Pâncreas Endócrino

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Cecília Matos - MEDICINA 2021.1
Sistema Endócrino
Explicar a morfofisiologia do pâncreas, considerando os hormônios envolvidos.
Entender a integração do metabolismo celular.
Anatomia do Pâncreas
O pâncreas é uma glândula classicamente designada como
mista por ser responsável tanto pela produção de enzimas
digestivas (ou secreções exócrinas), secretadas na luz do
duodeno (meio externo ao organismo), como pela produção de
hormônios (ou secreções endócrinas), secretados no interstício,
de onde alcançam a circulação sanguínea (ou meio interno).
O pâncreas adulto é um órgão retroperitoneal
transversalmente orientado, estendendo-se desde a
concavidade em “C” do duodeno até o hilo esplênico.
O pâncreas é uma glândula acessória da digestão, alongada,
retroperitoneal, situada sobrejacente e transversalmente aos
corpos das vértebras L1 e L2 na parede posterior do abdome.
Situa-se atrás do estômago, entre o duodeno à direita e o baço
à esquerda. Para fins descritivos, o pâncreas é dividido em
quatro partes: cabeça, colo, corpo e cauda.
→ Cabeça
Parte estendida em contato com o “C” do duodeno.
O colédoco passa dentro dela, ou num sulco posterior a ela;
Processo uncinado - projeção medial que passa por trás dos
vasos mesentéricos (dobrinha: incisura pancreática)
Local comum de tumor
→ Colo
Transição entre cabeça e corpo, 1-2cm. Está sobre os vasos
mesentéricos superiores.
→ Corpo
Continuação do colo à esquerda dos vasos mesentéricos
superiores; Contato com a parede posterior do estômago e o
mesocólon transverso.
→ Cauda
Parte final, anterior ao rim esquerdo e que se relaciona com o
hilo esplênico. É relativamente móvel;
→ Ductos Pancreáticos
Liberação de hormônios do trato digestivo;
• Ducto pancreático principal (Wirsung) começa na cauda e
percorre toda a glândula até a cabeça; Se une com o ducto
colédoco para formar a ampola hepatopancreática (de Vater)
- que se abre na parte descendente do duodeno, no cume da
papila duodenal maior.
• Ducto acessório (Santorini) - desemboca na papila
duodenal menor. Em geral, o ducto pancreático acessório
comunica-se com o ducto pancreático. Em alguns casos, o
ducto pancreático é menor do que o ducto pancreático
acessório e pode não haver conexão entre os dois. Nesses casos,
o ducto pancreático acessório conduz a maior parte do suco
pancreático.
• Ductos secundários - traz secreções para o ducto principal.
→ Irrigação e drenagem do pâncreas
ARTÉRIAS:
Artéria esplênica (baço)
Pancreáticas caudal, magna, dorsal e inferior
Gastroduodenal (hepática)
Pancreático-duodenal superior, anterior e posterior.
Mesentérica superior
Pancreático-duodenal inferior, anterior e posterior.
VEIAS: correspondentes às artérias, drenam na maioria para a
veia esplênica.
LINFÁTICOS: acompanham os vasos sanguíneos.
Histologia do Pâncreas Endócrino
O pâncreas é formado por dois tipos principais de tecido: (1) os
ácinos, que secretam o suco digestivo no duodeno; e (2) as
ilhotas de Langerhans, que secretam insulina, glucagon e
somatostatina diretamente no sangue.
Os componentes endócrinos do pâncreas, as ilhotas de
Langerhans, estão dispersos entre os ácinos secretores
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exócrinos. Sua delicada cápsula de tecido conjuntivo forma
septos, que subdividem a glândula em lóbulos.
Cada ilhota se organiza em torno de pequenos capilares, nos
quais suas células secretam seus hormônios. As ilhotas contêm
três tipos celulares principais, as células alfa, beta e delta,
distinguidas entre si, devido às suas características
morfológicas e de coloração.
→ Célula Beta
Correspondem a 65% da ilhota;
Estão dispersas por toda a ilhota (mais concentradas no centro);
Secretam Insulina e amilina, hormônio que é, com frequência,
secretado em paralelo com a insulina, apesar de sua função
ainda não estar bem esclarecida.
