Farmacocinética: Metabolismo

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Anna Beatriz Rambaldi | 4° Semestre
17/08 21.2
Farmacocinética: Metabolismo
Biotransformação / Metabolismo
↳ O fígado é o principal órgão de
biotransformação de medicamentos, mas
algumas drogas podem ser biotransformadas
no plasma, intestino…
↳ Parte do fármaco é “perdida” pela
metabolização.
→ A biotransformação e seguinte eliminação
diminuem a concentração de fármaco no
plasma.
→ O processo de biotransformação é um
mecanismo de defesa contra substâncias que
podem ser potencialmente tóxicas para o
organismo.
Biotransformação no fígado
Envolve dois tipos de reações bioquímicas
● Reações de fase I/ metabolismo I
● Reações de fase II/ metabolismo II
Hepatócitos tem muito retículo
endoplasmático liso
REL → desintoxicação e síntese de lipídeos
Complexo oxidorredutase - CYP → presente
no REL
Efeitos da Biotransformação
● Um fármaco ativo pode ser convertido
em fármaco inativo.
● Um fármaco ativo pode ser convertido
em um metabólito ativo ou tóxico.
● Um pró-fármaco inativo pode ser
convertido em fármaco ativo -
pró-fármacos são ativados apenas
quando passam pela biotransformação
● Um fármaco não excretável pode ser
convertido em metabólito passível de
excreção (por exemplo, aumentando a
depuração renal ou biliar).
Fármaco não excretável → muito
lipossolúvel - pode ser convertido em
mais hidrossolúvel, para facilitar a
excreção
→ Quanto mais hidrossolúvel for a molécula,
mais facilmente ela é excretada, ou seja,
depende menos de processos metabólicos,
diferentemente dos compostos lipossolúveis.
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Vias sem efeito de primeira passagem (não
passa pelo fígado): sublingual, retal, via
parenteral.
→ A metabolização depende da ação das
enzimas sobre o fármaco.
Reações bioquímicas do metabolismo
Fase 1
→ O fármaco será convertido em um derivado
mais polar/hidrossolúvel - por meio de reações
de (oxidação, redução e/ou hidrólise) - CYP
↳ Objetivo: visa deixar o composto cada vez
mais hidrossolúvel, para facilitar a excreção,
mas a indústria farmacêutica pode usar isso ao
seu favor, tornando o fármaco mais ativo
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Ex: Prednisona (pró-fármaco) → ao ser
metabolizada no fígado será convertida em
metabólito ativo (prednisolona)
↳ Após a fase I os produtos podem tornar-se
mais reativos quimicamente e, portanto,
algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos
do que a droga original
↳ Após a fase 1 o fármaco pode ser ativado,
inalterado, ou inativado (+ frequente)
Fase 2
↳ Objetivo principal é a excreção
↳ Conjugação - UGTs deixa o composto
altamente hidrossolúvel - normalmente em sua
forma inativada
↳ UGTs - família de enzimas que catalisam a
conjugação do ácido glicurônico
(glucuroniltransferase)
→ Outros conjugados: metil, acetil ou glutationa
↳ Alguns fármacos podem sofrer conjugação
direto e serem excretados diretamente, sem
passar pela fase I
Farmacologia. Rang, H.P; Dale, M.M. Editora Elsevier, 8a edição, 2016.
Citocromo P450
→ O sistema citocromo P-450 contém um grupo
de isoenzimas contendo ferro que ativa o
oxigênio molecular em uma forma capaz de
interagir com substratos orgânicos.
↳ 57 isoformas de CYP codificadas por
diferentes genes, cada uma responsável pela
destoxificação de um tipo de estrutura estrutura
química - isso justifica a toxicidade diferente em
cada organismo, uma vez que cada indivíduo
pode ter enzimas diferentes e em quantidades
diferentes.
↳ Dentro de cada família as isoenzimas são
capazes de lidar com substâncias química
específicas
↳ Sistema muito efetivo por conseguir
destoxificar qualquer qualquer substância nova
a que estamos expostos, com maior produção
endógena de enzimas que destoxificam toxinas
às quais estamos mais expostos.
↳ CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1, 3A4 e 3A5 - papel importante no
metabolismo dos xenobióticos (composto
estranho ao corpo)
↳ O fígado contém as maiores quantidades de
enzimas do CYP metabolizadoras de
xenobióticos, assegurando dessa forma a
eficiência do metabolismo de primeira
passagem dos fármacos.
↳ As enzimas do CYP também estão expressas
em todo o trato GI e em quantidades menores
nos pulmões, rins e SNC - expressas nesses
locais por terem contato direto com o meio
externo, importante para a defesa do
organismo ao que pode ser exposto.
