, entre outros) nos últimos 
30 dias; 
→ Exposição a agentes físicos ou químicos mielotóxicos nos últimos 30 dias; 
→ Invasão medular por células estranhas à medula óssea, como metástases de 
neoplasias malignas; 
→ Neoplasias hematológicas identificadas por imunofenotipagem de MO ou 
hemoglobinúria paroxística noturna (HPN); 
→ Síndrome mielodisplásica diagnosticada na MO por punção e exame citológico 
(mielograma/medulograma), biópsia e exame histopatológico e cariotipagem. 
TRATAMENTO DA ANEMIA APLÁSTICA 
Visa regenerar a hematopoese deficiente e reduzir os riscos determinados pelas 
citopenias por meio de medidas de suporte. 
A resposta ao tratamento de AA pode demorar até 16 semanas, não signifi cando falha 
terapêutica. 
A restauração da hematopoese pode ser alcançada por: 
→ Tratamento imunossupressor 
→ Transplante de medula óssea 
Segundo as Diretrizes Brasileiras em Transplante de Células Tronco Hematopoéticas para 
Anemia Aplástica Adquirida, são determinantes na escolha entre o transplante e o tratamento 
imunossupressor 
→ Idade maior ou menor do que quarenta anos (estendida até cinquenta anos de idade, 
dependendo do estado clínico e do índice de comorbidades) 
→ Presença de um doador aparentado na anemia aplástica severa. 
Os imunossupressores comprovadamente eficazes são: 
→ Globulina Antilinfocítica (GAL) 
→ Antitimocítica 
→ Ciclosporina A (CSA) 
→ Corticosteroides para prevenção da doença do soro induzida pela GAL. 
A associação de GAL+CSA atinge os melhores resultados, pois mais de 70% dos 
pacientes com AAS apresentam uma resposta parcial ou completa. 
Quando recaída pós imunossupressor, aconselha um 2° ciclo de imunossupressão. Alguns 
pacientes necessitam manter a CSA por longo tempo. 
Números de granulócitos < 200/μL, de plaquetas < 15.000/μL e reticulócitos < 0,5% 
estiveram associados a maior mortalidade precoce, menor sobrevida 
ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO 
 
IMUNOGLOBULINA 
ANTITIMÓCITO (GAT) 
Administrar via cateter venoso central, em um esquema de 5 
dias, sendo infundida em 12 h no primeiro dia e em 6-12 h nos 
dias subsequentes. 
A dose recomendada de GAT de coelho é 2,5 mg/kg/dia. 
 
 
CICLOSPORINA 
Administrar 5-6 mg/kg/dia, VO, com ajuste da dose de 
acordo com o nível sérico, no 1° dia de uso de GAT. 
Pelo risco de recidiva da doença se tratamento suspenso de 
forma abrupta, recomenda-se que a dose seja reduzida 
progressivamente após 1 ano de tratamento em dose plena. 
 
PREDNISONA 
Iniciar com 2 mg/kg/dia, VO, reduzindo para 1 mg/kg/dia a 
partir da 3° semana de tratamento conforme a resposta 
terapêutica. 
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TEMPO DE RASTREAMENTO 
→ Não há tempo definido de tratamento para AA. 
→ Recomenda-se aguardar 3-4 meses entre um curso e outro de GAT e pelo menos 2 
meses para avaliação da reposta ao tratamento com ciclosporina e prednisona. 
→ Indica-se uma periodicidade inicial de 1 semana até a obtenção de nível sérico 
adequado de ciclosporina e, após, de 2 semanas para as consultas com o médico 
assistente. 
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA 
→ Empregado nos pacientes com anemia aplástica severa, 
→ Tendo < 50 anos 
→ Que possuam doadores aparentados HLA-idênticos. 
O número de transfusões prévias ao transplante e o intervalo entre o diagnóstico e o 
procedimento são fatores que interferem nos resultados. 
Tem os melhores resultados: 
→ Pacientes submetidos a menos de 15 transfusões 
→ Cuja doença tem duração < 2 meses 
Principais complicações do transplante: 
→ Infecções imediatamente prévias ao TMO 
→ Rejeição 
• A rejeição tardia costuma ser revertida pela reintrodução da imunossupressão 
ou pelo retransplante, enquanto a rejeição precoce é habitualmente resistente 
às mesmas medidas. 
→ Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH) 
TRATAMENTO DE SUPORTE 
A transfusão de concentrado de hemácias deverá ser baseada nos sintomas anêmicos. 
Fundamenta-se na: 
→ Reposição de plaquetas e hemácias 
→ Prevenção e controle das infecções. 
→ Pacientes com indicação de TMO 
• Devem-se usar critérios rigorosos para a indicação de transfusões 
sanguíneas. 
Reposição de hemácias será feita quando: 
→ Hemoglobina < 6,0 g/dL 
→ Plaquetas nas situações de sangramento ativo ou febre < 20.000/uL 
→ Ou plaquetas < 10.000/μL 
Aconselha-se que os componentes sanguíneos a serem transfundidos sejam previamente 
irradiados, ou seja, utilizados filtros no momento da infusão com o objetivo de reduzir o índice 
de rejeição nos pacientes transplantados. 
TRATAMENTO DAS INFECÇÕES 
Risco de infecções bacterianas e fúngicas aumentados em casos de: 
→ Neutropenia < 500/μL 
→ Mais preocupante quando a contagem de neutrófilos < 200/μL. 
Forma de tratamento: 
→ Precocidade em iniciar a terapêutica antimicrobiana específica 
→ Identificação domicrorganismo 
→ Tratamento de suporte 
• Para corrigir as alterações hemodinâmicas e hidroeletrolíticas constituem 
medidas básicas para o controle das infecções. 
MONITORIZAÇÃO 
Resposta ao tratamento 
A definição de resposta ao tratamento deve ser realizada com 2 hemogramas com plaquetas, 
com 4 semanas de intervalo, e pode ser classificada em: 
→ Para resposta da doença grave e muito grave: 
• Nenhuma: Quando não muda o quadro inicial, o paciente persiste 
pancitopênico; 
• Parcial: Suspensão da necessidade transfusional, pois não apresenta mais 
critérios de doença grave; 
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• Completa: Quando apresenta níveis de hemoglobina normais para suaidade, 
neutrófilos > 1.500mm3 e plaquetas > 150.000mm3 . 
→ Para resposta da doença moderada: 
• Nenhuma: Quando não há mudança do quadro hematológico inicial; 
• Parcial: Quando ocorre suspensão da necessidade transfusional, duplicação 
das contagens iniciais ou normalização de uma linhagem celular, ou ↑ de 
hemoglobina em mais de 3 g/dL se inicialmente < 6 g/dL, ou nos neutrófilos 
> 500/mm3 se inicialmente < 500/mm3 e nos de plaquetas > 20.000/mm3 se 
inicialmente com valores menores; 
• Completa: quando apresenta níveis de hemoglobina considerados normais 
para idade, neutrófilos > 1.500/mm3 e plaquetas > 150.000/mm³. 
 
 
 
REFERÊNCIAS: 
- Tratado de Hematologia - Zago 
- Manual de Hematologia – Victor Hoffbrand 
- Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas: Anemia aplástica adquirida – MS – 2013 
- Monografia – Anemia aplástica adquirida – Catarina Cruz Vaz – Universidade Porto 
– Portugal, 2016.