METABOLISMO E ESCREÇÃO DE FÁRMACOS

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23/08 – FARMACO 1 
Bloco farmacocinética 
Metabolismo ou Biotransformação 
Introdução 
➨São MODIFICAÇÕES QUÍMICAS nos GRUPOS 
substituintes dos FÁRMACOS, ou seja, a molécula 
vira outra. 
(UMA ENTIDADE QUÍMICA É TRANSFORMADA EM 
OUTRA) 
 
➱Principal local que ocorre: FÍGADO 
➱Principal objetivo FACILITAR a EXCREÇÃO RENAL; 
moléculas hidrossolúveis favorecem a excreção 
assim o objetivo é transformá-las as lipo em hidro 
➱Gerar metabólitos MAIS ATIVOS. 
- Ex: morfina em morfina 6-glicuronídeo; conjugou 
a morfina com o glicuronideo, essa molécula nova 
tem uma atividade farmacológica maior que a 
morfina, 6x mais potente em termos de analgesia 
➱Ativar PRÓ-FÁRMACOS; são moléculas que por si 
só não tem atividade farmacológicas. 
- Ex: prednisona é convertida em prednisolona 
(atividade farmacológica) 
➱Inativar METABÓLITOS TÓXICOS 
- Ex: n-acetil-pbenzoquinonaimina; organismo 
precisa metabolizar se não causa lesões hepaticas 
 
 
Causa inativação do fármaco para favorecer 
processo de eliminação, intuito de pro-fármacos 
produzir a molécula com atividade 
farmacológica, a partir de um fármaco com já 
atividade farmacológica produzir uma 
potencialização de seu efeito e também pode 
produzir metabolitos com toxicidade, que devem 
ser eliminados. 
 
EXEMPLOS 
 
 
FÍGADO 
-Além do fígado pode também ocorrer no TRATO 
GASTROINTESTINAL, na parece intestinal tem 
algumas enzimas. E PULMÕES, PELE e RINS 
 
➱São intermediados por ENZIMAS 
➱A CAPACIDADE do fígado de modificar os 
fármacos DEPENDE DA QUANTIDADE QUE PENETRA 
NOS HEPATÓCITOS + hidrofóbico, + metabolização 
➱HIDROFÍLICOS entram pelos transportadores SLC 
(do inglês, solute carrier) – podem sofrer uma 
eliminação direta, sem a necessidade de passar 
pelo processo de biotransformação. 
- Quando precisam é utilizado os 
biotransformadores, chamados carreadores de 
soluto. 
 
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM 
 
Exemplo: 
- ASPIRINA 
- TRINITRATO DE GLICERILA 
- DINITRATO ISOSSORBIDA → via sublingual, para 
chegar logo a circulação sistêmica e burlar o 
mecanismos de 1ª passagem, além disso, a perda 
seria tão grande, que o que cai na circulação não 
seria suficiente para exercer sua ação 
- LEVODOPA 
- LIDOCAINA 
 
Biotransformou, os metabólicos precisam voltar 
para circulação sistêmica e será excretado. 
 
TIPOS DE REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO 
➱REAÇÕES DE FASE I: (funcionalização) 
• Oxidação (mais comum) – mediadas pelas 
enzimas que compõe o CYP’s 
• Redução 
• Hidrólise 
 
➱REAÇÃO DE FASE II: (conjugação – ligação do 
fármaco com outro grupo endógeno) 
• Glicuronidação (mais comum) – conjugação 
com glicuronideo, chamado de glicuronidação, 
mediada por enzimas UGT’s 
• Sulfatação 
• Glutationização; enzima glutationa 
• Metilação 
• Acetilação 
 
*TESTE de verificação da resposta ao fármaco, tem 
alto custo. É mais fácil TROCAR o medicamento. 
Exceto em quimioterápicos. 
 
 
 
Alguns fármacos, podem ir direto para a fase 2, 
sem necessariamente passar pela fase 1 
- Reações de fase I e fase II e eliminação direta de 
fármaco. As reações de fase II também podem 
preceder as reações de fase I. 
 
