Fisiologia - Deficiência Androgênica do Envelhecimento Masculino

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Thais Alves Fagundes 
DEFICIÊNCIA ANDROGÊNICA DO 
ENVELHECIMENTO MASCULINO (DAEM) 
Deficiência androgênica do envelhecimento masculino (DAEM): 
 A diminuição das concentrações séricas de andrógenos conforme o envelhecimento masculino, associado às 
suas consequências clínicas, é chamado DAEM pela Sociedade Brasileira de Urologia. 
 Outros termos como hipogonadismo de início tardio ou mesmo andropausa têm a mesma sinonímia. 
 Diferentemente do período pós-menopausa, quando há deficiência completa de estrogênio, com suas 
consequências bem conhecidas na população feminina, a diminuição da testosterona (T) relacionada ao 
envelhecimento do homem é discreta, lentamente progressiva e com consequências clínicas ainda não 
completamente elucidadas. 
 Em homens com mais de 40 anos, a deficiência androgênica é, na maioria dos casos, consequência de 
defeitos neurorregulatórios hipotalâmico-hipofisários, da diminuição do tamanho da hipófise com a idade, 
da diminuição das células de Leydig e de sua capacidade de produzir testosterona. 
 Decorre de: 
o Defeito periférico, uma vez que a esteroidogênese testicular se torna menos eficaz para manter o 
nível de atividade de produção desses hormônios. 
o Defeito central, reflexo da incapacidade do eixo hipotálamo-hipofisiário em responder de forma 
apropriada a níveis subnormais de testosterona. 
 Declínio é mais observado nas formas bioativas da testosterona (testosterona livre e biodisponível). 
ASPECTOS FISIOLÓGICOS DA TESTOSTERONA E EFEITOS NO ENVELHECIMENTO 
MASCULINO 
 DIMINUIÇÃO DA TESTOSTERONA 
Patogênese da diminuição da testosterona em homens com mais de 40 anos, envolve 3 mecanismos: 
1. Declínio da capacidade do testículo de produzir a testosterona decorrente tanto de uma diminuição do 
numero de células de Leydig quanto à sua capacidade de resposta ao hormônio luteinizante (LH). 
2. Alteração da regulação neuroendócrina em função de uma secreção pulsátil do LH mais atenuada e 
desordenada, com uma aparente falha no mecanismo de feedback. 
3. Aumento independente da capacidade de ligação ao SHBG resultando na diminuição da T biodisponível. 
CÉLULAS DE LEYDIG 
 Células de Leydig no testículo adulto raramente se multiplicam e o seu número não se altera com a idade. 
 Portanto, a reduzida produção de T resulta de: 
o Relativa irresponsividade dessas células ao hormônio luteinizante (LH). 
o Menor eficiência dessas células testiculares em produzir níveis apropriados de testosterona. 
 Além disso, os níveis estáveis ou levemente elevados de LH explicitam que a redução da 
testosterona não resulta diretamente da diminuição de gonadotrofinas. 
 Estudos em humanos sugerem uma incapacidade crescente, com o passar dos anos, do LH 
em estimular a produção testicular de T. 
Hoje está mais claro que as células de Leydig envelhecidas possuem déficits: 
 No número de receptores de LH 
 Na produção de monofosfato de adenosina – cíclico (AMPc) 
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 Na proteína regulatória aguda da esteroidogênese (StAR) 
 Na proteína translocadora 
 No transporte de colesterol e enzimas esteroidogênicas mitocondriais e reticulares, elementos fundamentais 
para a produção de esteroides a partir do colesterol. 
OBS.1: incidência de DAEM aumenta proporcionalmente com a idade, obesidade e presença de comorbidades. 
OBS.2: essa deficiência androgênica pode se tornar clinicamente relevante dependendo da capacidade endócrina 
dos testículos em manter a produção de testosterona e da sensibilidade individual aos androgênios. Os sinais e 
sintomas clínicos são heterogêneos, de pouca especificidade e, portanto, nem sempre reconhecidos. 
