20 Evolução de Genes e Traços

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Nos últimos 100 anos, foram feitos extensos estudos gené-
ticos com gêmeos e outros conjuntos de parentes. Com esses 
estudos, aprendeu-se muito sobre variação herdada em seres 
humanos. A Tabela 19.4 mostra alguns resultados desses estu-
dos com gêmeos. Pode ou não ser surpresa para você, mas há 
uma contribuição genética para a variância de muitos traços 
diferentes, inclusive psique, fisiologia, atributos da personali-
dade, transtornos psiquiátricos e até nossas atitudes sociais e 
crenças políticas. Prontamente observamos que traços como 
a cor dos cabelos e dos olhos são comuns nas famílias, e 
sabemos que esses traços são a manifestação de processos 
bioquímicos e do desenvolvimento controlados geneticamen-
te. Nesse contexto, não surpreende que outros aspectos nos-
sos como pessoas também tenham influência genética. 
Os estudos feitos com gêmeos e as estimativas de her-
dabilidade que eles fornecem podem ser mal interpretados , 
com facilidade. E bom lembrar alguns aspectos importantes. 
Primeiro, H2 é uma propriedade de uma população e um 
ambiente específicos. Por essa razão, as estimativas desse 
Tabela 19.4 Herdabilidade no sentido amplo para 
alguns traços em seres humanos, conforme determinada 
por estudos em gêmeos. 
Traço 
Atributos físicos 
Estatura 
Circunferência torácica 
Circunferência da cintura 
Contagem de cristas digitais 
Pressão sanguínea sistólica 
Frequência cardíaca 
Atn"butos mentais 
QI 
Velocidade do processamento espacial 
Velocidade da aquisição de informação 
Velocidade do processamento de informação 
Atributos da personalidade 
Extroversão 
Conscientização 
Neuro ti cismo 
Emocionalidade positiva 
Comportamento antissocial em adultos 
Transtornos psiquiátricos 
Autismo 
Esquizofrenia 
Depressão maior 
Transtorno de ansiedade 
Alcoolismo 
Crenças e atitudes políticas 
Religiosidade em adultos 
Conservadorismo em adultos 
Visões de orador escolar 
Ideias sobre pacifismo 
0,88 
0,61 
0,25 
0,97 
0,64 
0,49 
0,69 
0,36 
0,20 
0,56 
0,54 
0,49 
0,48 
0,50 
0,41 
0,90 
0,80 
0,37 
0,30 
0,50 a 0,60 
0,30 a 0,45 
0,45 a 0,65 
0,41 
0,38 
Fon tes: J. R. Alford et al. American Political Science Review 99, 2005, 1-15; 
T. Bouchard et al. Science 250, 1990, 223-228; T. Bouchard, Curr. Dir. 
Psych. Sei. 13, 2004, 148-151; P. J. Clark, Am. J. Hum. Genet. 7, 1956, 49-54; 
C. M. Freitag, Mol. Psychiatry 12, 2007, 2-22. 
Capítu lo 19 I Herança de Traços Complexos 603 
índice podem diferir bastante em populações e ambientes 
diferentes. Vimos esse fenômeno no caso do número de 
dias até a polinização em linhagens de milho endocruzadas. 
Segundo, os conjuntos de gêmeos usados em muitos estudos 
foram separados ao nascimento e colocados em lares adoti-
vos. As agências de adoção não destinam bebês aleatoria-
mente a uma ampla gama de lares em uma sociedade, mas 
alocam-nos, sim, em lares estáveis econômica, social e emo-
cionalmente. Como resultado, ~ é menor do que na popu-
lação em geral e a estimativa de H2 será inflada. De acordo 
com isso, é provável que as estimativas publicadas nos levem 
a subestimar a importância da genética. Terceiro, no caso de 
gêmeos, os efeitos pré-natais poderiam causar uma correla-
ção positiva entre o genótipo e o ambiente. Como vimos no 
caso dos cavalos puros-sangues e jóqueis, tal correlação viola 
nosso modelo e induz desvios de H2 para cima. 
Por fim, a herdabilidade não é útil para interpretar dife-
renças entre grupos. A Tabela 19.4 mostra que a herdabilida-
de no caso da estatura em seres humanos pode ser muito alta: 
0,88. No entanto, esse valor alto da herdabilidade não nos 
diz se os grupos com estaturas diferentes diferem devido à 
genética ou ao ambiente. Por exemplo, os homens na Holanda 
hoje medem 184 cm de altura, enquanto por volta de 1800 
tinham cerca de 168 cm de altura, uma diferença de 16 cm. , 
E provável que o conjunto gênico dos holandeses não tenha 
tido uma alteração apreciável nesse tempo, de modo que a 
genética não pode explicar a enorme diferença na estatura 
entre a população atual e a que viveu há 200 anos. Além 
disso, melhorias na saúde e na nutrição são a causa provável. 
Portanto, mesmo que a estatura seja altamente hereditária e 
as populações nórdicas do passado e do presente apresentem 
uma grande diferença nesse aspecto, tal diferença tem uma 
base ambiental. 
Mensagem. A herdabilidade no sentido amplo (H2) é a razão 
entre a variância genética (V8) e a fenotípica (Vx). H
2 fornece 
uma medida do quanto as diferenças entre indivíduos de uma 
população devem-se a fatores genéticos versus ambientais. As 
estimativas de H 2 aplicam-se apenas à população e ao ambiente 
em que foram feitas. H 2 não é útil para interpretar diferenças nas 
médias dos traços entre populações. 
19.4 Herdabilidade no sentido 
restrito: previsão dos fenótipos 
A herdabilidade no sentido amplo nos dá a proporção da vari-
ância em uma população em uma única geração que se deve a 
fatores genéticos e expressa até que ponto as diferenças nos 
fenótipos entre indivíduos em uma população são determi-
nadas por diferenças nos seus genótipos. Entretanto, mesmo 
quando há variação genética em uma população conforme 
medida pela herdabilidade no sentido amplo, ela pode não 
ser transmissível para a próxima geração de maneira previ-
sível. Nesta seção, vamos explorar como a variação genética 
apresenta-se em duas formas - aditiva e de dominância (não 
aditiva) . Enquanto a variação aditiva é previsivelmente trans-
mitida dos genitores para a prole, a variação de dominância 
604 Introdução à Genética 
não o é. Também vamos definir outra forma de herdabilidade 
denominada herdabilidade no sentido restrito, que é a 
proporção da variância aditiva para a variância fenotípica e 
fornece uma medida da magnitude em que a constituição 
genética de indivíduos determina os fenótipos de sua prole. 
Os modos diferentes de ação gênica (interação entre os 
alelos em um locus) são o cerne do entendimento da herda-
bilidade no sentido restrito, razão pela qual vamos fazer uma 
breve revisão do assunto. Considere um locus, B, que controla 
o número de flores em uma planta. O locus tem dois alelos, 
B1 e B2, e três genótipos - B1/B1, B1/B2 e B2/B2• Conforme 
diagramado na Figura 19.6a, as plantas com o genótipo B1/B1 
têm uma flor, as plantas B1/B2 têm duas flores e as plantas 
B2/B2 têm três flores. Em um caso como esse, quando o valor 
do traço do heterozigoto é intermediário entre os das duas 
classes homozigotas, a ação gênica é definida como aditiva. 
Na Figura 19.6b, o heterozigoto tem três flores, como o homo-
zigoto B2/B2• Então, o alelo B2 é dominante em relação ao alelo 
B1, caso em que a ação gênica é definida como dominante. 
(Também poderíamos definir essa ação gênica como recessi-
va, sendo o alelo B1 sendo recessivo em relação ao alelo B2.) A 
ação gênica não precisa ser puramente aditiva ou dominante, 
mas pode mostrar dominância parcial. Por exemplo, se os 
heterozigotos B1/B2 tiverem 2,5 flores em média, diríamos 
que o alelo B2 mostra dominância parcial. 
Ação gênica e a transmissão de 
variação genética 
Vamos usar um exemplo simples para mostrar como o modo 
de ação gênica influencia a herdabilidade. Suponha que um 
floricultor queira criar uma população de planta aprimorada 
com mais flores por planta. O número de flores é controlado 
pelo locus B, que tem dois alelos, B1 e B2, conforme mos-
Diferença entre ação gênica aditiva e da dominância 
{a) Ação gênica aditiva 
"' ~ 3 
o ...... 
Q) 
"O 2 e A=1 
Q) D=O E 
•:::J 1 z 
81!81 81!82 82!82 
{b) Ação gênica da dominância 
"' 3 ~ 
o 
;:;:::: 
Q) 
"O 2 
e A=1 
Q) 
D= 1 E 
•:::J 1 z 
81!81 81!82 82!82 
Figura 19.6 Gráfico do genótipo (eixo x) pelo fenótipo (eixo y) para 
um locus hipotético, 8, que regu la o número de flores por planta. (a) 
Ação gênica aditiva. (b) Ação gênica da dominância. 
trado na Figura 19.6a. As frequências dos alelos B1 e B2 são 
ambas de 0,5, e as frequências dos genótipos B1/B1, B1/B2 e 
B2/B2 são de 0,25, 0,50 e 0,25, respectivamente.As plantas 
com o genótipo B1/B1 têm uma flor, aquelas com o genótipo 
B1/B2 têm duas flores e as com o genótipo B2/B2 têm três 
flores. O número médio de flores por planta na população é 
2,0. (Devemos lembrar que podemos calcular a média como 
a soma dos produtos da frequência de cada classe vezes o 
valor daquela classe.) 
Genótipo Frequência 
0,25 
0,50 
0,25 
Valor 
do traço 
(número de 
flores) 
1 
2 
3 
Contribuição 
para a média 
(frequência X 
valor) 
0,25 
1,0 
0,75 
Média= 2 
Como o heterozigoto tem um fenótipo intermediário entre 
as duas classes homozigotas, a ação gênica é aditiva. Não há 
efeitos ambientais, e apenas o genótipo determina o número 
de flores, de modo que H2 é 1,0. Se o floricultor escolher 
plantas com três flores (B2/B2), entrecruzá-las e a prole cres-
cer, então toda ela será B2/B2 e o número médio de flores 
por planta na prole será 3. Quando a ação gênica é comple-
tamente aditiva e não há efeitos ambientais, o fenótipo é 
totalmente hereditário. A seleção conforme praticada pelo 
floricultor funciona perfeitamente. 
Agora vamos considerar o caso diagramado na Figura 19.4b, 
em que o alelo B2 é dominante em relação ao B1• Nesse caso, o 
heterozigoto B1B2 tem três flores. A frequência dos alelos B1 e 
B2 é de 0,5 para ambos, e as frequências dos genótipos B1/B1, 
B1/B2 e B2/B2 são de 0,25, 0,50 e 0,25, respectivamente. Mais 
uma vez, não há contribuição do ambiente para as diferenças 
entre os indivíduos, de modo que H2 é 1,0. O número médio 
de flores por planta na população inicial é 2,5. 