 
 
Produtos de conjugação que são mais 
hidrossolúveis 
 
 
Introdução de uma hidroxila, fazendo interação 
com o H, fazendo interação como glicorunideo, 
bastante hidrossolúvel – vai ser mais facilmente 
eliminada. 
Quando a molécula já é hidrossolúvel, vai direto 
pra fase 2 ou é diretamente eliminada. 
 
REAÇÕES FASE 1 
➱ Normalmente um grupamento polar/reativo 
(OH, NH2, COOH, SH) é introduzido 
➱ Aumento na hidrossolubilidade 
➱ Inativação parcial do fármaco 
➱ Ponto de ataque para as reações de fase II 
➱FORMAÇÃO de metabolito MAIS ATIVO ou 
TÓXICO 
➱ As enzimas são tipicamente oxidases (medeiam 
a reação de oxidação) 
• Oxidações dependentes do CYP450 
• Oxidações independentes do CYP450 
 
Localização das enzimas metabolizadoras 
➱ENZIMAS MICROSSOMAIS: Localizada no retículo 
endoplasmático liso REL (hepatócitos, ex.: CYP) 
➱ ENZIMAS NÃO-MICROSSOMAIS: enzimas em 
outros lugares das células, como na mitocôndria, 
citoplasma e ou fora da célula, como o plasma 
(ex: colinesterase plasmática, monoamina 
oxidase, álcool desidrogenase) 
➱ Enzimas da flora intestinal (bactérias do 
intestino) 
 
 
Enzimas do citocromo P450 
➱ São uma SUPERFAMÍLIA, compartilham 
características, mas não são iguais 
➱ hemeproteínas 
➱ Se diferenciam entre si pela sequência de 
aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes 
indutores e na especificidade das reações 
➱ 74 famílias de genes citocromo p CYP, das quais 
as três principais estão envolvidas no metabolismo 
de fármacos no fígado humano: 
➱ CYP1, CYP2 e CYP3 
 
-A verde CYP3A4/5 é a mais relevante – cerca de 
50% é metabolizado por ela, vão ser substratos. 
➱ Cinco CYPs (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) são 
responsáveis por aproximadamente 95% do 
metabolismo oxidativo dos fármacos; ou seja, 
pelas reações de fase 1 
➱ Polimorfismos; 
 
Exemplos de fármacos que são substratos de 
isoenzimas P450 
 
 
A. Oxidações dependentes do citocromo 
P450 
 
 
B. Oxidações independentes do citocromo P450 
 
Enzimas mais importantes: 
• Álcool desidrogenase 
• Monoamina oxidase (MAO), causa a 
desaminação ex.: noraepinefrina 
 
- Conversão do etanol em acetaldeído e 
posteriormente em acetato através da álcool 
desidroenase. Precisa da sua ação pois o 
aceltaldeido é toxico, precisa se transformar em 
acetato. 
*DISULFERAM: Esse fármaco inibe essa enzima, 
quando inibido o acetaldeído vai se acumulando, 
paciente apresenta um rubor facial, cefaleia, 
vomito, taquicardia, confusão mental e choque. 
Logo se a pessoa tomar álcool, passa mal e parar 
de beber álcool. 
(depende do grau de alcoolismo) 
 
 
 
 
 
CASO CLÍNICO 
Um homem de 61 anos que sofria de epilepsia 
estava recebendo carbamazepina, um fármaco 
anticonvulsivante metabolizado para uma forma 
inativa (não tem atividade farmacológica) pela 
isoenzima CYP3A4. Poucos dias atrás, o paciente 
sentiu uma azia irritante se automedicou com 
cimetidina, um inibidor da maioria das isoenzimas 
do citocromo P450. Começou a ficar 
desorientado, sonolento, com a visão borrada e 
fala alterada. O que explica esse quadro? 
 
