Resumo Imunidade Inata

Prévia do material em texto

Felipe dos Reis Kupske Medicina Imunologia 
CARACTERÍSTICAS GERAIS 
Série de reações que proporciona defesas nos 
portais de entrada para microrganismos, tecidos, 
sangue e contra vírus. 
Os dois tipos de reações do sistema imune inato 
são a inflamação e a defesa antiviral. 
Inflamação: acumulação e ativação dos 
leucócitos e proteínas plasmáticas em locais de 
infecção ou de danos. 
Defesa antiviral: mediada por células NK e pelas 
citocinas chamadas interferons tipo I, que 
bloqueiam a replicação viral dentro das células 
hospedeiras. 
Responde da mesma maneira ao repetir o 
encontro, ao passo que o sistema imune 
adaptativo prepara respostas mais forte e mais 
eficazes para um encontro sucessivo. 
PAMPs: padrões moleculares associados a 
patógenos, moléculas que reconhecem estruturas 
que são compartilhadas por várias classes de 
microrganismos e que não estão presentes nas 
células hospedeiras. Os receptores que 
reconhecem essas estruturas são receptores de 
reconhecimento de padrões. 
Os componentes da imunidade inata reconhecem 
estruturas que são essenciais para a 
sobrevivência e capacidade de infecção de 
microrganismos. Isso faz com que ele não escape 
por meio de uma mutação ou da não expressão de 
formas funcionais. 
DAMPs: padrões moleculares associados a 
danos, reconhece moléculas que são liberadas 
das células hospedeiras danificadas ou 
necróticas. Inicia o processo de reparação 
tecidual. 
Os receptores são codificados por genes 
herdados idênticos em todas as células. Isso faz 
com que muitas células possam reconhecer e 
responder a um mesmo microrganismo. 
O sistema imune não reage contra o hospedeiro 
normal. 
RECEPTORES CELULARES PARA MICRORGANISMOS E 
CÉLULAS DANIFICADAS 
São expressos em fagócitos, células dendríticas e 
em diferentes compartimentos em que 
microrganismos podem ser localizados como 
superfície da célula, vesículas (endossomos) e no 
citosol. Esses receptores para PAMP e DAMP 
pertencem a várias famílias de proteínas. 
 
RECEPTORES DO TIPO TOLL 
TLR, Toll-like receptor. Diferentes TLR são 
específicos para diferentes componentes de 
microrganismos. 
Os TLR específicos para proteínas, lipídios e 
polissacarídeos estão localizados nas superfícies 
das células e reconhecem produtos de 
microrganismos extracelulares. 
Os TLR que reconhecem ácidos nucleicos estão 
nos endossomos para onde os microrganismos 
são ingeridos e digeridos e seus ácidos nucleicos 
liberados. 
 
Felipe dos Reis Kupske Medicina Imunologia 
 
Os sinais gerados pelos TLR ativam fatores de 
transcrição que estimulam a expressão de genes 
que codificam citocinas, enzimas e proteínas 
envolvidas em funções antimicrobianas dos 
fagócitos. Exemplo: NF-kB, que promove a 
expressão de citocinas e moléculas de adesão 
endotelial e fatores reguladores de interferons 
(IRF). 
 
RECEPTORES DO TIPO NOD E INFLAMASSOMA 
NLR. São receptores citosólicos que detectam 
DAMP e PAMP no citoplasma. Todos têm um NOD 
central e apresentam domínios N-terminais. 
NOD-1 e NOD-2: proteínas citosólicas contendo 
CARD N-terminais (caspase relacionado). 
Específicos para peptideoglicanos bacterianos 
(comuns em paredes bacterianas). Ativam o fator 
NF-kB. Polimorfismos estão associados a 
doenças inflamatórias do intestino. 
NLRP-3 (domínio pirina 3): responde a 
estruturas microbianas não relacionadas ou 
alterações patológicas no citosol e reage 
aumentando a produção da citocina inflamatória. 
O complexo citosólico é chamado de 
inflamassoma. As mutações de ganho de função 
são causa de síndromes autoinflamatórias. 
 