Genótipo Frequência 
0,25 
0,50 
0,25 
Fenótipo 
1 
3 
3 
Contribuição para a 
média (frequência 
X valor) 
0,25 
1,5 
0,75 
Média= 2,5 
Se o floricultor seleciona um grupo de plantas com três 
flores, 2/3 serão B1/B2 e 1/3 será B2/B2• Quando o floricul-
tor entrecruza as plantas selecionadas, 0,44 (2/3 X 2/3) dos 
cruzamentos seria entre heterozigotos e 1/4 da prole desses 
cruzamentos seria B1/B1, portanto com uma flor. O restante 
da prole seria B1/B2 ou B2/B2 e teria, portanto, três flores. A 
média global da prole seria de 2, 78, embora a média de seus 
genitores fosse de 3,0. Quando há dominância, o fenótipo 
não é totalmente herdado. A seleção praticada pelo floricul-
tor funcionou, mas não perfeitamente, porque as diferenças 
entre indivíduos devem-se à dominância. 
Para concluirmos, quando há dominância, não podemos 
prever com exatidão os fenótipos da prole a partir dos fenó-
tipos dos genitores. Algumas das diferenças (variação) entre 
Capítu lo 19 I Herança de Traços Complexos 605 
os indivíduos na geração parental devem-se às interações da (a) 
dominância entre alelos. Como os genitores transmitem seus 
genes mas não seus genótipos para a prole, essas interações 
da dominância não são transmitidas para a prole. 
Efeitos aditivos e da dominância 
Nesta seção, vamos mostrar como os geneticistas especiali-
zados em genética quantitativa quantificam a aditividade e 
a dominância. Novamente vamos considerar o locus B que 
controla o número de flores em uma planta (Figura 19.6). O 
efeito aditivo (A) fornece uma medida do grau de alteração 
no fenótipo que ocorre com a substituição de um alelo B2 por 
um alelo B1• O efeito aditivo é calculado como a diferença 
entre as duas classes homozigotas dividida por 2. Por exem-
plo, como mostrado na Figura 19.6a, se o valor do traço do 
genótipo B1/B1 é 1 e o do genótipo B2/B2 é 3, então 
3 - 1 - -1 - -
2 
O efeito da dominância (D) é o desvio do heterozigoto 
(B1/B2) do ponto médio das duas classes homozigotas. Como 
mostrado na Figura 19.6b, se o valor do traço do genótipo 
B1/B1 é 1, o do genótipo B1/B2 é 3, e o do genótipo B2/B2 é 
3, então 
Se você calcular D para a situação na Figura 19.6a, encontrará 
D= O, ou seja, sem dominância. 
A proporção D/ A fornece uma medida do grau de domi-
nância. Na Figura 19.6a, D/ A = 0,0, indicando aditividade 
pura ou não dominância. Na Figura 19.6b, D/ A = 1, indi-
cando dominância completa. A proporção D/ A de -1 indi-
caria um recessivo completo. (A distinção entre dominância 
e recessividade depende da maneira como os fenótipos são 
codificados e, nesse sentido, é arbitrária.) Valores > O e< 1 
representam dominância parcial, enquanto valores < O e > 
-1 representam recessividade parcial. 
Eis um exemplo de cálculo dos efeitos aditivos e da domi-
nância em um único locus. O peixe Gasterosteus aculeatus com 
três espinhos dorsais tem populações marinhas com longos 
espinhos pélvicos e outras que vivem perto do fundo de lagos 
de água doce com os espinhos pélvicos bastante reduzidos 
(Figura 19.7a) . Acredita-se que os espinhos desempenhem 
um papel na defesa contra predadores. As populações do fun-
do de água doce derivam de populações marinhas ancestrais. 
Uma alteração na predação entre os ambientes marinho e de 
água doce pode explicar a perda dos espinhos nos ambientes 
de água doce (veja o Capítulo 20). 
O Pitx 1 é um dos vários genes que contribuem para o com-
primento do espinho pélvico nessas espécies de peixes. Esse 
gene codifica um fator de transcrição que regula o desenvol-
vimento da pelve nos vertebrados, incluindo o crescimento 
de espinhos pélvicos nesses peixes. Michael Shapiro e colabo-
(b) Espinha pélvica ~ 
Figura 19.7 (a) Gasterosteus aculeatus com três espinhas dorsais. 
(b) Peixe cego da caverna (Astyanax mexicanus) (no alto) e seu parente 
da superfície com visão (embaixo). [Masato Yoshizawa e William Jeffery, 
University of Maryland.J 
radares, da Stanford University, mediram o comprimento do 
espinho pélvico em uma população F2 que segregava o alelo 
marinho ou longo (l) e o alelo de água doce ou curto (s) do 
Pitx1. Eles registraram os seguintes valores (em unidades pro-
porcionais ao comprimento do corpo) para o comprimento 
do espinho pélvico em três classes de genótipos: 
s/s s/l lll 
0,068 0,132 0,148 
Usando esses valores e as fórmulas anteriores, podemos cal-
cular os efeitos aditivo e da dominância. O efeito aditivo (A) 
, 
e 
(0,148 - 0,068)/2 = 0,04 
ou 4°/o do comprimento do corpo. O efeito da dominância 
(D) é 
0,132 - [(0,148 + 0,068)/2] = 0,024 
A proporção entre dominância e aditividade é 
0,024/0,04 = 0,6 
606 Introdução à Genética 
O valor de 0,6 para a proporção indica que o alelo longo 
(l) de Pitx1 é parcialmente dominante em relação ao alelo 
curto (s) . 
Também é possível calcular a média dos efeitos aditivo e 
da dominância sobre todos os genes no genoma que afetam o 
traço. Como exemplo, temos o peixe cego da caverna (Astya-
nax mexicanus) e seus parentes da superfície (Figura 19.7b). 
As populações de cavernas submarinas têm os olhos extre-
mamente reduzidos (de pequeno diâmetro) em comparação 
com as populações da superfície marinha. As populações que 
colonizam cavernas na escuridão não se beneficiam do fato 
de terem olhos. Como há custos fisiológicos e neurológicos 
para formar e manter olhos, a evolução favoreceu uma redu-
ção no tamanho dos olhos em tais populações. 
Horst Wilkins, na Universidade de Hamburgo, mediu o 
diâmetro do olho (em mm) das populações de cavernas sub-
marinas e da superfície e seu híbrido F1: 
Cavernas Superfície 
2,10 5,09 7,05 
Usando as últimas fórmulas, calculamos que A= 2,48, D = 
0,52 e D/ A= 0,21. Nesse caso, a ação gênica é mais próxima de 
um estado puramente aditivo, embora o genoma dos peixes 
de superfície seja ligeiramente dominante. 
Mensagem. Quando o valor do traço para a classe heterozi-
gota é intermediário entre as duas classes homozigotas, a ação 
gênica denomina-se aditiva. Qualquer desvio do heterozigoto do 
ponto médio entre as duas classes homozigotas indica um grau de 
dominância de um alelo. Os efeitos aditivo (A) e da dominância 
(D) e sua proporção (D/A) fornecem medidas para quantificar o 
modo de ação gênica. 
Um modelo com aditividade e dominância 
O exemplo que demos antes, do locus B e o número de flores, 
mostra que não podemos prever com acurácia os fenótipos da 
prole a partir dos fenótipos dos genitores quando há domi-nância, embora possamos fazer isso nos casos de aditividade 
pura. Quando prevemos os fenótipos da prole, necessitamos 
separar as contribuições aditiva e da dominância. Para tanto, 
precisamos modificar o modelo simples introduzido na Seção 
19.2, X = g + e. 
Vamos começar olhando mais de perto a situação ilustrada 
na Figura 19.6b. Os indivíduos com os genótipos B1/B2 e B2/B2 
têm o mesmo fenótipo, três flores. Se subtrairmos a média 
na população (2,5) de seu valor de traço (3), veremos que 
eles têm o mesmo desvio genotípico (g): 
g -g -os B1!B2 - BfB2 - ' 
Agora vamos calcular a média dos fenótipos de sua prole. Se 
autopolinizarmos um indivíduo B1/B2, a prole será ! B1/B1, t B1/B2 e~ B2/B2, e o valor médio do traço dessa prole seria 
2,75. Entretanto, se autopolinizarmos um indivíduo B2/B2, a 
prole será toda B2/B2, e o valor médio do traço dessa prole 
seria 3. Mesmo que os indivíduos B1/B2 e B2/B2 tenham o 
mesmo valor de traço e o mesmo valor para seu desvio geno-
típico (g), não produzem a prole equivalente porque a base 
subjacente de seus fenótipos é diferente. O fenótipo do indi-
víduo B1/B2 depende do efeito da dominância (D), enquanto 
o do indivíduo B2/B2 não envolve dominância. 
Podemos expandir o modelo simples (x = g +e) para incor-
porar as contribuições aditiva e da dominância. O desvio geno-
típico (g) é a soma de dois componentes - a, o desvio aditivo, 
transmitido para a prole, e d, o desvio da dominância, que 
não é transmitido para a prole. Podemos reescrever o modelo 
simples e separar esses dois componentes como segue: 
x=g+e 
1\ 
x=a + d+ e 
O desvio aditivo é transmitido dos genitores para a prole de 
maneira previsível. O desvio da dominância não é transmi-
tido para a prole porque a cada geração são criados novos 
genótipos e, portanto, novas interações entre alelos. 
Vamos ver como o desvio genético é decomposto nos desvios 
aditivo e de dominância no caso mostrado na Figura 19.6b. 
Valor do traço 
Desvio genético (g) 
Desvio aditivo (a) 
Desvio da dominância (d) 
B1B1 
1 
-15 
' -1 
-O 5 
' 
B1B2 B~2 
3 3 
0,5 0,5 
o 1 
0,5 -O 5 
' 
Os desvios genotípicos (g) são calculados simplesmente sub-
traindo-se a média na população (2,5) do valor do traço de 
cada genótipo. Cada desvio genotípico é, então, decomposto 
nos desvios aditivo (a) e da dominância (d) por meio de fór-
mulas que estão além do âmbito deste livro. Tais fórmulas 
incluem os efeitos aditivos (A) e da dominância (D), bem 
como as frequências dos alelos B1 e B2 na população. Você 
verá que a soma de a + d equivale a g. Os desvios aditivos 
(a) e da dominância (d) são dependentes das frequências dos 
alelos, porque o fenótipo de uma prole que recebe um alelo 
B1 ou B2 de um dos genitores depende da combinação desse 
alelo com o B1 ou B2 do outro genitor, e o resultado depende 
das frequências dos alelos na população. 
O desvio aditivo (a) tem um significado importante na 
criação de plantas e animais. Ele é o valor produtivo, ou 
a parte do desvio de um indivíduo da média da população 
que se deve a efeitos aditivos. Essa é a parte transmitida para 
sua progênie. Portanto, se queremos aumentar o número 
de flores por planta em uma população, os indivíduos B~2 
têm o maior valor produtivo. Os valores produtivos também 
podem ser calculados para todo o genoma de um indivíduo. 
Os criadores de animais estimam o valor produtivo genômico 
de cada animal, e tais estimativas podem determinar o valor 
econômico do animal. 
Separamos o desvio genético (g) em aditivo (a) e de domi-
nância (d). Usando a álgebra similar à descrita no Boxe 19.2, 
podemos dividir a variância genética em variâncias aditiva e 
da dominância como segue: 
vg = Ya + vd 
na qual Ya é a variância aditiva e Vd é a variância da domi-
nância. Vª é a variância dos desvios aditivos ou a variância , 
dos valores produtivos. E a parte da variação genética trans-
mitida dos genitores para a prole. vd é a variância dos des-
vios de dominância. Por fim, podemos substituir esses termos 
na equação para a variância fenotípica já apresentada antes 
neste capítulo: 
Vx= Vg+ Ye 
1\ 
Vx = Ya + Vd+ Ye 
onde Ye é a variância do ambiente. Essa equação pressupõe 
que os componentes aditivo e da dominância não estão cor-
relacionados com os efeitos ambientais. Essa pressuposição 
será verdadeira em experimentos nos quais indivíduos são 
designados aleatoriamente aos ambientes. 