R: A inibição da atividade da CYP é uma 
importante fonte de interações de fármacos que 
leva a efeitos adversos graves 
----------------------------------------------------------------------- 
 
INDUTORES ENZIMÁTICOS 
Aumento da síntese de enzimas → maior 
velocidade de biotransformação e 
correspondente redução na disponibilidade de 
outro fármaco substrato que esteja sendo 
administrado concomitantemente 
 
 
Rifacuna com vafarina: vermelho vafarina sozinha, 
leva um certo tempo para ser excretada. 
- Depois de ter sido administrada a rifampicina 
(600 mg diariamente durante alguns dias), a meia-
vida plasmática da varfarina diminuiu de 47 h 
(curva vermelha) para 18 h (curva verde). 
 
 
 
INIBIDORES ENZIMÁTICOS 
A inibição da atividade das enzimas pode ocorrer: 
- 1. Formação de um complexo com o ferro 
hêmico do citocromo P450; ou seja, o inibidor se 
liga no sitio ativo (contém o grupo M) da enzima, 
está ocupando o espaço que seria do substrato – 
gerando uma COMPETIÇÃO PELO SÍTIO D 
LIGAÇÃOinibindo dessa maneira a metabolização 
do substrato (mecanimos principal) 
2. depleção de co-fatores; ou seja algumas 
enzimas precisam de co-fatores, sem eles algumas 
reações não acontecem (pode comprometer 
somente a velocidade da reação) 
Ex.: vitaminas do complexo B 
- 3. Diminuição da síntese das enzimas 
microssomais 
Ou seja, ocorre uma diminuição da QUANTIDADE 
dessas enzimas. 
 
Consequência: níveis elevados de outro fármaco 
que é metabolizado pela enzima inibida → 
possível toxicidade, principalmente durante 
administração crônica. 
 
Azul pontilhado: concentração minima para ter 
efeitoterapeutico 
Vermelho pontilhado: concentração máxima 
para ter efeito terapeutico 
Ao ser inibido pode gerar um acumulo de 
concentração, atingindo livel de toxicidade – 
administração CRÔNICA. Quando é uma 
administração única o impacto é menor. 
Inibe a metabolização, deixa o farmaco e 
metabolitos mais tempo na CIRCULAÇÃO 
SISTEMICA e RETARDA o tempo de excreção. 
CONCLUSÃO 
• Mesmo fármaco, várias CYPs envolvidas 
nesse metabolismo 
• Mesma CYP, vários fármacos (substratos de 
uma mesma CYP) 
• Existem fármacos que podem inibir CYP’s 
• Existem fármacos que podem aumentar a 
expressão de CYP’s (EX.: A TRANSCRIÇÃO 
GENICA AUMENTADA DE cyp) 
 
 
 
1; civastatina (diminui síntese de colesterol) + 
IBIDOR = RHABDOMYUOLISE; diminui a 
metabolização da civastatina e pode atingir níveis 
tóxicos no paciente 
3; AINEs (ex.: diclofenaco) + antifúngico 
(fluxconazol – inibe a metabolização do AINE) = 
VASOS CONSTRIÇÃO NAS ARTERÍOLAS RENAIS) 
insuficencia renal aguda) e IRRITAÇÃO NO TRATO 
GASTRO INTESTINAL (diminui as prostaglandinas) 
*Ocorrendo um AUMENTO DA BIODISPOBILIDADE 
podendo passar para níveis tóxicos 
 
 
 
Interações x relevância clínica 
Maior interação: sempre devem ser evitados e 
substituídos 
Moderadas interações espaçamento nas doses 
Menor interação: avaliadas de acordo com cada 
paciente 
*INTERAÇÃO FAMACOCINÉTICA: sempre pensar 
na enzima. Entre um fármaco que é substrato para 
aquela enzima e outro que causa inibição ou 
indução. 
 