 SÍNTESE, TRANSPORTE E METABOLISMO DA TESTOSTERONA 
SÍNTESE 
 Produção da testosterona testicular é iniciada pelo hormônio luteinizante (LH) e em menor medida por 
outros indutores expressados pelas células de Sertoli e o interstício testicular. 
 Esses indutores são constituídos por hormônios, neurotransmissores e fatores de crescimento. 
o Destaca-se a interleucina 1, IL-1, que tem demonstrado capacidade de estimular a secreção de 
testosterona e cumpre o papel de mediador parácrino com uma interação positiva com os 
hormônios de crescimento na produção de testosterona. 
o Outro fator, a tri-iodotironina (T3), atua sobre as células de Leydig induzindo a esteroidogênese e 
aumentando diretamente os receptores celulares de LH. 
TRANSPORTE DA TESTOSTERONA 
Na circulação sanguínea: 
 2% (0,5%-3%) da testosterona circulam livre. 
o Molécula com forte atividade e disponibilidade biológica. 
 38% (30% a 48%) circulam ligada a uma betaglobulina pela qual possui grande afinidade. 
o Sex hormone binding globulin, SHBG, ou globulina ligada aos hormônios sexuais. 
 60% (50%-68%) restante circulam ligada à albumina. 
o Sendo essa uma frágil conjugação que facilita a sua disponibilidade. 
Testosterona se liga à SHBG com alta afinidade, razão pela qual apenas a testosterona livre e a ligada à 
albumina estão disponíveis para ação biológica (testosterona biodisponível). 
AUMENTO DE SHBG: 
 Níveis plasmáticos de SHBG tendem a aumentar com o envelhecimento. 
 Deficiência relativa de androgênios pode agravar-se, portanto, pelo aumento da SHBG típico do 
envelhecimento, já que magnifica a diminuição da testosterona livre em relação à total. 
 A partir dos 60 anos, portanto, o declínio estimado da testosterona livre é de 2,8% ao ano, ao passo que o da 
testosterona total sérica é entre 0,4 e 2% ao ano. 
METABOLISMO 
 Testosterona livre difunde-se passivamente dentro das células-alvo onde é convertida pela enzima 5α-
redutase para di-hidrotestosterona (DHT), que é o andrógeno com principal atividade biológica. 
 Testosterona, cuja meia-vida é de aproximadamente dez minutos, degrada-se no fígado e em menor 
quantidade nos tecidos periféricos, onde se conjuga para ser eliminada como esteroides urinários 
sulfatados. 
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 Finalmente, por ação da aromatase, é feita a conversão da testosterona e androstenediona em 17β-estradiol 
e estrona. 
o Esta aromatização desenvolve-se na maioria dos casos nos tecidos periféricos (tecido adiposo, 
mamário, prostático e em menor grau no tecido cerebral, ósseo), somente uma pequena parte no 
testículo. 
 Essas são as principias fontes dos aproximadamente 30 μg estrógenos circulantes do homem, fechando 
desta forma o círculo metabólico da testosterona. 
 FUNÇÃO DO RECEPTOR ANDROGÊNICO E DIMINUIÇÃO DA TESTOSTERONA NO ENVELHECIMENTO 
 Testosterona é o mais abundante e potente andrógeno no ser humano e une-se a um receptor nuclear (RA) 
pelo qual se distribui por todo o corpo, incluindo o sistema nervoso central. 
 Testosterona modula negativamente neurônios peptidérgicos no hipotálamo, provavelmente mediante 
receptores androgênicos localizados nos neurônios adjacentes. 
 União da testosterona ao receptor permite a complexa interação com elementos específicos da resposta 
androgênica e inicia-se a transcrição de genes. 
 A união do complexo andrógeno-receptor ao ADN nuclear leva à produção de RNA mensageiro, o qual 
modulará a síntese de diferentes proteínas integrantes de enzimas, receptores e diversas estruturas 
corporais. 