Até aqui, descrevemos modelos com variâncias e desvios 
genético, ambiental, aditivo e da dominância. Na genética 
quantitativa, os modelos podem ser mais complexos. Em 
particular, os modelos podem ser expandidos para incluir a 
interação entre os fatores. Se um fator altera o efeito de outro, 
então há uma interação. Por exemplo, se um gene altera o 
efeito de outro, há uma interação. No Boxe 19.4 há uma breve 
revisão da maneira pela qual as interações são consideradas 
nos modelos genéticos quantitativos. 
Mensagem. O desvio genético (g) de um indivíduo da média 
da população é composto de duas partes - seu desvio aditivo (a) 
e seu desvio de dominância (d). O desvio aditivo é conhecido 
como o valor produtivo e representa o componente do fenótipo 
de um indivíduo que é transmitido para sua prole. 
A variação genética de um traço em uma população (V
8
) pode 
ser decomposta nas variâncias aditiva (Vª) e da dominância (Ve). A 
variância aditiva é a fração da variação genética que é transmitida 
dos genitores para a prole. 
Herdabilidade no sentido restrito 
Podemos definir a herdabilidade no sentido restrito, 
simbolizada pela letra h minúscula ao quadrado (h2), como 
a razão entre a variância aditiva e a variância fenotípica 
total: 
hz =Vª = Vª 
Vx Vª+ Vd + Ve 
Essa forma de herdabilidade determina quanto a variação 
entre indivíduos em uma população é presumivelmente 
transmitida para sua prole. 
Para estimar h2 precisamos determinar Ya, mas como se 
pode conseguir isso? Usando álgebra e lógica similares às 
usadas para mostrar que é possível estimar Yg usando a 
covariância entre gêmeos monozigóticos criados separada-
mente (Boxe 19.3), também se pode mostrar que a cova-
riância entre um genitor e sua prole é igual à metade da 
variância aditiva: 
Capítu lo 19 I Herança de Traços Complexos 607 
A covariância dos genitores para a prole é metade de Vª por-
que a prole herda apenas metade dos genes de cada genitor. 
Combinando essa fórmula com aquela para h2, temos 
h 2 = Vª = 2COVp,o 
Vx Vx 
Para estimar Ya usando a covariância entre os genitores e a 
prole, é necessário controlar os fatores ambientais nos expe-
rimentos. Isso pode ser um desafio, porque os genitores e 
a prole são necessariamente criados em tempos diferentes. 
Também se pode estimar Vª usando a covariância entre meio-
irmãos, caso em que todos os indivíduos que fazem parte do 
experimento podem ser criados ao mesmo tempo no mesmo 
ambiente. Meios-irmãos compartilham um quarto de seus 
genes, de modo que Ya é igual a quatro vezes a covariância 
entre meios-irmãos. 
Se você comparar a equação de h2 com a de H2(Boxe 19.3), 
verá que ambas envolvem a proporção de uma covariância 
com uma variância. O coeficiente de correlação já descrito 
neste capítulo também é a proporção de uma covariância 
com uma variância. Estamos usando o grau de correlação 
entre parentes para inferir até que ponto os traços são here-
ditários. 
Eis um exercício que sua turma pode tentar. Cada estudan-
te deve comparar sua estatura com a do genitor do mesmo 
sexo. Usando esses dados e um software de planilha, deve-
se calcular a covariância entre os genitores e sua prole (os 
estudantes). Em seguida, deve-se estimar h2 como o dobro da 
covariância dividido pela variância fenotípica. Para a variân-
cia fenotípica total (Vx) no denominador da equação, você 
pode usar a variância entre os genitores. Os dados para os 
estudantes do sexo masculino e do feminino devem ser ana-
lisados separadamente. 
Tipicamente, os valores da herdabilidade no sentido res-
trito para a estatura em seres humanos são de cercade 0,8, 
significando que cerca de 80°/o da variância é aditiva, ou 
transmissível do genitor para a prole. Os resultados de sua 
turma poderiam desviar desse valor por várias razões. Primei-
ro, se sua turma for pequena, um erro de amostragem pode 
afetar a acurácia de sua estimativa de h2• Segundo, você não 
estará conduzindo um experimento aleatório. Se os genitores 
recriarem em seus lares os ambientes que promovam (ou 
limitem) o crescimento que tiveram quando crianças, haverá 
uma correlação entre os ambientes dos genitores e os de sua 
prole. Essa correlação de ambientes viola uma pressuposição 
da análise. Terceiro, a população de estudantes em sua turma 
pode não ser representativa da população em que o valor de 
0,8 foi obtido. 
A Figura 19.8 é um gráfico de dispersão com os dados da 
estatura de estudantes do sexo masculino e do feminino e 
dos respectivos genitores. Há uma correlação clara entre as 
estaturas dos estudantes e do genitor do mesmo sexo de cada 
um. Esses dados dão estimativas de herdabilidade no sentido 
restrito de 0,86 para mães e filhas e de 0,82 para pais e filhos. 
Os resultados são próximos do valor de h2 de 0,8 obtido a 
partir de estudos em que as crianças foram separadas dos 
pais ao nascimento e criadas em lares adotivos. 
608 Introdução à Genética 
Boxe 19.4 Efeitos da interação 
O modelo simples para a decomposição de traços em des-
vios genéticos e ambientais, x = g + e, pressupõe que não 
há interação entre o genótipo e o ambiente. De acordo 
com isso, deduzimos que as diferenças entre genótipos não 
mudam nos ambientes. Em outras palavras, ocorre inte-
ração do genótipo com o ambiente quando o desempenho 
de genótipos diferentes é afetado de maneira desigual por 
uma alteração no ambiente. Segue-se um exemplo. Con-
sidere duas linhagens endocruzadas, 111 e 112, que têm 
genótipos diferentes. Criamos essas linhagens em dois 
ambientes, E1 ou E2. Podemos visualizar o desempenho 
dessas duas linhagens nos dois ambientes usando um grá-
fico (adiante). Esse tipo de gráfico, que mostra o padrão de 
valores de traços de genótipos diferentes em dois ou mais 
ambientes, denomina-se norma de reação. 
Se não há interação, a diferença no valor do traço entre 
as duas linhagens endocruzadas será a mesma em ambos os 
ambientes, conforme mostrado no gráfico à esquerda. 
Sem interação Interação 
o 
U' 
~ 3 - '\v'\ - 3 - -...,, 
o 
2 2 "O - - - X 
-
!--< 
o 
~'i ...-< 1 1 ro 1- - 1- -:> 
o o 
El E2 El E2 
Sem interação, a diferença entre as duas linhagens endocru-
zadas é de 1,0 em ambos os ambientes e, assim, a diferença 
entre a média das linhagens nos dois ambientes é de 1,0. 
Ambiente 1: 111 - 112 = 2 - 1 = 1,0 
Ambiente 2: 111 - 112 = 3 - 2 = 1,0 
A diferença na média global mostra que as linhagens são 
geneticamente diferentes. A média em ambos os ambien-
tes é de 2,5 para 111 e de 1,5 para 112. 
O gráfico à direita mostra um caso de interação entre 
o genótipo e o ambiente. 111 vai bem no Ambiente 1, mas 
mal no Ambiente 2. O oposto é verdadeiro para 112. A 
diferença no valor do traço entre as duas linhagens é de 
+1,0 no Ambiente 1, porém de -1,0 no Ambiente 2. 
Ambiente 1: 111 - 112 = 2 - 1 = +1,0 
Ambiente 2: 111 - 112 = 1 - 2 = -1,0 
A diferença entre a média das linhagens nos dois ambien-
tes é de 0,0, de modo que poderíamos concluir, de modo 
incorreto, que essas linhagens são geneticamente equiva-
lentes se virmos apenas a média global. 
O modelo simples pode ser expandido para incluir um 
termo da interação do genótipo com o ambiente (gXe): 
x = g+ e+ gxe 
e 
Vx = Yg + ~ + Ygxe 
no qual Ygxe é a variância da interação do genótipo com 
o ambiente. Se o termo interação não estiver incluído no 
modelo, então há uma pressuposição implícita de que não 
há interações do genótipo com o ambiente. 
Também podem ocorrer interações entre os alelos em 
genes separados. Esse tipo de interação denomina-se epis-
tasia. Vamos ver como as interações epistáticas afetam a 
variação nos traços quantitativos. 
Considere dois genes, A com os alelos A1 e A2, e B com os 
alelos B1 e B2• O lado esquerdo da tabela a seguir mostra o 
caso de nenhuma interação entre esses genes. Começando 
com o genótipo A1/ A1; B1/B1, se substituirmos um alelo 
A 1 por um alelo A2, o valor do traço sobe para 1, qualquer 
que seja o genótipo no locus B. O mesmo é válido quando 
substituímos alelos no locus B. Os efeitos de alelos no locus 
A são independentes daqueles no locus B e vice-versa. Não 
há interação nem epistasia. 
Sem interação Interação 
B1/B1 B1/B2 B/B2 B1/B1 B1/B2 B2/B2 
A1/A1 o 1 2 A1IA1 o 1 2 
A1IA2 1 2 3 A1/A2 o 1 3 
AzlA2 2 3 4 AzlA2 o 1 4 
Agora veja o lado direito da tabela. Começando com o 
genótipo A1/ A1; B1/B1 e substituindo um alelo A1 por um 
alelo A2, só temos um efeito sobre o valor do traço quando 
o genótipo no locus B é B2/B2• Os efeitos dos alelos no locus 
A são dependentes daqueles no locus B. Há interação ou 
epistasia entre os genes. 
O modelo genético pode ser expandido para incluir um 
termo epistático ou de interação (i): 
x=a+d+i+e 
e 
V =V: +Vd+V.+V: x a t e 
na qual Vi é a variância da interação ou epistática. 
Se o termo interação não estiver incluído no modelo, há 
uma pressuposição implícita de que os genes funcionam 
de maneira independente, ou seja, não há epistasia. A vari-
ância da interação (Vi), como a variância da dominância, 
não é transmitida dos genitores para a prole porque há 
formação de novos genótipos e, portanto, novas relações 
epistáticas a cada geração. 
As estaturas de indivíduos e do genitor do mesmo 
sexo estão correlacionadas 
182,88 
Ê 
.g, 
"' $ 
e 
<1' 
"O 169,87 
~ 
<D 
1Q 
"O 
<1' ..... 
:l 
êii 
1;) 
w 
-E 
o -"' <D +-' e 
<1' 
"O 
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+-' 
"' <D 
"' o 
"O 
~ 
:l 
1ii 
+-' 
"' w 
162,56 
152,4 
198, 12 
187,96 
177,8 
167,64 
Estudantes do sexo feminino 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• • • • 
• • • • • • • 
• • • 
• 
• 
• • • • • • 
• • • • 
• • • 
• 
152,4 162,56 169,87 
Estatura das mães (cm) 
Estudantes do sexo masculino 
• 
• 
• • • • • • 
• •••• • 
• • • • • • 
• 
• • 
• • • • • 
• 
• 
• • 
• 
• 
• 
• 
• 
182,88 
• 
157,48 '-------------------
157,48 167,64 177,8 187,96 198,12 208,28 
Estatura das pais (cm) 
Figura 19.8 Diagramas de dispersão para estatura em centíme-
tros de estudantes do sexo feminino (em cima) e do sexo masculi-
no (embaixo) e seus genitores do mesmo sexo. Os pontos pretos 
mostram correlações positivas entre as estaturas dos estudantes e de 
seus genitores. A incl inação da linha diagonal é igual ao coeficiente 
de correlação. 