 
Um homem de 61 anos que sofria de epilepsia 
estava recebendo carbamazepina, um fármaco 
anticonvulsivante metabolizado para uma forma 
inativa pela isoenzima CYP3A4. Poucos dias atrás, 
o paciente sentiu uma azia irritante se 
automedicou com cimetidina, um inibidor da 
maioria das isoenzimas do citocromo P450. 
Começou a ficar desorientado, sonolento, com a 
visão borrada e fala alterada. O que explica esse 
quadro? 
R: DIMINUINDO O METABOLISMO DA 
carbamazepina, AUMENTANDO A 
BIODISPONILIDADE – chegando ao ponto que 
essas interações causam toxicidade. 
 
REAÇÕES FASE 2 - CONJUGAÇÃO 
๏ Conjugação é a mesma coisa que 
ligação/combinação, a combinação dos 
fármacos e/ou seus metabólitos (da fase 1) com 
moléculas pequenas endógenas hidrofílicas, (ex.: 
ácido glicuronico ou glicorunideo) visando torná-
los mais hidrossolúveis para posterior excreção. 
Ex,: paracetamol; a partor dele tem 3 metabolitos 
diferentes produzidos por enzimas diferentes – o 
metabolito também sofre etapas posteriores de 
metabolização. 
 
๏ Substratos: metabólitos das reações de oxidação 
e compostos que já contêm grupos químicos 
apropriados para conjugação, como hidroxila (-
OH), amina (-NH2) ou carboxila (-COOH) 
๏ Conjugação com ácido glicurônico: + comum 
 
 
✓ Nas reações de conjugação, um fármaco 
(representado por D) ou metabólitos desse 
fármaco (representados por D-OH e DNH2) são 
conjugados a um componente endógeno pela 
ação de transferases 
✓ O ácido glicurônico, um açúcar, é em geral o 
grupo mais conjugado a fármacos; porém, as 
conjugações com acetato, glicina, sulfato, 
glutationa e grupos metila também são comuns. 
 
Enzimas que fazem transferência, como a UGT’s 
(UDP-glicuroniltransferase): superfamília de 
enzimas que catalisam a conjugação do ácido 
glicurônico, trafere p glucoronil para o fármaco 
 
- Ficando mais hidrossolúvel 
- Alguns fármacos podem inibir UGT’s (diminui 
reação de fase 2 – afeta excreção) ou ↑ sua 
expressão (acelerando as reações de fase 2 ) 
- Recém-nascidos tem níveis deficientes de UGT; 
acontece de acordo com a evolução; se 
acumular de fase 1 – pode ser TÓXICO para o 
recém-nascido! Pois não tem níveis adequados de 
UGTs 
 
PARACETAMOL 
 
CIP. Através das reações de fases 1, formam 
moléculas intermediárias toxicas, através da 
glicoronidação forma o glicuronado, metabolito 
não toxico facilmente excretado na urina, 
formando sulfato – não toxico. O problema é que 
através da conjugação com a glutationa, 
começa a produzir metabolitos que não são 
tóxicos, paracetamol para não chegar a níveis 
tóxicos é até 2mcg, acima disso tem glutationa 
passível de saturação – glutationa disponível para 
sempre. Intermediário reativo começa a se 
acumular, causando HEPATOTOXICIDADE (uma 
das maneiras de tratar essa intoxicação é ofertar 
glutationa exógena,) 
 
 
FATORES QUE INTERFEREM NA BIOTRANSFORMAÇÃO 
➱1. FATORES GENÉTICOS - polimorfismos 
- Variação na capacidade de metabolizar 
fármacos entre indivíduos 
Ex: Isoniazida: sofre acetilação no organismo. 
- Acetiladores rápidos; acelera a reação 
- Acetiladores lentos; diminui a reação 
 
Alguns exemplos de polimorfirmos no metabolismo 
de fármacos 
 
RAF, reação adversa a fármaco; 
EM, dmetabolizador extenso; 
PM, metabolizador fraco; 
UM, metabolizador ultrarrápido; 
SNC, sistema nervoso central; 
IMAO, inibidores da monoaminoxidase; 
ISRS, inibidores seletivos da recaptação da 
serotonina; 
IBP, inibidor da bomba de prótons; 
AINEs, anti-inflamatórios não esteroides. 
 
