Tratamento Dislipidemias (estatinas, fibratos e adjuntos)

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Dislipidemias
Farmacologia - SP1
Conceito Geral
● São as alterações metabólicas lipídicas decorrentes de distúrbios em qualquer fase do metabolismo
lipídico, que ocasionam repercussão nas concentrações séricas das lipoproteínas
○ Pode ser de�ciência na síntese de alguma apoproteína (principalmente apoE)
○ Mais relacionado ao metabolismo: principalmente síntese endógeno de colesterol
● Quando a dislipidemia é resultado de ações medicamentosas ou consequência de alguma doença de
base é chamada de secundária.
● Por exclusão, todas as outras formas de dislipidemias são consideradas primárias (maior foco).
○ In�uência genética é muito forte nessa questão → pessoas mais jovens
○ Questão exógena: dieta
○ Uma quantidade de colesterol é importante para hormônios e função das células
Metabolismo das Lipoproteínas
● Classes de Lipoproteínas:
○ Quilomícrons: transporte de TG e CL do TGI para tecidos (clivagem pela lipoproteína lipase) →
�ígado → colesterol para VLDLs
○ VLDLs: transporte de TG e CL aos tecidos → TG removidos → LDLs
○ LDLs: alta concentração colesterol, captado pelos tecidos e �ígado por meio de receptores de
LDL.
○ HDLs: adsorvem colesterol dos tecidos (incluindo artérias). Fazem transporte reverso do
colesterol.
● Medicamentos para reduzir concentrações de VLDL, é liberada pelo �ígado e é rica em várias
moléculas de triglicerídeos.
○ A medida que passa pelos tecidos, vai liberando os triglicerídeos para as células e vai captando
o colesterol → se torna uma partícula intermediária e depois se torna uma partícula rica em
moléculas de colesterol, LDL.
Essa partícula de LDL circulante é retirada da circulação porque temos células no �ígado que vão expressar o
receptor para a APo B e faz com que possa entrar novamente no hepatócito e para que ela seja regenerada
e/ou formar uma nova partícula de LDL.
Os medicamentos vão atuar na síntese endógena do colesterol, essa síntese obedece o ciclo circadiano (6
horas após o anoitecer, pico 22-23h em diante, �cando até a hora que começa a entrar a luminosidade).
Sinvastatina → toma de noite porque ele inibe a síntese endógena de colesterol. Se o pico enzimático da
síntese é a noite, as concentrações de fármaco precisam estar no pico quando a enzima está agindo.
Quanto maior é a produção endógena de colesterol, menos o �ígado precisa captar da circulação para
produzir os hormônios, sais biliares. Quando tem medicamento que diminui produção endógena, �ígado
precisa retirar da circulação → por consequência, o �ígado aumenta a expressão de receptores para LDL e a
remoção da circulação vai ser maior.
Por isso que se começa a tomar estatina e depois de um a dois meses repetir exames, já vai ter uma boa
resposta, mas somente diminuição da endógena e não cura.
Maioria dos pacientes vai tomar de uso contínuo, principalmente se a causa for pela produção endógena de
colesterol. Se for relacionado a hábitos dietéticos, posso usar por um tempo até adequação da dieta na
redução de colesterol, mas quando é devido a produção endógena é de forma contínua.
São medicamentos que boa parte dos pacientes têm tolerância quase sem efeito adverso. Mas os
quem tem, são as miopatias, e tem que abandonar o tratamento porque é muito severo.
Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose – 2017
Hoje não temos mais um valor �xo de referência, tem que primeiro categorizar o risco do paciente.
Hipertenso, síndrome metabólica, IAM → risco alto/muito alto
HDL quase não altera, é a partícula que faz o transporte reverso de colesterol, é importante ter valores altos
(mais remoção de colesterol dos tecidos para �ígado)
Para determinar risco, fazer a proporção de HDL-c e LDL-c (2x mais LDL do HDL, mas é aceitável 3x também)
Aterosclerose
● Doença in�amatória com deposição de apoB rica em colesterol no espaço subendotelial →
desencadeamento de processo in�amatório.
● Vai decorrer dentro da camada íntima da artéria.
● À medida que se expande, faz com que a luz
do vaso sanguíneo diminua, aumentando a pressão
e causando dano endotelial maior. Pela pressão do
sangue, as placas endurecidas podem se romper e
causar trombose.
C- Placa de ateroma que em seu conteúdo tem gordura, colesterol, células de defesa…
● A partícula de LDL circulante também sai da luz do vaso sanguíneo chegando na camada íntima.