↳ A expressão das diferentes enzimas do CYP
pode diferir bastante, em consequência de
exposições ambientais e hábitos alimentares
aos indutores, ou devido às variações
interindividuais resultantes das diferenças
polimórficas hereditárias na estrutura dos
genes - os fatores de exposição interferem nos
genes transcritos / quantidade de enzimas CYP,
de acordo com a necessidade
→ Existem outras enzimas, além das CYps,
relacionadas com o processo de metabolismo
de substâncias
→ Quanto menor a seletividade, maior o
espectro de substâncias a enzima é capaz de
metabolizar (As CYPs não são seletivas)
→ Uma mesma droga pode ser metabolizada
por enzimas diferentes
→ Uma mesma família de CYP pode
metabolizar vários fármacos
Variação genética X citocromo P-450
● Afro descendentes e indígenas →
metabolizadores rápidos (fármaco sem
efeito)
● Caucasianos → metabolizadores
intermediários (efeito esperado)
● Asiáticos → metabolizadores lentos
(reações adversas/toxicidade)
Toxicidade hepática do paracetamol
↳ Paracetamol pode sequestrar glutationa →
gerando estresse oxidativo
↳ Sem glutationa suficiente para metabolizar a
toxicidade do paracetamol - hepatotoxicidade
Aumenta a glutationa → N-acetil-cisteína →
medicamento utilizado para reverter a
toxicidade
Indução Enzimática
↳ A atividade enzimática pode ser ou
aumentada ou diminuída por interação entre
fármacos, alimentos → interfere na velocidade
metabólica das enzimas
Indução enzimática → estimulação da
atividade das enzimas microssomais
↳ Acelera a metabolização
↳ Analgésicos, anticonvulsivantes,
hipoglicemiantes orais, sedativos e
tranquilizantes estimulam a sua PRÓPRIA
biotransformação e de OUTRAS drogas
utilizadas
↳ Aumenta a velocidade de produção de
metabólitos → é mais facilmente/rapidamente
eliminada
↳ Diminui o tempo de ação e o efeito (ação
terapêutica), se forem produzidos moléculas
inativas
↳ Aumentar a depuração = aumentar a
eliminação
↳ O efeito só será aumentado em casos de
pré-fármacos, que serão ativados pelo
metabolismo (forma mais molécula ativa)
↳ Um indutor pode estimular ativamente a
síntese de uma enzima - a CYP450 é
rapidamente induzida por muitas drogas
Indutores de CYP1A2 → brócolis, couve de
bruxelas, carne grelhada → aceleram a síntese
de enzimas → aumenta o metabolismo →
encurta o efeito/ativa pró-fármacos
Inibição Enzimática
↳ Reduz a velocidade do metabolismo
↳ Diminui a depuração total - eliminação
↳ Aumenta a biodisponibilidade e a meia vida
da droga no plasma
Inibição das enzimas microssomais
↳ Aumenta as concentrações séricas da droga
livre e total
↳ Aumenta os efeitos farmacológicos se os
metabólitos forem ativos
Inibidor da isoforma CYP3A4 → suco de
toranja/grapefruit → reduzem a metabolização
e impedem ativação de pró-fármaco
↳ É uma enzima com grande espectro de
metabolização
↳ O efeito pode durar de 24h a 72h - consumir
1x/dia é suficiente para aumentar
concentrações plasmáticas de fármacos
Outros inibidores
● Exposição aguda ao etanol
● Cloranfenicol e alguns outros antibióticos
● Cimetidina - protetor gástrico
● Dissulfiram - tratamento de alcoolismo
● Propoxifeno
Enzimas que sofrem interferência de inibidores
● Colinesterases - metabolização de Ach
● Monoaminoxidase - metabolismo de
catecolaminas
● Aldeído desidrogenase
● Álcool desidrogenase
Exemplo
Ciclosporina A → droga imunossupressora
↳ Usada para pacientes transplantados
↳ Metabolizado pela CYP3A4
Rifampicina → antibiótico indutor enzimático
da CYP3A4
Administrados juntos → diminui a
biodisponibilidade da ciclosporina→ aumenta a
eliminação → risco de rejeição de transplante
Itraconazol → antifúngico com inibição
enzimática de CYP3A4
Administrado junto com a ciclosporinaA →
aumenta a biodisponibilidade → eliminação
mais lenta → pode ocorrer nefrotoxicidade pela
ciclosporina A
P-Glicoproteína
↳ Bomba de efluxo → transporta fármacos para
fora da célula
↳ As P-gp estão presentes nas membranas
ciliadas dos túbulos renais, no canalículo biliar,
nos processos basais de astrócitos nos
microvasos cerebrais e no trato gastrintestinal.
↳ Importante para absorção (intestino →
corrente sanguínea)
↳ Metabolização (sistema porta → circulação
sistêmica para eliminação)
↳ Coopera com as enzimas envolvidas nas
reações de fase I e II, eliminando metabólitos de
drogas
↳ Capacidade de reconhecer drogas
pertencentes a classes farmacológicas não
relacionadas (não é seletiva)
↳ Uma única molécula pode ser substrato para
diferentes transportadores → Garantia de uma
proteção eficiente do corpo contra a invasão de
xenobióticos.
Fatores que interferem na
metabolização
↳ Vias de administração
● Via oral → efeito de primeira passagem
(metabolização pré-sistêmica) → diminui
a biodisponibilidade
↳ Genética - polimorfismos (alteração do nível
de metabolismo em cada indivíduo)
↳ Doenças
● Hepatopatias (cirrose, hepatite)
● Nefropatias
● Cardiopatias
● Alcoolismo
↳ Idade (extremos tem metabolização mais
lentas - neonatos e idosos)
↳ Gestação → metabolismo mais lento
↳ Nutrição - aporte adequado de moléculas
para conjugação