Ex.: omeprazol, pessoas que metabolizam 
rapidamente → diminui a biodisponibilidade do 
omeprazol, logo eficácia terapêutica reduzida. 
Ex.: codeína, é um pró-fármaco, precisa ser 
metabolizada para ocorrer ativação metabólica 
(convertida) morfina, pessoa com metabolizador 
fraco, logo ativação metabólica reduzida, 
consequentemente não responde a codeína – 
continua com dor (TILEX) 
LENTO; tramadol – aumenta os niveis 
metabolizados, analgesia duradora 
 
➱2. DOENÇAS 
- HEPATOPATIAS: diminuem metabolização 
- CARDIOPATIAS: podem reduzir o fluxo sanguíneo 
para o fígado e comprometer metabolismo de 
substâncias como amitriptilina, morfina, verapamil 
e lidocaína; - chega menos, está metabolizando 
menos do que deveria logo causa TOXICIDADE 
 
➱3. IDADE 
- FETOS E RECÉM-NASCIDOS: menor conjugação e 
atividade enzimática reduzida; 
- IDOSOS: atividade metabólica reduzida; cuidado 
com toxicidade 
 
➱4. NUTRIÇÃO 
- A glicina (conjugação), originam-se da dieta; 
ex.: AAS, aumentando muito acelera a excreção 
- Determinados alimentos podem ser indutores ou 
inibidores enzimáticos: 
- Brócolis, couve de bruxelas e carne grelhada: 
indutores CYP1A2; 
-Suco de toranja (grapefruit): inibidor da isoforma 
CYP3A4; metaboliza 50% dos fármacos 
 
 
 
 
 
 
Excreção ou 
Depuração 
 
EXCREÇÃO RENAL 
 
A cinética de eliminação dos fármacos pelos rins 
depende do equilíbrio das taxas de filtração, 
secreção e reabsorção 
Os fármacos podem ser: 
(1) filtrados no glomérulo renal, 
(2) secretados no túbulo proximal, 
(3) reabsorvidos no túbulo distal, a partir do lúmen 
tubular, sendo transportados de volta ao sangue, 
e 
(4) excretados na urina. 
 
➱FILTRAÇÃO 
- Quanto menor o peso molecular de uma 
substância, melhor a sua filtrabilidade 
- ALBUMINA: 
• Tem sua filtração impedida devido a sua carga 
negativa: as cargas negativas dos proteoglicanos 
da membrana basal do capilar glomerular 
causam REPULSÃO 
• Fármacos ligados a proteínas plasmáticas não 
sofrem filtração 
 
- A PORCENTAGEM FILTRADA é inversamente 
proporcional ao GRAU DE LIGAÇÃO AS PROTEÍNAS 
PLASMÁTICAS e ao VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO, e 
proporcional AO FLUXO SANGUÍNEO RENAL 
 
 
➱SECREÇÃO TUBULAR 
- Processo que ocorre por TRANSPORTADORES NÃO 
SELETIVOS 
• Transportadores de ÂNIONS - família OAT 
(organic anion transporter); podem mover 
moléculas de fármacos contra gradiente 
eletroquímico e, consequentemente, reduzir a 
concentração plasmática praticamente a zero. 
• Transportadores de CÁTIONS - família OCT 
(organic cation transporter); facilitam o transporte 
a favor do gradiente eletroquímico 
- A secreção é um importante ponto de interação 
entre fármacos 
 
*Como pelo menos 80% do fármaco que chega 
aos rins é apresentado ao transportador, a 
secreção tubular é potencialmente o mecanismo 
mais efetivode eliminação renal de fármacos 
*Fármacos importantes secretados ativamente no 
túbulo proximal renal por transportadores OAT ou 
OCT 
 
Ex: a probenecida, por bloquear a secreção 
tubular da penicilina, leva a um aumento da 
concentração plasmática desta 
 