Seguem-se alguns outros aspectos sobre a herdabilidade 
no sentido restrito. Primeiro, quando h2 = 1,0 (Ya = Vx), os 
fenótipos da prole serão exatamente iguais ao valor de um 
dos genitores. Toda a variação na população é aditiva e her-
dada no sentido restrito. Segundo, quando h2 = 0,0 (Ya =O), o 
valor esperado de qualquer fenótipo da prole será a média na 
população. Toda a variação na população deve-se à dominância 
ou a fatores ambientais e, portanto, não é transmissível para a 
prole. Por fim, como na herdabilidade de sentido amplo (IF), a 
herdabilidade no sentido restrito é a propriedade do ambiente 
específico e da população em que foi medida. Uma estimativa 
de uma população e um ambiente pode não ser significativa 
para outra população ou outro ambiente. 
A herdabilidade no sentido restrito é um conceito impor-
tante tanto para a criação de plantas quanto para o de animais 
Capítu lo 19 I Herança de Traços Complexos 609 
e na evolução. Para um criador, h2 indica que os traços podem 
ser aprimorados por seleção art ificial. No caso de um biólogo 
especializado em evolução, h2 é crítica para entender como 
as populações vão modificar-se em resposta à seleção natural 
imposta por um ambiente em mudança. A Tabela 19.5 lista as 
estimativas da herdabilidade no sentido restrito para alguns 
traços e organismos . 
Previsão dos fenótipos da prole 
Para melhorar plantações e rebanhos eficientementeem rela-
ção a traços de importância agronômica ou pecuária, o criador 
precisa prever o fenótipo da prole a part ir dos fenótipos dos 
genitores. Tais previsões são feitas a partir do conhecimento 
da herdabilidade no sentido restrito por parte do criador. Um 
desvio fenotípico do indivíduo (x) da média na população é a 
soma dos desvios aditivo, de dominância e ambiental: 
x=a+d+e 
A parte aditiva é aquela herdada e que é transmitida para 
a prole. Vamos ver um conjunto de genitores com desvios 
fenotípicos x' no caso da mãe e x'' no do pai: 
Mãe Pai 
x' =a' + d' + e' x'' = a"+ d" + e" 
Prole 
a'+ a" 
=agen 
2 
Os desvios de dominância dos genitores (d' e d'~ não são 
transmitidos para a prole porque a cada geração surgem 
Tabela 19.5 Herdabilidade no sentido restrito para 
alguns traços em várias espécies diferentes. 
Traço h2 (º/o) 
Espécies agronômicas 
Peso corporal em bovinos 65 
Produção de leite em vacas leiteiras 35 
Espessura da capa de gordura em suínos 70 
Número de leitões por ninhada 5 
Peso corporal em frangos 55 
Peso do ovo em galinhas 50 
Espécies naturais 
Comprimento do bico de tentilhões das 65 
Galápagos 
Duração do voo no Oncopeltus fasciatus 20 
Altura das plantas Impatiens biflora e I. pallida 8 
Fecundidade do Cervus elaphus 46 
Expectativa de vida do pássaro Ficedula albicollis 15 
Fonte: D. F. Falconer e T. F. C. Mackay, Introduction to Quantitative Gene-
tics, Longman, 1996; J. C. Conner e D. L. Hartl, A Primer in Ecological 
Genetics, Sinauer, 2004. 
610 Introdução à Genética 
novos genótipos e novas interações de dominância. Da mes-
ma forma, os genitores não transmitem seus desvios ambien-
tais (e' e e'') para a prole. Portanto, os únicos fatores que os 
genitores transmitem para a prole são seus desvios aditivos 
(a' e a''). De acordo com isso, podemos estimar o desvio feno-
típico da prole (x0JJ) como a média dos desvios aditivos de 
seus genitores. 
Assim, para prever o fenótipo da prole, precisamos conhe-
cer os desvios aditivos dos genitores. Não podemos observar 
diretamente esses desvios, mas podemos estimá-los. O desvio 
aditivo de um indivíduo é a parte herdada de seu desvio 
fenotípico, ou seja, 
â = h2x 
na qual â significa uma estimativa do desvio aditivo ou valor 
produtivo. Portanto, podemos estimar a média dos desvios 
aditivos dos genitores como o produto da h2 pela média de 
seu desvio fenotípico e seu produto será o desvio fenotípico 
da prole (x0): 
X = h2 .. (x' + x") 
o 2 
ou 
x = h2x o p 
A prole terá seus próprios desvios de dominância e ambien-
tal. No entanto, esses não podem ser previstos. Como são 
desvios, serão de zero ou a média sobre um número grande 
da prole. 
Segue-se um exemplo. O preço dos ovinos na Islândia é 
estabelecido de acordo com a qualidade de sua lã. O ovino 
adulto médio em uma população particular produz 6 libras 
(cerca de 2. 700 g) de lã por ano. Um macho reprodutor que 
produz 6,5 libras (2.948 g) por ano é cruzado com uma fêmea 
que produz 7 libras (3.175 g) por ano. A herdabilidade no 
sentido restrito da produção de lã nessa população é de 0,4. 
Qual a produção prevista de lã da prole desse cruzamento? 
Primeiro, calculam-se os desvios fenotípicos dos genitores, 
subtraindo-se a média na população de seus valores feno-
, . 
t1p1cos: 
Macho 6,5 - 6 = 0,5 
Fêmea 7 - 6 = 1,0 
Média dos pais (xp) (0,5 + 1,0)/2 = 0,75 
Agora multiplica-se h2 por xP para determinar x0, o desvio 
fenotípico estimado da prole: 
0,4 X 0,75 = 0,3 
Por fim, acrescenta-se a média da população ( 6) ao desvio 
fenotípico previsto da prole (0,3) e obtém-se o resultado de 
que o fenótipo previsto da prole é de 6,3 libras (2.857 g) de 
lã por ano. 
Pode parecer surpreendente prever que a prole produzirá 
menos lã do que cada um dos genitores. Contudo, esse desfe-
cho é esperado para um traço com uma herdabilidade modes-
ta de 0,4. A maior parte (60º/o) do desempenho superior dos 
genitores deve-se aos fatores de dominância e ambiental, que 
não são transmitidos para a prole. Se a herdabilidade fosse 
1, o valor previsto para a prole seria intermediário entre os 
dos genitores. Se a herdabilidade fosse O, então o valor pre-
visto para a prole estaria na média da população, pois toda 
a variação seria devida a fatores não hereditários. 
Seleção de traços complexos 
Nosso tópico final sobre herdabilidade no sentido restrito é a 
aplicação da seleção a longo prazo para melhorar o desempe-
nho de uma população em relação a um traço complexo. Ao 
aplicarem a seleção, os agricultores nos últimos 10.000 anos 
transformaram um grande número de espécies de plantas 
selvagens na gama notável de frutas, legumes, cereais e con-
dimentos cultivados de que usufruímos hoje. De maneira 
semelhante, os criadores de animais aplicaram a seleção para 
domesticar muitas espécies selvagens, transformando lobos 
em cães, aves silvestres em galinhas e javalis em porcos. 
A seleção é um processo pelo qual apenas indivíduos com 
determinadas características contribuem para o conjunto 
gênico que forma a próxima geração (veja os Capítulos 18 
e 20). A seleção feita por seres humanos para melhorar um 
cultivo ou rebanho denomina-se seleção artificial, para distin-
gui-la da seleção natural. Vamos ver um exemplo da maneira 
como a seleção artificial funciona. 
A pró-vitamina A é um precursor na biossíntese da vita-
mina A, um nutriente importante para a saúde dos olhos e o 
bom funcionamento do sistema imune. Os produtos vegetais 
são uma fonte importante de pró-vitamina A para os seres 
humanos, mas pessoas em muitas regiões do planeta têm 
muito pouca vitamina A na sua alimentação. Para resolver 
esse problema, um agricultor tenta aumentar o teor de pró-
vitamina A de um tipo de milho usado em partes da Amé-
rica Latina onde a deficiência de vitamina A é comum. No 
momento, esse tipo de milho produz 1,25 µg de pró-vitamina 
A por grama de grãos e a variância é de 0,06 µg2 (Figura19.9). 
Para aprimorar esse milho, ele seleciona um grupo de plantas 
que produzem 1,5 µg ou mais de pró-vitamina A por grama 
de grãos. A média do grupo selecionado é de 1,63 µg. O agri-
cultor cruza aleatoriamente as plantas selecionadas entre si 
e cultiva a prole para produzir a geração seguinte, que tem 
uma média de 1,44 µg por grama de grãos. 
Se a herdabilidade no sentido restrito de um traço não 
for conhecida antes de se fazer um experimento de seleção 
artificial, é possível usar os resultados de tais experimentos 
para estimá-la. Segue-se um exemplo do caso da pró-vitamina 
A no milho. Vamos começar com a equação anterior: 
x = h2x o p 
e reescrevê-la como 
-
h2 = Xo 
XP 
x é o desvio médio dos genitores (as plantas selecionadas) da 
~édia da população, o que se conhece como diferencial de 
seleção (S), a diferença entre a média do grupo selecionado 
e a da população original. Em nosso exemplo, 
XP = 1,63 - 1,25 = 0,38 
A seleção pode mudar a média da população 
(a} População fundadora 
1,25 
1 
(b} Prole de indivíduos 
selecionados 
Média das plantas 
selecionadas 
1,63 
./ 
\._ J 
y 
Plantas selecionadas 
1,44 
1 
1 
µ 
Figura 19.9 Distribu ição dos valores de traço para pró-vitamina 
A nos grãos de uma população de milho inicial (a) e da prole dela 
(b) após uma geração de seleção. A população inicial t inha média 
de 1,2 5 µglg, os indivíduos selecionados, média de 1,63 µg/g e a 
prole, média de 1,44 µglg. 
x 0 é o desvio médio da prole da média da população, o que 
se conhece como resposta à seleção (R), a diferença entre a 
média da prole e a da população original. Em nosso exemplo, 
x
0 
= 1,44 - 1,25 = 0,19 
Agora vamos calcular a herdabilidade no sentido restrito para 
tal traço nessa população como 
h2 = R = Xº = 0,19 = 0,5 
S XP 0,38 
A lógica subjacente desse cálculo é que a resposta representa 
a parte herdada ou aditiva do diferencial de seleção. 
No século 20, geneticistas especializados em genética 
quantitativa conduziram um grande número de experi-
mentos de seleção como esse. Em geral, a realização de taisexperimentos, considerados estudos de seleção a longo prazo, 
abrange muitas gerações. Em cada geração, são selecionados 
os melhores indivíduos para produzir a geração seguinte. 
Tais estudos têm sido realizados com espécies de importân-
cia econômica, como lavouras e rebanhos comerciais, e em 
muitos organismos-modelo, como Drosophila, camundongos 
e nematódeos. Esses trabalhos mostraram que praticamente 
qualquer espécie responde à seleção de praticamente qual-
quer traço. As populações contêm conjuntos profundos de 
variação genética aditiva. 