 
OUTROS RECEPTORES 
RIG: reconhece o RNA produzido por vírus no 
citosol e ativa vias de sinalização que produzem 
Interferon I. 
CDS: sensores de DNA citosólico que 
reconhecem DNA viral citosólico e induzem 
produção do Interferon I. 
Receptores de lectina: reconhecimento de 
carboidratos na membrana plasmática para 
glicanos de fungos (dectinas) e para resíduos dos 
terminais de manose. Envolvidos na fagocitose de 
bactérias e fungos e em respostas inflamatórias. 
Receptor de superfície celular expresso nos 
fagócitos que reconhece peptídeos que começam 
com N-formilmetionina (específica para proteínas 
bacterianas e promovem migração). 
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA 
Barreiras epiteliais: pele, sistema gastrintestinal, 
respiratório e geniturinário. Revestidos por 
epitélios contínuos que formam barreira mecânica 
(queratina e muco). Produzem peptídeos 
antimicrobianos (defensinas e catelicidinas) que 
maram bactérias e fornecem barreira química. 
Contêm linfócitos T. 
 
Felipe dos Reis Kupske Medicina Imunologia 
 
 
Fagócitos: neutrófilos e 
monócitos/macrófagos. Células sanguíneas 
recrutadas para os locais de infecção para 
reconhecer e ingerir microrganismos. 
• Neutrófilos são chamados de leucócitos 
polimorfonucleares, em resposta a 
infecções a produção pela medula óssea 
aumenta rapidamente e é estimulada por 
citocina (fatores estimulantes de colônia) e 
agem sobre células-tronco 
hematopoiéticas para estimular a 
proliferação e maturação dos precursores 
neutrófilos. São dominantes da inflamação 
aguda primeiro tipo a responder). Vivem 
por algumas horas, não fornecem defesa 
prolongada. 
 
• Monócitos são menos abundantes. 
Ingerem microrganismos no sangue e no 
tecido. Em reações inflamatórias os 
monócitos entram nos tecidos 
extravasculares e diferenciam-se em 
macrófagos (sobrevivem por longo 
período). 
 
 
Os macrófagos produzem citocinas que induzem 
e regulam a inflamação, ingerem e destroem 
microrganismos, desobstruem tecidos mortos e 
iniciam processo de reparação tecidual. 
Os macrófagos podem ser ativados por diferentes 
vias: clássica e alternativa. A clássica é induzida 
por sinais imunes inatos (TLR e IFN-y), são 
chamados de M1 e estão envolvidos na destruição 
de microrganismos e desencaddeamento da 
inflamação. A alternativa ocorre na ausência de 
TLR e é induzido por citocinas (denominados M2), 
são importantes para reparação de tecidos e 
acabar com a inflamação. 
Células Dendríticas: respondem produzindo 
citocinas que iniciam a inflamação e estimulam 
respostas imunes adaptativas. 
Matócitos: derivadas da medula óssea com 
grânulos citoplasmáticos, podem ser ativados por 
ligação de produtos microbianos ao TLR. Os 
grânulos contem aminas vasoativas como 
histamina (vasodilatação e + permeabilidade 
capilar) e enzimas proteolíticas (matar bactérias 
ou inativar toxinas). Sintetizam e excretam 
mediadores de lipídios e citocinas que estimulam 
a inflamação. 
Células Linfoides Inatas: ILCS são como os 
linfócitos que produzem citocinas e com funções 
semelhantes ao T, mas não expressam receptores 
de antígeno (TCR). 
Células Natural Killer: reconhecem células 
infectadas e destroem secretando citocina 
ativadora de macrófagos. A ativação é 
determinada por um equilíbrio entre o 
acoplamento de receptores de ativação e 
inibitórios. A expressão do MHC de classe I 
protege as células saudáveis da destruição pelas 
células NK. 
SISTEMA COMPLEMENTO 
Conjunto de proteínas associadas à membrana. 
Muitas são enzimas proteolíticas e a ativação 
envolve a ativação sequencial dela (cascata), 
podendo ser por 3 vias. 
Via alternativa: desencadeada quando proteínas 
do complemento estão ativadas e não podem ser 
controladas (proteínas reguladoras não estão 
presentes nos microrganismos). 
Via clássica: frequentemente desencadeada por 
anticorpos, um componente da via humoral (imune 
adaptativa). 
Via da lectina: ativada quando uma proteína 
ligadora de carboidratos (manose) liga-se aos 
Felipe dos Reis Kupske Medicina Imunologia 
 