➱REABSORÇÃO 
-RETORNO DE SUBSTÂNCIAS para a circulação, 
dependente de TRANSPORTADORES 
TRANSMEMBRANARES ESPECÍFICOS 
- As formas não-ionizadas dos fármacos e dos seus 
metabólitos também tendem a sofrer reabsorção, 
por DIFUSÃO PASSIVA 
↑FLUXO SANGUÍNEO RENAL ➨ ↑FILTRAÇÃO GLOMERULAR 
 
↑FRAÇÃO LIVRE DO FÁRMACO➨ ↑EXCREÇAO 
 
➥A MANOBRA DE ALTERAÇÃO DO PH da urina é 
importante em situações de intoxicação, visando 
acelerar a excreção do agente intoxicante. 
Ex: a alcalinização da urina aumenta a excreção 
de salicilatos e barbitúricos 
 
EXCREÇÃO BILIAR 
➱Alguns fármacos são secretados pelo fígado na 
bile 
 
-Podem sofrer recirculação entero-hepática: 
 
- A recirculação entero-hepática prolonga o efeito 
de alguns fármacos 
- Metabólitos conjugados com glicuronídeos, 
quando liberados no intestino junto com a bile, 
podem ser clivados por enzimas das microbiota; o 
fármaco livre pode ser reabsorvido 
- O resultado é um “RESERVATÓRIO” DE FÁRMACO 
RECIRCULANTE 
Exemplos: morfina e etinilestradiol 
 
 
Metabolismo dos contraceptivos orais e prováveis 
mecanismos de interação com antibióticos. 
 
CLEARANCE 
➱TAXA DE ELIMINAÇÃO de um fármaco do corpo 
em relação à concentração plasmática: 
 
 
 
 
TEMPO DE MEIA VIDA 
- Tempo necessário para que a CONCENTRAÇÃO 
DE UM FÁRMACO no PLASMA decaia pela metade 
do seu valor inicial 
- É inversamente proporcional à sua DEPURAÇÃO 
e diretamente proporcional ao seu VOLUME DE 
DISTRIBUIÇÃO 
 
FATORES QUE AFETAM A MEIA VIDA E EFEITOS MAIS 
COMUNS 
 
 
Cerca de 5 a 10 tempos de meia-vida para a 
completa depuração (wash out) 
 
Metabolismo + Excreção 
STEADY STATE = EQUILÍBRIO 
- Conforme as doses são periodicamente 
administradas, o FÁRMACO COMEÇA A SE 
ACUMULAR no ORGANISMO, de forma que em um 
determinado momento a dose administrada é a 
mesma necessária para repor o excretado. 
- Logo, o PICO PLASMÁTICO atingido é sempre o 
mesmo após cada dose. 
- Foi atingido o steady state, ou seja, o estado de 
equilíbrio. 
 
 
REGIME TERAPÊUTICO 
Flutuações na concentração de um fármaco no 
estado de equilíbrio dinâmico na dependência do 
intervalo entre as doses 
 
 
 
 
CASO CLÍNICO 
No tratamento de tuberculose pulmonar da 
paciente J.H., uma das drogas receitadas pelo 
médico foi o antibiótico Rifampicina. A paciente 
faz uso de anticoncepcional por via oral. Ao 
explicar as interações medicamentosas deste 
fármaco, o médico ressaltou a necessidade de se 
utilizar outros tipos de métodos contraceptivos 
além anticoncepcional. Como este antibiótico 
pode diminuir o efeito do anticoncepcional? 
 
 
https://www.youtube.com/watch?v=SZ2ZVkvLUfc 
 
https://www.youtube.com/watch?v=SPMq1NtQm
B8 
 
Referencias 
 
Rang & Dale: Farmacologia 8ª edição 
Capítulo: 9 Metabolismo e eliminação de 
fármacos 
Página 296 
 
Farmacologia ilustrada 6ª edição 
Capítulo: 1 Farmacocinética 
Página: 11 
https://www.youtube.com/watch?v=SZ2ZVkvLUfc
https://www.youtube.com/watch?v=SPMq1NtQmB8
https://www.youtube.com/watch?v=SPMq1NtQmB8