Capítu lo 19 I Herança de Traços Complexos 611 
Seguem-se dois exemplos de experimentos de seleção a 
longo prazo. No primeiro experimento, foram selecionadas 
moscas-das-frutas para aumentar a velocidade do voo em um 
período de 100 gerações (Figura 19.10a). A cada geração, as 
moscas mais velozes foram selecionadas e procriadas para 
formar a próxima geração. Mais de 100 gerações depois, a 
velocidade média de voo das moscas na população aumentou 
de 2 para 170 cm/s, e nem as moscas nem os ganhos obti-
dos por seleção mostraram quaisquer sinais de diminuição 
da velocidade após 100 gerações. No segundo experimento, 
foram selecionados camundongos de 10 gerações para a 
quantidade de "exercício na roda" que eles faziam por dia 
(Figura 19.10b). Houve um aumento de 75o/o após 10 gera-
ções. Esses estudos e muitos mais similares demonstram o 
poder imenso da seleção artificial e conjuntos profundos de 
variação genética aditiva nas espécies. 
Seleção para aumento da velocidade de voo 
das moscas-das-frutas e exercício na roda em 
camundongos 
(a} 
(b} 
.cu 
"O .... 
o a. 
cu 
"O e 
cu e 
(/) 
.s 
~ 
200 
100 
o ~---------------~ o 
10.000 
6.000 
50 
Geração 
Selecionados 
100 
Não selecionados 
2.000 .__º _______________ _ 
5 10 
Geração 
Figura 19.1 O Resultados de experimentos de seleção a longo 
prazo. (a) Seleção para aumento na velocidade de voo das moscas-
das-frutas. A velocidade foi testada em um túnel de vento em que as 
moscas voavam contra o vento para alcançar uma fonte luminosa. 
(b) Seleção de camundongos para um aumento na quantidade de 
exercício voluntário na roda. [(a) De K. E. Weber, Genetics 744, 7996, 
205-273. (b)}. G. Swal/ow et ai., Behav. Genet. 28, 227-237.] 
612 Introdução à Genética 
Mensagem. A herdabilidade no sentido restrito (h2) é a proporção 
da variância fenotípica atribuível aos efeitos aditivos. Esse tipo de 
herdabilidade mede até que ponto a variação entre indivíduos em 
uma população é previsivelmente transmitida para sua prole. Pode-
se estimar o valor de h2 de duas maneiras: (1) usando a correlação 
entre os genitores e a prole e (2) a proporção da resposta à seleção 
em relação ao diferencial de seleção. O valor de h2 é importante no 
cultivo de plantas e na criação de animais, pois fornece uma medida 
de quão bem um traço irá responder à reprodução seletiva. 
19.5 Mapeamento de QTL em 
populações com heredogramas 
conhecidos 
Os genes que controlam a variação quantitativa (ou traços com-
plexos) são conhecidos como loci de traço quantitativo, ou pela 
sigla QTL. Como veremos a seguir, os QTL são genes como outros 
quaisquer sobre os quais você aprendeu neste livro. Eles podem 
codificar enzimas metabólicas, proteínas da superfície celular, 
enzimas de reparo do DNA, fatores de transcrição ou qualquer 
uma de muitas outras classes de genes. O que interessa aqui é 
que os QTL têm variantes alélicas que em geral fazem contribui-
ções quantitativas relativamente pequenas para o fenótipo. 
Podemos visualizar as contribuições dos alelos em um QTL 
para o valor do traço olhando as distribuições de frequências 
associadas a cada genótipo em um QTL, como mostrado na Figu-
ra 19.11. O locus QTL é B e as classes genotípicas são B!B, B/b e 
b/b. Os indivíduos B/B tendem a ter valores maiores de traço, 
Blb valores intermediários e b/b valores menores. No entanto, 
suas distribuições se sobrepõem, e não podemos determinar o 
genótipo simplesmente observando o fenótipo do indivíduo, 
como podemos fazer em relação aos genes que se segregam 
em proporções mendelianas. Na Figura 19.11, um indivíduo com 
um traço de valor intermediário seria BIB, Blb ou b/b. 
Em virtude dessa propriedade dos QfL, precisamos de recur-
sos especiais para determinar sua localização no genoma e carac-
terizar seus efeitos sobre a variação do traço. Nesta seção, vamos 
cu ·-u e: 
<Q) 
:::i 
C'" 
~ 
LL 
As distribuições das frequências mostram as 
contribuições de alelos em um QTL 
para um traço complexo 
0,06 
0,04 
0,02 
0,00 L__-~ .... ::::..... _ _ ::::.__ __ ____::::-.__ ....:::: ·~---
Baixo Intermediário Alto 
Valor do traço 
Figura 19.11 Distribuições das frequências mostrando como as 
distribuições das diferentes classes genotípicas no locus B de QTL 
relacionam-se com a distribuição global na população (linha preta). 
rever uma forma poderosa de análise para atingir a primeira 
dessas metas. Tal forma de análise denomina-se mapeamento 
de QJ'L Nas duas últimas décadas, o mapeamento de QTL revo-
lucionou nossa compreensão da herança de traços quantitativos. 
O trabalho pioneiro no mapeamento de QfL foi feito com plantas 
cultivadas, como tomate e milho. Entretanto, tem sido ampla-
mente aplicado em organismos-modelo como camundongo, Dro-
sophiUi e Arabidopsis. Mais recentemente, biólogos que estudam 
a evolução empregaram o mapeamento de QTL para investigar 
a herança de traços quantitativos em populações naturais. 
A ideia que norteia o mapeamento de QTL é que se pode 
identificar a localização de QTL no genoma usando loci 
marcadores ligados a um QTL. Eis como o método funciona. 
Suponha que você faz um cruzamento entre duas linhagens 
endocruzadas em que o primeiro genitor (P1) tem um tra-
ço de alto valor e o segundo genitor (P 2) tem um traço de 
valor baixo. A F1 pode ser retrocruzada com P1 para criar 
uma população BC1 em que os alelos em todos os genes nos 
dois genomas parentais irão segregar. Loci marcadores, como 
SNP ou microssatélites, podem ser pontuados de maneira 
não ambígua como P 1 homozigoto ou heterozigoto para cada 
indivíduo BC1• Se houver um QTL ligado ao locus marcador, 
o valor do traço médio dos indivíduos homozigotos P1 no 
locus marcador será diferente do valor do traço médio de 
indivíduos heterozigotos. Com base em tal evidência, pode-se 
inferir que um QTL está localizado perto do locus marcador. 
Vamos ver com mais detalhes como isso funciona. 
O método básico 
Existem vários projetos experimentais que podem ser usa-
dos nos experimentos de mapeamento de QTL. Vamos come-
çar descrevendo um projeto simples. Digamos que temos duas 
linhagens endocruzadas de tomate que diferem no peso do 
fruto - a Beefmaster, com frutos de 230 g de peso, e a Sun-
gold com frutos de 10 g de peso (Figura 19.12). Cruzamos as 
duas linhagens para produzir uma F1 híbrida e, então, retro-
cruzamos a F1 com a linhagem Beefmaster para produzir uma 
geração BC1• Deixamos várias centenas de plantas BCi cresce-
rem até a maturidade e verificamos o peso dos frutos de cada 
uma delas. Também extraímos o DNA de cada planta BC1 e 
usamos essas amostras de DNA para determinar o genótipo de 
cada planta em um conjunto de loci marcadores (SNP ou SSR) 
distribuídos por todos os cromossomos, de maneira que temos 
um locus marcador a cada 5 a 10 centimorgans. 
A partir desse processo, poderíamos montar um conjunto 
de dados de várias centenas de plantas e 100 ou mais loci mar-
cadores distribuídos em torno do genoma. A Tabela 19.6 mos-
tra parte de tal conjunto de dados para 20 plantas e cinco 
loci marcadores. Para cada planta BC1, temos o peso de seu 
fruto e os genótipos dos loci marcadores. Você verá que os 
valores do traço das plantas BC1 são intermediários entre os 
dois genitores conforme esperado, porém mais próximos do 
valor do Beefmaster porque essa é uma população BC1 e Beef-
master foi o genitor do retrocruzamento. Também, como essa 
é uma população retrocruzada, os genótipos de cada locusmarcador são homozigotos para o alelo Beefmaster (BIB) ou 
heterozigotos (BIS). Na Tabela 19.6, você pode ver as posi-
Capítulo 19 I Herança de Traços Complexos 613 
Retrocruzamento usado para mapeamento de QTL 
X 
Beefmaster Sungold 
X 
Beefmaster 
Frutos das plantas BC1 
Figura 19.12 Esquema de reprodução de uma população retrocruzada entre tomates Beefmaster e Sungold. Na geração BC1, há uma 
variação contínua no tamanho dos frutos. 
Tabela 19.6 Peso simulado do fruto e dados do /ocus marcador para uma população de retrocruzamento entre duas 
linhagens retrocruzadas de tomate - Beefmaster e Sungold. 
Planta 
Beefmaster 
Sungold 
BC1-001 
BC1-002 
BC1-003 
BC1-004 
BC1-005 
BC1-006 
BC1-007 
BC1-008 
BC1-009 
BC1-010 
BC1-011 
BC1-012 
BC1-013 
BC1-014 
BC1-015 
BC1-016 
BC1-017 
BC1-018 
BC1-019 
BC1-020 
Média deBIB 
Média de BIS 
Média global 
Peso do 
fruto (g) 
230 
10 
183 
176 
170 
185 
182 
170 
170 
174 
171 
180 
185 
169 
165 
181 
169 
182 
179 
182 
168 
173 
175,7 
M1 
BIB 
SIS 
BIB 
BIS 
BIB 
BIB 
BIB 
BIS 
BIB 
BIS 
BIS 
BIS 
BIS 
BIS 
BIB 
BIS 
BIS 
BIB 
BIS 
BIS 
BIS 
BIB 
176,3 
175,3 
M2 
BIB 
SIS 
BIB 
BIS 
BIS 
BIB 
BIB 
BIS 
BIS 
BIS 
BIS 
BIS 
BIB 
BIS 
BIB 
BIS 
BIS 
BIB 
BIS 
BIB 
BIS 
BIB 
179,6 
173,1 
Marcadores 
M3 
BIB 
SIS 
BIB 
BIB 
BIS 
BIB 
BIB 
BIS 
BIS 
BIS 
BIS 
BIB 
BIB 
BIS 
BIS 
BIB 
BIS 
BIB 
BIB 
BIB 
BIS 
BIB 
180,7 
169,6 
M4 
BIB 
SIS 
BIS 
BIB 
BIS 
BIS 
BIB 
BIS 
BIS 
BIS 
BIB 
BIB 
BIS 
BIS 
BIS 
BIB 
BIB 
BIS 
BIB 
BIB 
BIB 
BIB 
176,1 
175,3 
M5 
BIB 
SIS 
BIS 
BIB 
BIS 
BIS 
BIB 
BIB 
BIS 
BIS 
BIB 
BIB 
BIS 
BIS 
BIS 
BIS 
BIB 
BIS 
BIB 
BIB 
BIB 
BIB 
175,0 
176,4 
-
-
-
614 Introdução à Genética 
ções de crossing overs entre os Zoei marcadores que ocorreram 
durante a meiose no genitor F1 da geração BC1. Por exemplo, 
a planta BC1-001 tem um cromossomo recombinante com um 
crossing over entre os Zoei marcadores M3 e M4. 
A média global de peso do fruto da população BC1 é175,7. 