 A testosterona e a di-hidrotestosterona (DHT) exercem seus efeitos via receptor nuclear (RA), e vários 
grupos de entidades clínicas, como a insensibilidade androgênica, têm sido correlacionados com mutações 
do RA. 
 Estudos prévios demonstraram progressiva diminuição dos níveis de testosterona com elevação habitual de 
LH no homem que envelhece. Esse aumento de LH é inadequadamente pequeno em resposta aos menores 
valores de testosterona, sugerindo que homens de idade avançada desenvolvem hipogonadismo secundário 
como consequência de uma menor função hipotalâmica e hipofisária. 
 ASPECTOS CLÍNICOS 
Diminuição progressiva dos andrógenos no envelhecimento foi associada a mudanças cognitivas, disfunção erétil, 
alterações dacomposição corporal, resistência à insulina e doença cardiovascular, baixa densidade mineral óssea, 
crescimento prostático e a chamada síndrome de fragilidade do adulto com perda da massa muscular. 
RESISTÊNCIA INSULÍNICA: existe uma associação inversa entre os níveis de testosterona e os de glicose no diabetes 
mellitus, assim como a associação entre a obesidade abdominal, que é uma causa de resistência insulínica. O exato 
mecanismo fisiopatológico continua incerto, mas sabe-se que os níveis elevados de insulina suprimem a produção de 
testosterona. Também a conversão de testosterona a estradiol, por ação da aromatase, nos adipócitos, resulta em 
níveis elevados de estradiol, que, por sua vez, contribuem para diminuição da produção de testosterona por inibição 
do eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal (HHG). 
MANIFESTAÇÕES SEXUAIS: sintomas mais associados à diminuição dos níveis de testosterona são a diminuição de 
libido e disfunção erétil. Tendo em vista que o homem que envelhece geralmente é usuário de vários fármacos, é 
preciso investigar o uso de medicações que possam interferir com a sexualidade, como diuréticos, 
betabloqueadores, digoxina, antidepressivos, cimetidina, metoclopramida, fenitoína, carbamazepina, fenotiazinas, 
alfametildopa, butirofenonas, tioridazina e alfabloqueadores. 
AUMENTO DA GORDURA CORPORAL: relação inversa entre a gordura corporal e os níveis de testosterona 
circulante. Quanto maior a circunferência abdominal, menor a concentração plasmática de testosterona. 
MASSA MUSCULAR: músculos são órgãos-alvo da testosterona, onde sua ação leva a um aumento da massa 
muscular, por aumento da fibras musculares. Isto também leva a uma maior força da musculatura. Existe um 
paralelismo entre a redução progressiva dos níveis de testosterona nos homens, com o aumento da idade, e a 
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diminuição da massa muscular. Por conta da diminuição de massa muscular, podem ocorrer dores musculares e 
articulares. Concentrações baixas de testosterona também se associam a mobilidade diminuída, em homens, mas 
não à incidência de quedas. 
DENSIDADE MINERAL ÓSSEA: níveis dos esteroides sexuais estão relacionados com a densidade mineral óssea 
(BMD). O estradiol é importante para a manutenção óssea, por inibição da reabsorção, e a testosterona é 
responsável pela formação óssea. Estradiol é produto da aromatização da testosterona e a diminuição desta pode 
levar à diminuição do estrogênio. A perda de massa óssea pode se manifestar por dor lombar e de quadril, perda de 
altura e fraturas. 
SINTOMAS VEGETATIVOS: ocorrência de fogachos no homem hipogonádico é rara26, sendo mais comum nos 
pacientes em tratamento de supressão androgênica com análogos do GnRH para tratamento do câncer de próstata. 
SINTOMAS PSÍQUICOS E COGNITIVOS: embora a relação causal entre baixos níveis de testosterona e depressão não 
esteja estabelecida, muitos homens com hipogonadismo têm depressão e muitos pacientes com depressão 
apresentam níveis baixos de testosterona. São queixas associadas à diminuição do bem-estar a falta de iniciativa e 
dificuldade de concentração. 