Função: diminui os níveis de glicemia;
→ Célula Alfa
Correspondem a 20% da ilhota;
Estão na periferia da ilhota;
Secretam Glucagon;
Função: aumenta os níveis de glicemia;
→ Célula Delta
Possui dois tipos: D e D1;
Correspondem a 10% da ilhota;
Estão dispersas por toda a ilhota;
• Célula D: secreta somatostatina;
Efeito parácrino - Inibe a liberação de hormônio pelo pâncreas
endócrino e de enzimas pelo pâncreas exócrino.
Efeito endócrino - reduz as contrações do trato alimentar e da
musculatura lisa da vesícula biliar;
• Célula D1: secreta Peptídeo intestinal vasoativo (VIP);
Induz a glicogenólise; regula o tônus da musculatura lisa e a
motilidade intestinais; controla a secreção de íon e água pelas
células epiteliais intestinais;
As célula remanescentes (não mostradas na figura) secretam
polipeptídeo pancreático e Gastrina e estão dispersas por toda
a ilhota. Tem como função inibir secreções exócrinas do
pâncreas e estimular a produção de ácido clorídrico (HCl) pelas
células parietais do estômago.
As inter-relações estreitas entre esses tipos celulares nas
ilhotas de Langerhans possibilitam a comunicação intercelular
e o controle direto da secreção de alguns dos hormônios por
outros hormônios. Por exemplo, a insulina inibe a secreção de
glucagon, a amilina inibe a secreção de insulina, e a
somatostatina inibe a secreção tanto de insulina como de
glucagon. Há três maneiras pelas quais as células das ilhotas
pancreáticas se comunicam umas com as outras e, assim,
alteram a secreção umas das outras:
1. As junções comunicantes conectam células α umas às
outras, células β umas às outras e células α a células β.
Essas junções comunicantes possibilitam a rápida
comunicação entre as células.
2. As ilhotas recebem cerca de 10% do fluxo sanguíneo
pancreático total. O suprimento sanguíneo do pâncreas
endócrino é organizado de modo que o sangue venoso de
um tipo de célula banhe os outros tipos celulares.
3. As ilhotas são inervadas por neurônios adrenérgicos,
colinérgicos e peptidérgicos. As células δ têm, até mesmo,
aparência “neuronal” e enviam processos semelhantes a
dendritos para as células β, sugerindo comunicação
neural intrailhota.
Insulina
Historicamente, a insulina foi associada ao “açúcar no sangue”,
mas, na verdade, ela apresenta efeitos profundos no
metabolismo dos carboidratos. Quando existe grande
abundância de alimentos muito energéticos na dieta, em
especial quantidades excessivas de carboidratos, a sua secreção
aumenta.
Além disso, ela desempenha um papel importante no
armazenamento do excesso de energia. No caso de excesso de
carboidratos, a insulina faz com que sejam armazenados sob a
forma de glicogênio no fígado, como gordura no tecido adiposo,
e como proteína no músculo. Além disso, todo o excesso de
carboidrato que não pode ser armazenado na forma de
glicogênio é convertido sob o estímulo da insulina em gordura
e armazenado no tecido adiposo.
→ Química e síntese
A insulina é uma proteína pequena formada por 2 cadeias de
aminoácidos, conectadas por meio de ligações dissulfeto.
Quandi as duas cadeias de Aa se separam, a atividade funcional
da molécula desaparece.
Ela é sintetizada pelos ribossomos ligados ao RE na forma de
uma pré-proinsulina que em seguida é clivada no RE para
formar a proinsulina, que consiste em 3 cadeias de peptídeos: A,
B e o peptídeo de conexão (peptídeo C).
A pró-insulina é concentrada em grânulos secretores no
complexo de Golgi. Durante esse processo de concentração,
proteases clivam o peptídeo de conexão, produzindo a insulina,
composta somente pelas cadeias A e B.