Também podemos calcular a média das duas classes genotí-
picas de cada Zoeus marcador, como mostrado na Tabela 19.6. 
No caso do marcador M1, as médias das classes genotípicas 
BIB (176,3) e BIS (175,3) são muito próximas da média global 
(175,7) . Essa é a expectativa se não houver QTL afetando 
o peso do fruto perto de M1 . No caso do marcador M3, as 
médias das classes genotípicas BIB (180,7) e BIS (169,6) são 
bastante diferentes da média global (175,7) e entre si. Essa 
é a expectativa se houver um QTL afetando o peso do fruto 
perto de M3. Portanto, temos evidência de um QTL afetando 
o peso do fruto perto do marcador M3. Devemos observar 
também que a classe BIB tem fruto mais pesado que a classe 
BIS em M3. As plantas que herdaram o alelo S da linhagem 
Sungold de fruto pequeno têm os frutos menores do que as 
que herdaram o alelo B da linhagem Beefmaster. 
A Figura 19.13 é uma representação gráfica dos dados 
de mapeamento de QTL de muitas plantas ao longo de um 
cromossomo. Como os dados fenotípicos das classes geno-
típicas BIB e BIS estão representados como distribuições 
de frequência, podemos ver as distribuições dos valores 
de traços. No marcador M1, as distribuições se superpõem 
completamente e as médias das distribuições de BIB e BIS 
são muito próximas. Parece que as classes BIB e BIS têm a 
mesma distribuição subjacente. No marcador M3, as distri-
buições estão apenas parcialmente superpostas e as médias 
das distribuições BIB e BIS são bastante diferentes. As classes 
BIB e BIS têm distribuições subjacentes diferentes, situação 
semelhante à que ocorre na Figura 19.11. Temos evidência 
de um QTL perto de M3. 
Como mostrado na Figura 19.13, as médias do traço dos 
grupos BIB e BIS em alguns marcadores são quase as mes-
mas. Em outros marcadores, essas médias são diferentes. Até 
que ponto precisam ser diferentes antes de declararmos que 
um QTL está localizado perto de um marcador? Os deta-
lhes estatísticos para responder a essa questão estão além 
do âmbito deste texto. Contudo, vamos rever a base lógica 
além da estatística. A análise estatística envolve o cálculo da 
probabilidade de observar os dados (os pesos específicos do 
fruto e os genótipos do Zocus marcador de todas as plantas) 
considerando que há um QTL perto do Zocus marcador e a 
probabilidade de observar os dados considerando que não 
há um QTL perto do Zocus marcador. A razão dessas duas 
probabilidades é denominada "odds" (chances): 
dds ( h ) 
Prob ( dadoslQTL) o c ances = ---~-~-~-
Prob (dadoslsem QI'L) 
A linha vertical 1 significa "considerando que" e o termo 
Prob(dadoslQTL) deve ser lido como "a probabilidade de 
observar os dados considerando que há um QTE'. Se a pro-
babilidade dos dados quando há um QTL é de 0,1 e a proba-
bilidade dos dados quando não há QTL é de 0,001, então as 
odds são de 0,110,001 = 100, ou seja, as odds (chances) são de 
100 para 1 a favor da existência de um QTL. Os pesquisadores 
Distribuições distintas das classes genotípicas em 
um locus marcador sinalizam a localização de um 
QTL perto do marcador 
M1 
M2 
M3 
M4 
M5 
1 
1 
1 
1 
1 1 
160 190 
Peso do fruto (g) 
8/S 
Figura 19.13 Um segmento cromossômico de tomate com loci 
marcadores M1 a MS. Em cada locus marcador, são mostradas as 
distribuições das frequências de peso do fruto de uma população 
BC, de um cruzamento Beffmaster X Sungold. As distribuições em 
vermelho são para a classe genotípica homozigota Beefmaster (818) 
no marcador; as distribuições em cinza são da classe genotípica 
heterozigota (815). As 1 inhas amarelas representam a média de cada 
distribuição. 
relatam o log10 das odds (chances), ou Lod seore. Assim, se a 
razão das chances (odds ratio) é 100, então o log10 de 100, ou 
Lod seore, é 2. 
Se houver um QTL perto do marcador, então os dados 
foram retirados das duas distribuições subjacentes - uma 
distribuição para a classe BIB e uma para a classe BIS. Cada 
uma dessas distribuições tem suas próprias média e variân-
cia. Se não houver QTL, os dados foram retirados de uma 
única distribuição em que a média e a variância são as de 
toda a população BC1• No Zocus marcador M1 na Figura 19.13, 
as distribuições das classes BIB e BIS são quase idênticas. 
Portanto, existe alta probabilidade de que os dados foram 
retirados de uma única distribuição subjacente. No marca-
dor M3, as distribuições das classes BIB e BIS são bastante 
diferentes. Assim, há maior probabilidade de observar nossos 
dados se inferirmos que as plantas BIB foram retiradas de 
uma distribuição e as plantas BIS de outra. 
Além de pesquisar QTL nos wci marcadores onde os genóti-
pos são conhecidos, Lod scores podem ser calculados para pontos 
entre os marcadores. Isso pode ser feito usando-se os genóti-
pos dos marcadores flanqueadores para inferir os genótipos 
em pontos entre os marcadores. Por exemplo, na Tabela 19.6, a 
planta BC1-001 é BIB nos marcadores M1 e M2, e, assim, tem 
alta probabilidade de ser BIB em todos os pontos intermediá-
rios. A planta BC1-003 é BIB no marcador M1, mas BIS em M2, 
e portanto a planta poderia ser BIB ou BIS em pontos interme-
diários. A equação da odds incorpora essa incerteza quando se 
calcula o Lod score nos pontos entre os marcadores. 
Os Lod scores podem ser plotados em um gráfico ao 
longo do cromossomo, como mostrado pela linha azul na 
Figura 19.14. Tais gráficos em geral mostram alguns picos de 
altura variável, bem como trechos relativamente planos. Os 
picos representam QTL hipotético, mas qual a altura que um 
pico precisa ter para dizermos que ele representa um QTL? 
Conforme discutido nos Capítulos 4 e 18, podemos estabe-
lecer um limiar estatístico para rejeitar a "hipótese nula". 
Nesse caso, a hipótese nula é de que "não há um QTL em 
uma posição específica ao longo do cromossomo". Quanto 
maior o Lod score, menor a probabilidade sob a hipótese nula. 
Existem procedimentos estatísticos diferentes para estabe-
lecer um "valor limiar" para o Lod score. Onde o Lod score 
excede o valor limiar,rejeitamos a hipótese nula a favor da 
hipótese alternativa de que um QTL está localizado naquela 
posição. Na Figura 19.14, o Lod score excede o valor limiar 
(linha vermelha) perto do locus marcador M3. Concluímos 
que um QTL está localizado perto de M3. 
Além das populações provenientes de retrocruzamentos, 
o mapeamento de QTL pode ser feito com populações F 2 e 
outros projetos de reprodução. Uma vantagem de usar uma 
população F2 é poder estimar a média do valor do traço de 
todos os três genótipos QTL: Genitor 1 homozigoto, Genitor 
2 homozigoto e heterozigoto. Com esses dados, é possível 
estimar os efeitos aditivo (A) e de dominância (D) do QTL, 
conforme discutido antes neste capítulo. Assim, o mapea-
mento de QTL nos possibilita aprender sobre a ação gênica, 
se dominante ou aditiva, para cada QTL. 
Segue-se um exemplo. Suponha que estudamos uma 
população F2 de um cruzamento de tomates Beefmaster com 
Sungold e identificamos dois QTL para o peso do fruto. Os 
Capítu lo 19 I Herança de Traços Complexos 615 
pesos médios do fruto das diferentes classes genotípicas no 
QTL poderiam ser semelhantes a: 
QTL1 
QTL2 
Peso dos frutos 
BIB 
180 
200 
BIS 
170 
185 
SIS 
160 
110 
Efeitos 
A 
10 
45 
D 
o 
30 
Podemos usar o peso desses frutos para o QTL para calcular 
os efeitos aditivo e de dominância. O QTL 1 é puramente 
aditivo (D= O), mas o QTL 2 tem um grande efeito de domi-
nância. Note também que o efeito aditivo do QTL 2 é mais 
de quatro vezes o do QTL 1 (45 versus 10). Alguns QTL têm 
efeitos grandes e outros têm efeitos pequenos. 
O que se pode aprender com o mapeamento de QTL? 
Com os projetos mais potentes de mapeamento de QTL, os 
geneticistas conseguem estimar (1) o número de QTL (genes) 
que afetam um traço, (2) as localizações genômicas desses 
genes, (3) o tamanho dos efeitos de cada QTL, (4) o modo 
de ação gênica do QTL (dominante versus aditiva) e (5) se 
um QTL afeta a ação de outro QTL (interação epistática). Em 
outras palavras, é possível ter uma descrição mais completa 
da arquitetura genética do traço. 
Aprendemos muito sobre a arquitetura genética a partir dos 
estudos de mapeamento de QTL em diversos organismos. Eis 
dois exemplos. Primeiro, o tempo de floração no milho é um 
traço quantitativo ou contínuo clássico e de importância crítica 
para o seu cultivo, pois as plantas precisam florescer e amadure-
cer antes do fim da estação de crescimento. O milho do Canadá 
está adaptado para florescer 45 dias após o plantio, enquanto o 
milho do México pode levar 120 dias ou mais para isso. O mape-
amento de QTL mostrou que a arquitetura genética do tempo 
de floração do milho envolve mais de 50 genes. Os resultados de 
um experimento estão na Figura 19.15a e mostram evidência de 
15 QfL. Os QTL de floração do milho em geral têm um efeito 
pequeno, de modo que a substituição de um alelo por outro em 
um QTL altera o tempo de floração em apenas 1 dia ou menos. 
Portanto, a diferença no tempo de floração entre o milho tropi-
cal e o de regiões temperadas envolve muitos QTL. 
Em segundo lugar, foram usados camundongos para mape-
ar os QTL de muitos traços de suscetibilidade a doenças. O 
Os Lod scores fornecem evidência estatística de QTL 
10 
~ 
o o 5 (/) 
Valor 'O 
o limiar ....J 
o 
M1 M2 M3 M4 M5 M6 Ml MB M9 M10 
Figura 19.14 Gráfico dos Lod scores de um experimento de mapeamento de QTL ao longo de um cromossomo com 1 O loci marcadores. 
A ITnha azul mostra o valor do Lod score em cada posição. Onde o Lod score excede o valor limiar, há evidência estatística de um QTL. 
616 Introdução à Genética 
O mapeamento de QTL identifica QTL no milho e em camundongos 
(a} QTL para o tempo de floração em milho tropical x temperado 
~ 
8 10 
li) 
"O 
o 
....J 
o -
1 
o 
crom 1 crom2 
A __/\ - •A . 
1 1 1 1 
100 200 
centimorgans 
crom 3 crom 4 crom 5 crom 6 crom 7 crom 8 crom 9 crom 10 
Vgt-.. 
- A. • A -
' 
(b} QTL para a densidade mineral óssea em camundongos 
~ 
8 10 
li) 
"O 
o 
....J 
o ~ 
1 
.,.....-..../" ~ ~ ~ ~ 
3 4 5 6 7 8 
'-./'\... -.._... 