● As partículas de VLDL também fazem isso, mas como são ricas em triglicerídeos, dificilmente
sofrem ação dos radicais livres e foram modificadas
● Já a partícula de LDL ,como é rica em colesterol e quando olhamos a molécula química do colesterol,
temos pelo menos uma insaturação → nos permite que qualquer molécula instável quimicamente
(radical livre) ataque essa molécula para se estabilizarem.
○ Como o LDL tem muita molécula de colesterol insaturada, sofrem facilmente ataques de
radicais livres → então essa partícula de LDL vai �car com moléculas de colesterol modi�cadas.
Isso ocorre tanto nos vasos sanguíneos quanto nas artérias.
● Quanto mais ataques de moléculas reativas, essa partícula começa a ser reconhecida como estranha
(sofre oxidação), principalmente pelos macrófagos. Se isso é uma coisa estranha, ele vai fagocitar essa
partícula de LDL.
● Os fagocitos contém inúmeras proteases que vão digerir as partículas proteicas (apo b e c), o resto não
consegue digerir, então nesse macofago vai acumular bolhas de gorduras dentro, levando a morte do
macrófago (células esponjosas/ FOAM cells).
○ Quando eles morrem, ocorre a necrose, então ela se rompe e libera todo seu conteúdo, libera
mais gordura e libera citocinas.
○ Essas citocinas vão sinalizar para outras células e chamam elas para o local, as células
in�amatórias vão chegar na região para isolar a área (plaquetas e migração de células de
músculo liso).
○ Esse isolamento é o que forma a placa de ateroma (gordura, colesterol, plaquetas, células de
defesa, restos celulares).
● Quanto mais partículas de LDL circulantes eu tenho, mais chance dessas moléculas sofrerem oxidação
e formar as placas de ateroma.
○ Mas conforme vamos formar as placas de ateroma mesmo tendo concentrações referentes de
colesterol porque estamos expostos a substâncias reativas, que quanto mais você oferece
moléculas oxidadas, maior a chance, por isso temos que reduzir o colesterol circulante, mas
isso não impede de formar placas de ateroma → faz parte do processo de prevenção é
trabalhar para as moléculas não sofrerem oxidação → indicado dieta rica em antioxidantes
(vitamina C, �bras solúveis, frutas vermelhas) → as �bras solúveis sempre serão uma
recomendação mas não para prevenção da oxidação (pectina, goma, mucilagens, aveia, maçã)
→ adsorvem colesterol
○ Para reduzir a absorção de carne (rica em gordura), comer junto uma �bra solúvel → atua
como se fosse uma esponja no intestino.
● Vitamina C é antioxidante mas temos que ter cuidado porque ela também é pró-oxidante (nas
suplementações → trazem na ordem de 1 ou 2g, mas a nossa necessidade diária é 100mg)
○ São hidrossolúveis, não protegem SNC
● Polifenóis são os mais efetivos antioxidantes, a di�culdade é absorção.
○ Para uma substância ser antioxidante, precisa ser rica em hidroxilas.
○ Quanto mais hidroxilas ela tem, menor absorção (caráter hidrossolúvel) → recomendar frutas
vermelhas, sucos de uva (roxas, molécula com ação antioxidante).
○ Compostos fenólicos protegem os vasos sanguíneos pela produção dos antioxidantes
● Álcool quando metabolizado no �ígado (80%) ele forma a molécula precursora de triglicérides
(principalmente) e colesterol , o acetato → não recomendado em dislipidemias mistas.
● Vitamina E é a vitamina mais importante antioxidante, pois é lipossolúvel, tem ação em todas as
células do corpo e na circulação (castanhas, nozes tem ácidos graxos polissaturados → utilizamos para
formar HDL) → duas ações importantes (aumento da produção de HDL e vitamina E, antioxidante)
REGULAÇÃO DA SÍNTESE DO COLESTEROL
● Inibição por “feed-back”: o colesterol proveniente da dieta inibe a síntese de colesterol no �ígado,
mas não no intestino,por meio da inibição da HMG-CoA redutase.
● Ritmo circadiano: a síntese de colesterol atinge o pico 6 horas após ter escurecido e o mínimo
aproximadamente 6 horas após a re-exposição à luz. A atividade é regulada pela enzima HMG-CoA
redutase.
● Regulação hormonal: a insulina aumenta a atividade de HMGCoA redutase enquanto glucagon e
cortisol inibem a atividade da enzima.
Síntese do colesterol
● O �ígado (que é o alvo dos medicamentos), seguido do intestino, são os principais locais da síntese do
colesterol. Pode também ser produzido nos testículos, ovários e córtex adrenal.