DIMINUIÇÃO DOS PELOS: diminuição da barba, dos pelos axilares e corporais é descrita como integrante do quadro 
clínico de hipogonadismo. 
ANEMIA: mais frequente o achado de anemia nos homens e mulheres com níveis de testosterona total e 
testosterona livre no quartil mais baixo, quando comparados ao mais alto. Homens com diabetes tipo 2 e 
hipogonádicos apresentam o hematócrito mais baixo e uma ocorrência frequente de anemia normocítica 
normocrômica moderada, com concentrações de eritropoietina normais ou elevadas. A anemia pode se manifestar 
como fadiga crônica e perda de energia. 
HEMATOPOIESE: testosterona é responsável pela hematopoiese, por um estímulo à produção da eritropoietina, que 
tem ação específica na medula óssea, onde existe uma diferenciação das células totipotentes em hemácias. 
DEFINIÇÃO E DIAGNÓSTICO DE DAEM 
DAEM: síndrome clínica caracterizada por sinais e sintomas persistentes de hipogonadismo, associados a níveis de 
testosterona consistentemente subnormais, e que apresenta íntima relação com o envelhecimento masculino, uma 
vez que se manifesta em homens com passado de desenvolvimento puberal normal. O cenário clínico resultante é 
heterogêneo, por vezes vago e insidioso, e muitas vezes não se traduz no principal motivo da consulta médica. 
 
 Pacientes podem apresentar graus variados de diminuição de libido, disfunção erétil, sarcopenia e perda de 
massa óssea, pensamentos depressivos, fadiga e diminuição da capacidade laboral, diminuição dos pelos 
corporais, fogachos e infertilidade (Tabela 1). 
 Probabilidade da presença e a intensidade desses sintomas é diretamente proporcional à idade do paciente 
e inversamente aos seus níveis séricos de testosterona. 
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 DIAGNÓSTICO - HIPOGONADISMO 
 T biodisponível ou a T livre (TL) refletem o cenário clínico de forma mais fidedigna. 
 Não se definiu um método de medida de testosterona que melhor define o homem hipogonádico ou sua 
probabilidade de responder ao tratamento. 
 Recomendado rastreamento para homens adultos com sinais e sintomas de hipogonadismo. 
TESTOSTERONA TOTAL (TT) 
 Convencionou-se, então, utilizar a TESTOSTERONA TOTAL (TT) sérica como teste diagnóstico, por ser este 
mais acessível, barato e reprodutível. 
 Diretrizes da Sociedade Americana de Endocrinologia recomendam que a investigação de DAEM deva incluir 
dosagem de T total como exame inicial. 
 Na presença de valores limítrofes, uma nova medida pode ser acompanhada da TL ou da T biodisponível na 
sua forma calculada. 
VALOR NORMAL: 
 Valores normais de TT estabelecidos em diretrizes clínicas variam. 
 Valor acima de 300 ng/dL como normal. 
o Unidade padronizada pelo Sistema Internacional de Unidades (SIU) seja nmol/L, os valores de 
testosterona são expressos em ng/dL na quase totalidade dos estudos e pela maioria dos 
laboratórios brasileiros. 
o Caso haja necessidade de convertê-los para nmol/L, basta multiplicar o valor total pelo fator 0,0347. 
 Abordagem de Morales e Lunenfeld em 2002: 
o Limite mínimo de 346 ng/dL (12 nmol/L) de testostorona total. 
o Definição bioquímica é menos relevante do que a clínica, e concluindo que todo homem que 
apresente características clínicas de hipogonadismo associadas à evidência bioquímica de 
diminuição da produção de testosterona pode se beneficiar da suplementação com testosterona, 
excetuando-se os casos que apresentem contraindicações. 
 Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia em 2004: 
o Sugere a reposição quando a presença de sintomas sugestivos de deficiência androgênica for 
acompanhada de níveis séricos de testosterona total abaixo de 300 ng/dL e níveis de testosterona 
livre abaixo de 6,5 ng/dL. 