resíduos terminais na superdície de glicoproteínas 
de microrganismos. Essa lectina ativa a via 
clássica. 
Apresenta três funções na defesa: 
Opsonização e fagocitose: reveste 
microrganismos e promove a ligação aos 
fagócitos, sendo rapidamente ingeridos e 
destruídos. 
Inflamação: quimioatraentes de leucócitos, 
fazendo com que ocorra o recrutamento de 
leucócitos no local de ativaçãodo complemento. 
Lise celular: complexo de proteínas que se 
inserem na membrana celular microbiana e 
perturbam a permeabilidade, causando lise 
osmótica ou apoptose. 
OUTRAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
Proteínas circulantes como as MBL plasmáticas 
que reconhecem os carboidratos microbianos e 
revestem os microrganismos para fagocitose ou 
ativam a cascata do complemento (via lectina). A 
proteína C reativa (PCR), uma pentraxina, se liga 
à fosforilcolina e opsoniza os microrganismos para 
fagocitose pelos macrófagos que expressam 
receptor para PCR. 
Os níveis circulantes dessas proteínas aumentam 
rapidamente após a infecção (resposta de fase 
aguda). 
CITOCINAS 
Células dendríticas, macrófagos, mastócitos e 
outras células secretam citocinas que medeiam 
reações celulares. São proteínas solúveis que 
medeiam reações imunes e inflamatórias 
responsáveis pela comunicação entre leucócitos e 
células. O reconhecimento de componentes 
bacterianos ou de moléculas virais pelos TLR são 
estímulos para a secreção de citocinas. 
REAÇÕES IMUNES INATAS 
Bactérias extracelulares e fungos são 
combatidos pela resposta inflamatória aguda 
(recrutamento de neutrófilos e monócitos) e pelo 
sistema complemento. 
Bactérias intracelulares são eliminadas pelos 
fagócitos ativados por receptores TLR e outros 
sensores, como as citocinas. 
A defesa contra o vírus é fornecida por interferons 
tipo I e células NK. 
 
 
INFLAMAÇÃO 
Reação do tecido que oferece mediadores de 
defesa para os locais de infecção e dano. Consiste 
no recrutamento de células e vazamento de 
proteínas plasmáticas por vasos sanguíneos e a 
ativação delas em tecidos extravasculares. A 
liberação inicial de histamina e mediadores por 
mastócitos e macrófagos causa aumento no fluxo 
sanguíneo local, exsudação de proteínas e 
ativação de terminações nervosas. Isso contribui 
para a vermelhidão, calor, inchaço e dor seguido 
por uma acumulação local de fagócitos 
(principalmente neutrófilos) em resposta às 
citocinas. 
 
Recrutamento de fagócitos: neutrófilos e 
monócitos migram para sítios extravasculares 
através da ligação a moléculas endoteliais de 
adesão dos vasos e em resposta a 
quimioatratores. Se o microrganismo viola o 
epitélio e entra no tecido subepitelial, as células 
dendríticas residentes e macrófagos reconhecem 
e produzem citocinas (TNF e IL-1) e iniciam uma 
sequência de eventos como o rolamento de 
leucócitos (selectinas), adesão firme (integrinas 
e quimiocinas) e a migração dos leucócitos. 
Fagocitose: neutrófilos e macrófagos ingerem e 
destroem os microrganismos em vesículas 
intracelulares. Pode conter ação de espécies 
reativas de oxigênio e óxido nítrico. 
DEFESA ANTIVIRAL 
Envolve interferons, células NK e outros 
mecanismos. Os interferons do tipo I inibem a 
replicação viral e induzem um estado antiviral. 
Uma fonte importante dessa citocina é a célula 
dendrítica plasmocitoide. As células infectadas 
podem ser destruídas por células NK e os IFN 
Felipe dos Reis Kupske Medicina Imunologia 
 
melhoram a capacidade delas. Inclui aumento da 
apoptose das células infectadas. 
REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE INATA 
São reguladas pela produção de citocinas anti-
inflamatórias produzidas por macrófagos e células 
dendríticas. Há também mecanismos de feedback 
em que sinais pró-inflamatórios que induzem a 
produção de citocina também induzem a 
expressão de inibidores da sinalização de citocina. 
ESTIMULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA 
A resposta imune inata gera moléculas que 
proporcionam sinais (além dos antígenos) que são 
necessários para ativar os linfócitos T e B 
imaturos. 
Os microrganismos estimulam células dendríticas 
e macrófagos para produzirem dois tipos de 
segundos sinais. Aumentam a expressão de 
moléculas de superfície chamadas de 
coestimuladores, que se ligam nas células T 
imaturas e funcionam em conjunto com o 
reconhecimento do antígeno para sua posterior 
ativação, além de secretar citocinas que 
estimulam a diferenciação em células efetoras da 
imunidade adaptativa celular. 
Microrganismos transmitidos pelo sangue ativam 
o sistema complemento pela via alternativa. Uma 
das proteínas produzidas durante a ativação é 
covalentemente ligada ao microrganismo. Ao 
mesmo tempo que linfócitos B reconhecem 
antígenos microbianos, eles reconhecem essa 
proteína específica.