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A insulina e o peptídeo de conexão clivado são acumulados em
grânulos secretores e, quando a célula β é estimulada, eles são
liberados em quantidades equimolares no sangue.
OBS- A secreção do peptídeo de conexão (peptídeo C) é
a base do teste para a função das células β em pessoas
com diabetes mellitus tipo I para determinar quanto de
sua insulina natural ainda está sendo produzida.
Pacientes com diabetes do tipo 1, incapazes de
produzir insulina, e que estão sob tratamento com
injeções de insulina exógena, têm normalmente níveis
substancialmente diminuídos de peptídeo C.
Quando a insulina é secretada na corrente sanguínea,ela
circula quase inteiramente em sua forma livre. Uma vez que a
sua meia-vida plasmática é curta, ela é, na sua maior parte,
eliminada da circulação dentro de 10-15 minutos. Com exceção
da porção da insulina que se liga aos receptores nas células-
alvo, o restante é degradado pela enzima insulinase que fica no
fígado, rins e músculos. Ao romper as ligações dissulfeto, as
cadeias A e B são liberadas, agora inativas, e são excretadas na
urina.
→ Secreção pelas células beta
1. A membrana da célula β contém GLUT 2, transportador
específico para a glicose, que move a glicose do sangue
para a célula por difusão facilitada.
2. Uma vez na célula, ela é fosforilada e, posteriormente,
oxidada. O ATP, um dos produtos dessa etapa de oxidação,
parece ser o fator principal que regula a secreção de
insulina.
3. ATP fecha os canais de K+, despolarizando a membrana
da célula β.
4. Essa despolarização abre os canais de Ca2+ sensíveis à
voltagem.
5. O Ca2+ flui para dentro da célula β, até seu gradiente
eletroquímico e a concentração intracelular aumentarem.
6. O aumento do Ca2+ intracelular provoca a secreção de
insulina.
→ Mecanismo de ação
Para começar a exercer seus efeitos nas células-alvo, a insulina,
em primeiro lugar, liga-se e ativa um receptor proteico de
membrana. Esse receptor é um tetrâmero composto por duas
subunidades α e duas subunidades β. As subunidades α ficam
no domínio extracelular, e as subunidades β atravessam a
membrana celular. A ligação dissulfeto liga as duas
subunidades α, e cada subunidade α está ligada a uma
subunidade β por ligação dissulfeto.
1. A insulina se acopla às subunidades α do lado externo da
célula, mas, devido às ligações com as subunidades β, as
porções das subunidades β que se projetam para o
interior da célula são autofosforiladas.
2. A autofosforilação das subunidades β do receptor ativa
uma tirosinocinase local que, por sua vez, fosforila
diversas outras proteínas ou enzimas, envolvidas nas
ações fisiológicas da insulina.
3. O complexo insulina-receptor é internalizado por sua
célula-alvo por endocitose. O receptor de insulina é
degradado pelas proteases intracelulares, armazenado ou
reciclado, para que a membrana celular seja novamente
usada.
4. A partir disso, a insulina dirige a maquinaria metabólica
intracelular, de modo a produzir os efeitos desejados no
metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas.
→ Ações da insulina
• Ação hipoglicemiante no sangue
A insulina aumenta o transporte da glicose para as células-alvo,
diminuindo a concentração dela no sangue;
Promove a formação de glicogênio, a partir da glicose no fígado
e no músculo, e, ao mesmo tempo, inibe a glicogenólise
(quebra do glicogênio);
Inibe a gliconeogênese (síntese de glicose);
Por exemplo, quando a glicose sanguínea sobe a uma
concentração elevada depois de uma refeição, a secreção da
insulina também aumenta, de modo que a glicose é quase
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imediatamente armazenada no fígado, sob a forma de
glicogênio.
• Diminui concentrações de ácidos graxos (gordura) e
cetoácidos (fígado) no sangue.
Ao atuar no metabolismo de gordura, ela inibe a mobilização e
a oxidação dos ácidos graxos e, simultaneamente, aumenta o
seu armazenamento. Como resultado, a insulina diminui os
níveis circulantes de ácidos graxos e cetoácidos. No tecido
adiposo, ela estimula a deposição de gordura e inibe a lipólise;
• Diminui a concentração de aminoácidos no sangue.