 Sociedade Brasileira de Urologia (SBU) acompanha as recomendações das principais Sociedades 
Internacionais, destacando que DAEM é uma síndrome fundamentalmente clínica, não dependente de 
valores bioquímicos rígidos. 
 Alguns autores citam a seguinte regra: 
o Homens com dosagem de TT < 300 ng/mL são hipogonádicos. 
o Homens com dosagem > 400 ng/mL dificilmente o são. 
o Homens com dosagem de 300-400 ng/mL devem ser avaliados com base na apresentação clínica. 
o Recomendações: 
Recomendação: coleta de sangue para dosagem da TT sérica deve ser realizada, preferencialmente, no período da 
manhã, entre 8 e 10 horas, em função da variação circadiana desse hormônio. 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA DEFICIÊNCIA ANDROGÊNICA - SOLICITAR 
 Dosagens de LH; Dosagens de FSH; Dosagens de prolactina; Dosagens de TSH (hormônio tireoestimulante – 
sintomas de hipotireoidismo podem ser confundidos com os de hipogonadismo) 
 DAEM: dosagens de gonadotrofinas dentro dos valores normais, podendo o FSH estar um pouco elevado, 
devido a diminuição da inibina. 
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 QUESTIONÁRIOS AVALIATIVOSDA DAEM 
 
QUESTIONÁRIO AMS 
 Mínimo escore possível é 17 e o máximo 85. 
 As 17 questões são divididas em 3 subescalas: 
o Sexual 
o Psicológica 
o Física 
 
 
QUESTIONÁRIO ADAM 
 
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TRATAMENTO 
 CANDIDATOS A TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL COM TESTOSTERONA (TRT) 
TRT está indicada para pacientes com hipogonadismo sintomático e que não apresentem contraindicações. 
Abordagem do paciente candidato a terapia de reposição hormonal deve obedecer uma sequência ordenada de 
avaliação que envolve a: 
1. Presença de um quadro clínico sugestivo (Tabela 1). 
2. Exame clínico (Tabela 3). 
3. Avaliação laboratorial complementar (Tabela 4). 
 
AVALIAÇÃO LABORATORIAL 
 Testosterona total; Hematócrito e hemoglobina; PSA total; Prolactina sérica; Perfil lipídico; Testosterona 
livre calculada; SHBG; Exames subsidiários (glicemia em jejum, TSH e T4 livre, provas de função hepática). 
 Paciente em tratamento com testosterona deve ser examinado e realizar exames aos 3, 6 e 12 meses depois 
de iniciada a terapia, e posteriormente, pelo menos uma vez ao ano, para verificar a eficiência do 
tratamento e a ausência de efeitos colaterais. 
 Controle do paciente deve incluir um monitoramento dos níveis de testosterona total, PSA, hematócrito, 
exames de função hepática e interrogar sobre possíveis transtornos do sono. Deve-se fazer um toque retal e 
avaliar se os efeitos terapêuticos esperados foram cumpridos. 
 
OBS.: não existe indicação de biópsia de próstata de rotina para pacientes que iniciarão um programa de TRT. 
Entretanto, em pacientes com alterações dos níveis séricos de PSA ou do exame digital da glândula prostática, é 
recomendada sua realização antes de se instituir a administração de testosterona. 
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 CONTRAINDICAÇÕES 
ABSOLUTAS 
1. Diagnóstico presuntivo ou evidência clínica de câncer de próstata 
2. Câncer de mama. 
3. Prolactinomas. 
RELATIVAS 
1. Insuficiência cardíaca congestiva por risco de retenção hídrica: não devem iniciar a TRT sem antes ser 
convenientemente tratados. 
2. Eritrocitose significante (hematócrito ≥ 54%)/Policitemia: não devem iniciar ou ser mantidos em TRT sem 
antes ter esta condição clínica solucionada. 