9 10 11 12 13 14 15 16 
Cromossomo 
Figura 19.15 Gráficos de Lod scores de varreduras genômicas para QTL. (a) Resultados de uma varredura para QTL do tempo de floração 
em milho. (b) Resultados de uma varredura para QTL da densidade mineral óssea em camundongos. [(a) De E. 5. Buck/er et ai., Science 523, 
2009, 714-718; (b) N. lshimoreetal.,}. Bone Min. Res. 23, 2008, 7529-1537.] 
que se aprende sobre genes de suscetibilidade a doenças em 
camundongos em geral é válido para os seres humanos. A Figu-
ra 19.15b mostra os resultados de uma varredura genômica 
em camundongos para os QTL de densidade mineral óssea 
(DMO), o traço subjacente à osteoporose. Essa varredura iden-
tificou dois QTL, um no cromossomo 9 e outro no cromossomo 
12. A partir de estudos como esse, os pesquisadores identifica-
ram mais de 80 QTL em camundongos que podem contribuir 
para a suscetibilidade à osteoporose. Foram realizados estudos 
semelhantes em dezenas de outras doenças. 
Do QTL ao gene 
O mapeamento de QTL nem sempre revela a identidade 
do(s) gene(s) no QTL. Na melhor das hipóteses, a resolução 
do mapeamento de QTL é da ordem de 1 a 10 cM, o tama-
nho de uma região que pode conter 100 ou mais genes. Ir 
do QTL a um único gene demanda experimentos adicionais 
para o mapeamento fino de um QTL. Para fazer isso, o 
pesquisador cria um conjunto de estoques genéticos homo-
zigotos (também denominados linhagens), cada um com um 
crossing over perto do QTL. Esses estoques ou linhagens dife-
rem entre si perto do QTL, mas são idênticos (isogênicos) 
em todo o restante de seus genomas. As linhagens idênticas 
em seus genomas inteiros, exceto em uma pequena região 
de interesse, denominam-se linhagens congênicas ou quase 
isogênicas. O isolamento de QTL em uma base isogênica é 
crítico porque apenas a região única do QTL difere entre as 
linhagens congênicas. Portanto, o uso de linhagens congêni-
cas elimina as complicações causadas por múltiplos QTL que 
segregam ao mesmo tempo. 
Usando o exemplo do peso do fruto do tomate, a região 
cromossômica de um conjunto de tais linhagens congênicas 
é mostrada na Figura 19.16. Os genes (flc, arf4, ... ) são mostra-
dos no alto da figura e o ponto de quebra de cada crossing over 
está indicado pela mudança de cor de vermelho (genótipo 
Beefmaster) para amarelo (genótipo Sungold). O peso médio 
do fruto das linhagens congênicas que têm esses cromosso-
mos recombinantes está indicado à direita. Ao observarmos 
a Figura 19.16, vemos que todas as linhagens com o alelo 
Beefmaster de kin1 (um gene de quinase) têm frutos de cerca 
de 180 g, enquanto aqueles com o alelo Sungold de kin1 têm 
cerca de 170 g. Nenhum dos outros genes está associado ao 
peso do fruto dessa maneira. Se confirmado por testes esta-
tísticos apropriados, esse resultado nos permite identificar 
kin1 como o gene subjacente a esse QTL. 
A Tabela 19.7 fornece uma pequena amostra das cente-
nas de genes ou QTL que afetam a variação quantitativa de 
espécies diferentes que já foram identificados. A lista inclui o 
gene do milho para o tempo de floração, Vgt, responsável por 
um dos picos de Lod na Figura 19.15a. Um aspecto notável 
dessa lista é a diversidade de funções gênicas. Não parece 
haver uma regra no sentido de que apenas tipos particulares , 
de genes possam ser um QTL. E provável que a maioria dos 
genes, senão todos, no genoma dos organismos contribua 
para a variação quantitativa nas populações. 
Mensagem. O mapeamento de locus de traço quantitativo 
(QTL) é um procedimento destinado a identificar as localizações 
genômicas dos genes (QTL) que controlam a variação de traços 
quantitativos ou complexos. O mapeamento de QTL avalia a 
progênie de cruzamentos controlados quanto a seus genótipos 
em marcadores moleculares e seus valores de traço. Se genó-
tipos diferentes em um locus marcador tiverem valores médios 
diferentes para o traço, então há evidências de um QTL perto 
do marcador. Assimque uma região do genoma contendo um 
QTL é identificada, o QTL pode ser mapeado em genes únicos 
usando-se linhagens congênicas. 
Capítu lo 19 I Herança de Traços Complexos 617 
Cromossomos recombinantes são usados para o mapeamento fino de QTL para um único gene 
fie arf4 kin 1 pcf 1 ald2 unk43 
Linhagem c~----1,-------.-I ----,- .------,- --- r------..-! --~) Peso do fruto (g) 
1 181,4 
2 182,2 
3 180,6 
4 169,3 
5~ 1171,2 
6 180,7 
7 181,8 
8 169,3 
9 170,7 
1 o 1 ~171,4 
Figura 19.16 Um segmento cromossômico de tomate para um conjunto de 1 O linhagens congên icas com crossing overs perto de um QTL 
para peso do fruto. Os segmentos cromossômicos em vermelho são derivados da linhagem Beefmaster e os segmentos amarelos, da linhagem 
Sungold. D iferenças no peso do fruto entre as linhagens possibi litam identificar o gene kin 1 como o gene subjacente a esse QTL. 
Tabela 19.7 Alguns genes que contribuem para a variação quantitativa que foram identificados pela primeira vez 
usando-se o mapeamento de QTL. 
Organismo 
Levedura 
Arabidopsis 
Milho 
Milho 
Arroz 
Arroz 
Tomate 
Tomate 
Drosophila 
Vaca 
Camundongos 
Camundongos 
Seres humanos 
Seres humanos 
Seres humanos 
Traço 
Crescimento em alta temperatura 
Tempo para floração 
Ramificação 
Tempo para floração 
Sensibilidade ao fotoperíodo 
Sensibilidade ao fotoperíodo 
Teor de açúcar do fruto 
Peso do fruto 
Número de cerdas 
Produção de leite 
Câncer de cólon 
Diabetes melito do tipo 1 
Asma 
Doença de Alzheimer 
Diabetes melito do tipo 1 
Fonte: A. M. Glazier et al., Science 298; 2002, 2345-2349. 
Gene 
RH02 
CRY2 
Tb1 
Vgt 
Hd1 
CK2a 
Brix9-2-5 
Fw2.2 
Scabrous 
DGAT1 
Mom1 
I-A/3 
ADAM33 
ApoE 
HLA-DQA 
Função gênica 
GTPase 
Criptocromo 
Fator de transcrição 
Fator de transcrição 
Fator de transcrição 
Subunidade a da caseinoquinase 
Invertas e 
Sinalizador célula-célula 
Glicoproteína secretada 
Diacilglicerol aciltransferase 
Modificador de um gene supressor de tumor 
Antígeno de histocompatibilidade 
Proteína que contém domínio de metaloproteinase 
Apolipoproteína 
Glicoproteína de superfície do MHC da classe II 
19.6 Mapeamento de associação em 
populações que se reproduzem 
aleatoriamente 
uso da técnica que vamos rever, denominada mapeamento 
de associação, um método para encontrar QTL no genoma, 
com base no desequilíbrio de ligação de ocorrência natural 
(veja o Capítulo 18) entre um locus marcador e o QTL em 
uma população que se reproduz aleatoriamente. Como usa 
o desequilíbrio de ligação, o método também é denomi-
nado mapeamento de desequilíbrio de ligação. Conforme 
veremos, em geral esse método permite que os pesquisa-
dores identifiquem diretamente os genes específicos que 
Se você leu recentemente uma notícia anunciando que pes-
quisadores identificaram um gene de suscetibilidade para 
autismo, diabetes, hipertensão ou algum outro distúrbio, é 
bem provável que o gene tenha sido descoberto mediante o 
618 Introdução à Genética 
controlam as diferenças no fenótipo entre os membros de 
uma população. 
A ideia básica que orienta o mapeamento de associação 
foi disseminada e usada há décadas. Um exemplo da déca-
da de 1990 é a descoberta do gene ApoE em seres huma-
nos, envolvido no metabolismo de lipoproteína (complexo 
lipídio-proteína). Por causa de seu papel no metabolismo de 
lipoproteína, o gene ApoE foi considerado um gene candi-
dato a ter um papel causador de doença cardiovascular, o 
acúmulo de depósitos de gordura (lipídio) nas artérias. Os 
pesquisadores procuraram associações estatísticas entre os 
alelos do ApoE das pessoas e se elas tinham doença cardio-
vascular, e descobriram uma associação entre o alelo e4 des-
se gene e a doença - as pessoas com o alelo e4 eram mais 
propensas a ter a doença do que aquelas que tinham outros 
alelos. Embora esse tipo de estudo tenha sido bem-sucedido, 
antes foi preciso saber se havia um gene candidato suspeito 
de afetar o traço. 
Na última década, os progressos nas tecnologias genômi-
cas catalisaram a aplicação em ampla escala do mapeamento 
de associação. Em particular, o mapeamento de associação foi 
muito aprimorado pelo desenvolvimento de mapas genômi-
cos de SNP e pelas tecnologias de genotipagem em larga esca-
la que permitiram classificar centenas de milhares de SNP 
em dezenas de milhares de indivíduos (veja o Capítulo 18). O 
mapeamento de associação agora é uma prática rotineira no 
exame do genoma à procura de genes que contribuem para a 
variação quantitativa. Esse tipo de estudo é conhecido como 
associação ampla do genoma (GWA). Uma importante 
vantagem desses estudos é que não exigem genes candidatos, 
pois todos os genes do genoma são examinados. 
O mapeamento de associação tem várias vantagens sobre 
o mapeamento de QTL. Primeiro, é feito com populações que 
se reproduzem de maneira aleatória, sem a necessidade de 
fazermos cruzamentos controlados ou trabalhar com famílias 
humanas cujas relações entre os genitores e a prole sejam 
conhecidas. Segundo, testa muitos alelos em um locus de uma 
vez. Nos estudos de mapeamento de QTL há dois genitores 
(tomates Beefmaster e Sungold no exemplo anterior) e, por-
tanto, apenas dois alelos são comparados. No mapeamento 
de associação, todos os alelos na população são avaliados ao 
mesmo tempo. Por fim, o mapeamento de associação pode 
levar à identificação direta dos genes no QTL, sem a neces-
sidade de estudos subsequentes de mapeamento fino. Isso é 
possível porque os SNP em qualquer gene que influencia o 
traço irão mostrar associações mais fortes com o traço que os 
SNP em outros genes. Vamos ver como isso funciona. 
O método básico 
Vamos começar vendo como a variação genética é padroni-
zada no genoma em uma população. No Capítulo 18, discu-
timos o desequilfbrio de ligação (LD), ou a associação não 
aleatória de alelos em dois loci. A Figura 19.17 mostra como 
o LD poderia surgir entre uma amostra de cromossomos. Os 
SNP (ou outros polimorfismos) próximos entre si tendem a 
estar em forte desequilfurio, enquanto aqueles mais distantes 
um do outro estão em desequilfbrio fraco ou nenhum <lese-
quih'brio. Os genomas também tendem a ter pontos quen-
tes de recombinação, pontos onde ocorre crossing over com 
alta frequência. Os pontos quentes rompem o desequilfurio 
de ligação, de maneira que os SNP no outro lado do ponto 
quente estão em equih'brio um com o outro. Os SNP que não 
estão separados por um ponto quente formam um bloco de 
haplótipo de SNP fortemente correlacionados. 