A insulina estimula a captação de aminoácidos pelas células-
alvo (por exemplo, no músculo), aumenta a síntese proteica e
inibe a degradação proteica.
• Aumenta a captação de K+ pelas células, reduzindo o K+
sanguíneo.
→ Regulação da secreção
FATORES ESTIMULANTES:
Aumento da concentração de glicose;
Aumento de ácidos graxos livres no sangue;
Aumento de aminoácidos no sangue;
Hormônios gastrointestinais (gastrina, colecistocinina,
secretina, peptídeo inibidor gástrico);
Glucagon, hormônio do crescimento e cortisol;
Estimulação parassimpática -> acetilcolina;
Resistência insulínica -> obesidade;
Fármacos sulfonilureia;
FATORES INIBITÓRIOS:
Diminuição da glicose sanguínea;
Jejum;
Exercícios;
Somatostatina;
Atividade alfa-adrenérgicos;
Glucagon
O glucagon é sintetizado e secretado pelas células α das ilhotas
pancreáticas. Ao contrário da insulina, que promove o
armazenamento de combustíveis metabólicos, o glucagon
promove sua mobilização e utilização;
É também chamado de hormônio hiperglicêmico, por
aumentar os níveis de glicemia no sangue;
Tanto a insulina como o glucagon funcionam como
importantes sistemas de controle por feedback para o
controle da glicose sanguínea.
→ Química e síntese
O glucagon é um polipeptídeo de cadeia linear simples com 29
aminoácidos. Como acontece com outros hormônios peptídicos,
o glucagon é sintetizado como pré-pró-glucagon. O peptídeo de
sinalização e outras sequências peptídicas são removidos, para
a produção do glucagon que depois é armazenado em grânulos
densos, até ser secretado pelas células α. Tanto a glicose como
a insulina inibem a síntese do glucagon;
→ Regulação da secreção
Os fatores causadores da estimulação da secreção de glucagon
são os que informam às células α que ocorreu diminuição da
glicose no sangue. Assim, o principal fator estimulante da
secreção de glucagon é a diminuição da concentração de glicose
sanguínea.
A presença de insulina diminui ou modula o efeito da baixa
concentração de glicose no sangue, estimulando a secreção do
glucagon. Na ausência da insulina (diabetes mellitus tipo I),
contudo, a resposta do glucagon à hipoglicemia está reduzida e
pode levar à perpetuação da hipoglicemia grave.
A secreção de glucagon também é estimulada pela ingestão de
proteínas, especificamente, dos aminoácidos arginina e alanina.
Outros fatores estimulantes da secreção de glucagon são a
colecistocinina (CCK), secretada pelo trato gastrointestinal,
quando proteína ou gordura é ingerida, e jejum e esforço
intenso. Alguns dos efeitos da estimulação sobre a secreção de
glucagon são mediados pela ativação de receptores α-
adrenérgicos simpáticos.
→ Ações do Glucagon
Como “hormônio da fome”, o glucagon promove a mobilização
e a utilização dos nutrientes armazenados, para manter a
glicemia em jejum. As principais ações do glucagon são no
fígado.
• Ação hiperglicemiante no sangue:
Estimula a glicogenólise (quebra do glicogênio hepático) e inibe
a formação de mais glicogênio;
Aumenta a gliconeogênese;
Aumenta a captação de aminoácidos pelas células hepáticas
para convertê-los em glicose por meio da gliconeogênese.
Somatostatina
A somatostatina é um polipeptídeo com 14 aminoácidos,
secretado pelas células delta das ilhotas.
Ela inibe a secreção de insulina e de glucagon por ações
parácrinas, nas células α e β. Assim, a somatostatina é
secretada pelas células δ em resposta à refeição, difunde para
as células α e β próximas e inibe a secreção de seus respectivos
hormônios. Aparentemente, a função da somatostatina é de
modular, ou limitar, as respostas da insulina e do glucagon à
ingestão de alimentos.