3. Apneia do sono severa/grave não tratada: não devem iniciar a TRT até que a comorbidade seja 
convenientemente corrigida. 
4. Hiperplasia prostática benigna. 
5. Sintomas urinários do trato inferior (HPB/LUTS severa): não devem iniciar a TRT sem antes ser 
convenientemente tratados. 
6. Ginecomastia 
7. Pacientes que desejem manter a fertilidade. 
 OBJETIVOS DA TRT 
 Objetivo da terapia com testosterona nos homens com hipogonadismo é restaurar os níveis séricos de 
testosterona e seus metabólitos, visando assim amenizar ou reverter o quadro clínico de DAEM. 
o Alguns autores preconizam que o tratamento deve manter os níveis de testosterona e seus 
metabólitos dentro da faixa normal para adultos jovens (500-700 ng/dL). 
o Alguns autores preconizam que o tratamento deve manter os níveis de testosterona e seus 
metabólitos dentro da faixa normal para homens idosos (300-450 ng/dL). 
o Organização Mundial da Saúde conclui que o maior objetivo da reposição hormonal é manter os 
níveis de testosterona próximos das concentrações fisiológicas, ou elevados o suficiente para aliviar 
os sintomas relacionados à deficiência hormonal e restaurar o bem-estar físico e mental. 
 Terapia deve liberar suficiente testosterona na circulação para restabelecer os níveis fisiológicos nos tecidos 
adiposos o maior tempo possível, e deve-se evitar os níveis suprafisiológicos igualmente nivelados aos 
subterapêuticos 
 FORMAS FARMACÊUTICAS DISPONÍVEIS PARA A ADMINISTRAÇÃO DE TESTOSTERONA 
Hoje a TRT pode ser administrada pelas vias oral, transdérmica, intramuscular ou intrabucal (transmucosa). 
 
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 EFEITOS ADVERSOS 
Efeitos adversos relacionados com a reposição de testosterona (TRT): 
1. Ginecomastia; 
2. Infertilidade; 
3. Policitemia; 
4. Apneia obstrutiva do sono (AOS); 
5. Patologia prostática; 
6. Pele e anexos. 
Riscos: 
 Policitemia (aumento da quantidade de hemácias) 
 Bloqueio da espermatogênese 
 Infertilidade 
 Hepatotoxicidade 
 Agravamento da apneia do sono 
 Distúrbio hidroeletrolíticos – pode levar a: 
 Hipertensão 
 Edema periférico 
 Piora da insuficiência cardíaca congestiva 
 Retenção de sódio, cloro, potássio, cálcio e fosfatos inorgânicos 
 Ginecomastia 
 Hipersensibilidade mamária 
 Miscelânea – irritação local da pele (comum com o uso do adesivo de testosterona) 
 Acne 
 Cefaleia 
 Labilidade emocional 
 Insônia 
 Calor e rubor 
 MONITORIZAÇÃO DA TRT 
Avaliar a resposta clínica em 2 a 3 meses, ajustando-se a dose em função de (1) Resposta inadequada; (2) 
Testosterona em níveis subnormais; (3) Surgimento de efeitos adversos. 
 
Thais Alves Fagundes 
Ajuste e suspensão: 
 Casos sem melhorias dos sintomas nos controles recomenda-se suspender o tratamento. 
 Testosterona pode ter efeito estimulador direto ou indireto sobre a medula óssea. Casos em que o 
hematócrito ultrapasse 54% recomenda-se suspender o tratamento (sugere sobredose de tratamento, 
abuso da substância ou outra causa subjacente) ou ajustar o esquema de administração. 
OUTROS TRATAMENTOS 
Estímulo à produção de testosterona endógena também é possível a partir de medicamentos, como a gonadotrofina 
coriônica humana (HCG) e o citrato de clomifeno. Eficácia do citrato de clomifeno, por sua vez, baseia-se no estímulo 
da hipófise e de seus hormônios sobre as gônadas, aumentando a produção testicular de testosterona.