Suponha que o SNP8 na Figura 19.17 é um SNP em um 
gene que causa uma diferença no fenótipo, de tal modo que 
os indivíduos com o genótipo AI A têm um fenótipo diferente 
daquele dos indivíduos A/G ou G/G. O SNP8 poderia afetar 
o fenótipo por causar uma troca de aminoácido ou afetar a 
expressão gênica. O SNP8 ou qualquer SNP que afete dire-
tamente um fenótipo é conhecido como um SNP funcional. 
Como o SNP8 está em forte desequih'brio com outros SNP no 
bloco (SNP 6, 7, 9e10), qualquer outro SNP pode servir como 
um representante (proxy) para o SNP8 funcional. Os indiví-
duos T /T no SNP7 terão o mesmo fenótipo daqueles que são 
AI A no SNP8, porque o SNP7 e o SNP8 estão em LD. Quando 
os genótipos SNP estão correlacionados (em desequih'brio), 
os valores de traço estarão correlacionados. Por isso, não são 
necessários estudos de GWA para pesquisar SNP realmente 
funcionais, mas eles são necessários para ter os SNP em cada 
bloco de haplótipo. 
Para conduzir um estudo de GWA sobre uma condição 
patológica em seres humanos, poderíamos pesquisar 2.000 
indivíduos com um distúrbio como o DM2 de início na 
idade adulta. Também selecionaríamos outros 2.000 indiví-
duos-controle que não tivessem o distúrbio. Cada um dos 
4.000 participantes doaria sangue do qual seria extraído seu 
DNA. As amostras de DNA seriam genotipadas para um con-
junto de 300.000 SNP que estão distribuídos por todo o geno-
ma. Queremos um número suficiente de SNP, de modo que 
cada um dos blocos de haplótipo no genoma seja marcadopor um ou mais SNP (Figura 19.17). O conjunto de dados 
resultantes seria enorme - consistindo em 300.000 genótipos 
em 4.000 indivíduos - um total de 1,2 bilhão de pontos de 
dados. Uma pequena parte de tal conjunto de dados é mos-
trada na Tabela 19.8. 
Uma vez montados os dados, o pesquisador faz um teste 
estatístico com cada SNP, para determinar se um de seus 
alelos está associado mais frequentemente ao diabetes que 
o esperado por acaso. No caso de um traço categórico como 
estar sendo "afetado" ou "não afetado" por diabetes melito, 
podem ser empregados testes estatísticos similares ao teste 
X2 (veja o Capítulo 3). Um teste estatístico é feito separada-
mente com cada SNP e os valores de P são colocados ao longo 
do cromossomo. A hipótese nula é de que o SNP não está 
associado ao traço. Se o valor de P de um SNP cair abaixo 
de 0,5, então a evidência da hipótese nula será fraca e irá 
favorecer a hipótese alternativa de que genótipos diferentes 
no SNP estão associados a fenótipos diferentes do traço. Na 
verdade, o mapeamento de associação não prova que um 
gene ou um SNP em um gene afeta um traço. Ele só fornece 
evidência estatística de uma associação entre o SNP e o traço. 
Uma comprovação formal exige a caracterização molecular 
do gene e de seus diferentes alelos. 
Capítu lo 19 I Herança de Traços Complexos 619 
Pontos quentes de recombinação rompem o desequilíbrio de ligação 
Ponto quente 
de recombinação 
Bloco de haplótipo 
Amostra SNP1 SNP2 SNP3 SNP4 SNP5 
1 A e A G e 
2 A e A G e 
3 A e A G e 
4 A e A G e 
5 A e A G e 
6 A e A G e 
7 G e A G T 
8 G e A G T 
9 G e A G T 
10 G e A G T 
11 G e A G T 
12 G e A G T 
13 A G T G T 
14 A G T G T 
15 A G T A T 
16 A G T G T 
17 A G T G T 
18 A G T G T 
/ \ 
( 
' 
Bloco de haplótipo 
SNP6 SNP7 SNP8 SNP9 SNP10 
G 
G 
G 
A 
A 
A 
G 
G 
G 
A 
A 
A 
G 
G 
G 
A 
A 
A 
T A e G 
T A e G 
T A T G 
e G G A 
e G G A 
e G G A 
T A e G 
T A e G 
T A e G 
e G G A 
e G G A 
e G G A 
T A e G 
T A e G 
T A e G 
e G G A 
e G G A 
e G G A 
\ \ / 
~Desequilíbrio forte 
+------Nenhum 
desequilíbrio 
s 
s 
s 
s 
s 
D 
s 
s 
s 
D 
D 
D 
D 
s 
s 
D 
D 
D 
Figura 19.17 (No alto) Diagrama da distribu ição de SNP e haplótipos em um segmento cromossômico. Os haplótipos em geral ocorrem 
em blocos (regiões de recombinação mais baixa), separados um do outro por pontos quentes de recombinação. (A coluna de letras S e D à 
direita é do Problema 19.4.) (Embaixo) Leia se dois SNP mostram desequilíbrio observando a cor do quadrado onde as fileiras dos marca-
dores se interceptam. Em um bloco de haplótipo, os SNP mostram forte desequilíbrio. Os SNP em blocos diferentes de haplótipos mostram 
desequil íbrio fraco ou nenhum. [Adaptada de David Altshu/er et ai., Science, 322, 2008, 881-888.] 
A Figura 19.18a mostra os resultados de um estudo de 
mapeamento de associação para o tamanho corporal em cães. 
Cada ponto assinalado ao longo dos cromossomos (eixo x) 
representa o valor de P (eixo y) para um teste de associação 
entre o tamanho do corpo e um SNP. Os valores de P são colo-
cados usando-se uma escala inversa, de modo que, quanto 
mais alto o eixo y, menor o valor. No cromossomo 15, há um 
aglomerado de SNP acima da linha limiar, indicando que a 
hipótese nula de nenhuma associação pode ser rejeitada para 
esses SNP, em favor da hipótese alternativa de que um gene 
que afeta o tamanho corporal em cães está localizado nessa 
posição. O pico forte no cromossomo 15 envolve SNP no gene 
do fator de crescimento 1 semelhante à insulina (IGF1), um 
gene que codifica um hormônio envolvido no crescimento 
juvenil em mamíferos. Esse gene é um dos principais contri-
buintes para a diferença no tamanho entre cães de raças de 
pequeno e grande portes (Figura 19.18b). 
GWA, genes, doença e herdabilidade 
Nos últimos 10 anos, foi realizado um grande número de es-
tudos de GWA e aprendemos muito com eles sobre a variação 
herdada em seres humanos e outras espécies. Vamos ver um 
620 Introdução à Genética 
Tabela 19.8 Parte do conjunto de dados simulados para um experimento de mapeamento de associação. 
Indivíduo SNP1 SNP2 
1 CIC NG 
2 CIC NA 
3 CIG GIG 
4 CIG GIG 
5 CIC GIG 
6 GIG NG 
7 GIG NG 
8 CIG GIG 
9 CIG NG 
10 GIG NA 
O mapeamento de associação detecta um gene 
para o tamanho corporal em cães 
{a) 
JGF1 
10-4 • a.. , 
Q) • 
"O 1 ..... 10-2 o 
~ ' t .. •• •••• • 1 
35 40 45 50 
crom 15 
(b) 
' 
• • 
:L. • ..... 
46 51 
crom 1 
• • •• 
• 
43 48 
Limiar de significância 
•• • • 
•• 1 ·~ • • r .. ; '' . 
12 17 22 27 
• 
• 
t.I! 
3 8 
crom 2 crom 3 crom 34 crom 37 
Posição (Mb) 
Figura 19.18 (a) Resultados de um experimento de mapeamento 
de associação para o tamanho do corpo em cães. Cada ponto no grá-
fico representa o valor de P em um teste de associação entre um SN P 
e o tamanho do corpo. Os pontos acima da "linha limiar" mostram 
evidência de uma associação estatística significante. (b) Exemplos de 
uma raça canina pequena e uma grande. [Tetra lmages!Corbis.] 
SNP3 Diabetes do tipo 2 Estatura (cm) 
TIT • 173 sim 
CIC • 170 sim 
TIT -nao 183 
CIT -nao 180 
CIT -nao 173 
CIT • 178 sim 
CIT - 163 nao 
CIT -nao 168 
CIT • 165 sim 
CIC • 157 sim 
dos maiores estudos, uma pesquisa sobre os genes que impli-
cam risco de doença em um grupo de 17.000 pessoas, usando 
500.000 SNP. A Figura 19.19 mostra gráficos dos valores de 
P para associações entre SNP e várias doenças comuns. Os 
pontos verdes são as associações estatisticamente significati-
vas. Note a espícula de pontos verdes no cromossomo 6 para 
artrite reumatoide e diabetes do tipo 1 (juvenil). Essas duas 
doenças são autoimunes e a espícula está posicionada sobre 
um gene do antígeno leucocitário humano (HLA) do com-
plexo principal de histocompatibilidade (MHC) de genes que 
regula a resposta imune em seres humanos e outros verte-
brados. Portanto, os genes ativos na resposta imune normal 
estão implicados como uma causa de doenças autoimunes. O 
gene PTPN22 também está associado a alto risco de diabetes 
do tipo 1. O PTPN22 codifica a proteína tirosinofosfatase, que 
é expressa em células linfoides do sistema imune. No caso de 
doença coronariana, há uma associação significativa com o 
gene ApoE, confirmando um estudo prévio supracitado. 
Estudos de GWA identificaram mais de 300 genes de risco 
para c erca de 70 doenças e os números estão crescendo. 
Esses dados estão conduzindo a uma nova era da genômica 
pessoal, em que um indivíduo pode ter seu genoma anali-
sado para determinar seu genótipo em genes conhecidos por 
aumentarem o risco de doença. Embora essa ciência esteja 
em seus primórdios, é possível identificar indivíduos com 
um risco 10 vezes maior de ter certas doenças do que outros 
membros da população. Tal informação pode ser usada para 
instituir medidas preventivas e alterações no estilo de vida 
(ambiente) que contribuem para o risco de doença. Algumas 
empresas estão propondo oferecer nas drogarias "kits para 
testes genéticos" para doenças específicas como a doença de 
Alzheimer. Biólogos especializados em ética manifestaram 
a preocupação de que os consumidores não estejam prepa-
rados para avaliar os resultados da maneira adequada sem 
aconselhamento especializado. 
Como a estatura em seres humanos é um traço quantitati-
vo clássico, os geneticistas especializados em genética quan-
titativa têm grande interesse em realizar estudos de GWA 
para esse traço. Tais estudos identificaram mais de 180 genes 
que afetam a estatura. Cada um desses genes tem um efeito 
Capítu lo 19 I Herança de Traços Complexos 621 
O mapeamento de associação identifica genes para suscetibilidade a doenças 
Doença da artéria coronária 
15 
10 
5 
o 
1 2 3 4 5 6 7 8 
APOE 
9 10 11 12 13 14 15 16 17 1819 20 2122 X 
Doença de Crohn 
ATG16L1 
CARD15 
15 IL23R IRGM • 
i 
1 
1 10 • 1805 NKX2-3 PTPN2 
. • I 1 
õ:' 5 • 
Q) 
"'C o .... o 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1819 20 2122 X 
ro 
> 
Artrite reumatoide ........ o 
~ 
HLA-DRB1