Acetil CoA → 3 hidroxi, 3 metil glutaril CoA (HMGCoA) → HMGCoA redutase → Mevalonato → Esqualeno
→ Colesterol
● HMGCoA redutase é a enzima limitante porque não tem outras alternativas
○ Para produzir esse metabólitos intermediários temos mais enzimas, mas quando temos o
HMGCoA, ele só vai ser transformado em mevalonato por essa enzima
● A preferência é a sequência acima (mais comum), mas tem outras sequências que o mevalonato pode
levar à formação de colesterol e outras
● As estatinas são semelhantes para competir com essa enzima. São moléculas parecidas com o
metabólito e se oferecem para enzima, quando entram no sítio ativo da enzima, ocupam espaço e não
acontece nada
○ São bloqueadores competitivos da HMGCoA redutase
○ Doses diferentes para pacientes → se não tenho alteração genética, se a dislipidemia é pela
dieta ou secundária a outra doença e medicamento, doses mais baixas de estatina vão ser
su�cientes para promover uma inibição signi�cativa
○ Aquele paciente que tem o componente genético, as concentrações de HMGCoA (substrato) é
muito alta, portanto provavelmente precisará de doses mais altas de estatinas.
● Colesterol incorpora-se nas lipoproteínas VLDL (ApoB).
● Na circulação recebem as apoproteínas E e C2 das HDL e ao passar pelos capilares cedem TG e
tornam-se IDL (lipoproteína de densidade intermediária) e depois em LDL (menor em tamanho, entra
no endotélio e entra na camada íntima da artéria)
● Em indivíduos normais, aproximadamente metade das IDL retornam ao �ígado e os remanescentes IDL
são convertidos em LDL.
Metabolismo das lipoproteínas de origem hepática
A síntese de colesterol dentro do hepatócito, mostrando que os receptores de LDL são receptores que
expressam uma ligação com a apo B e a partícula de LDL vai entrar. A partícula de LDL também tem apoB,
então tanto VLDL quanto IDL podem voltar para o hepatócito, mas como são mais densas os receptores não
�cam tão expostos, portanto não adianta dar estatina. A partícula de VLDL têm pouca interação com os
receptores pois têm muito triglicerídeos. Ela tem que ser menor para que o receptor possa interagir. Então
quando temos TG elevados, usar a estatina vai reduzir, mas reduz pouco.
TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO DAS DISLIPIDEMIAS
● A terapia nutricional deve sempre ser adotada.
● O alcance das metas de tratamento é variável e depende:
○ Da adesão à dieta;
○ Das correções no estilo de vida − perda de peso, atividade �ísica e cessação do tabagismo;
○ In�uência genética da dislipidemia em questão.
● Tabagismo: radicais livres, estresse oxidativo. Quanto mais queima de material orgânico, gera muitas
moléculas reativas → mais LDL oxidadas → ateroma.
Recomendações dietéticas para a redução da hipercolesterolemia
Impacto de mudanças alimentares e de estilo de vida sobre a hipercolesterolemia (CT e LDL-C)
● Reduzir o peso ajuda mas não é impactante.
● Reduzir a ingesta de AG saturado é mais signi�cativo → gordura vegetal → gordura de coco e óleo de
dendê são as principais plantas de consumo humano que tem gorduras saturadas
● AG trans → é uma modi�cação química para que uma gordura líquida se transforma em sólida →
ácidos graxos são reconhecidos pelas nossas células como nocivos. Legislação permite que seja
comercializado até um x% da gordura trans como destacado no rótulo como “livre de gordura trans” →
porção varia muito por quantidade de alimento.
● Fitoesteróis são tanto os �avonóides quanto da vitamina E e oleaginosas
● Ingesta de �bras solúveis para reduzir colesterol exógeno
● Dieta é melhor que atividade �ísica.
Impacto de mudanças alimentares e de estilo de vida sobre a trigliceridemia.
● O que mais interfere é reduzir carboidratos, açúcar e bebida alcóolica (por causa do acetato)
PRINCIPAIS CLASSES DE FÁRMACOS
Inibidores de HMG-CoA redutase (Estatinas)
● Local de ação: �ígado- inibição da HMG-CoA redutase.
● Inibem competitivamente a enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase que limita a velocidade de
biossíntese de colesterol, pois impedem a conversão de HMG-CoA em ácido mevalônico.
○ Portanto inibem a síntese endógena do colesterol.
● Com a diminuição intracelular de colesterol, há estímulo para formação de LDL-receptores na
membrana das células (principalmente nos hepatócitos) e maior captação das partículas de LDL,
diminuindo sua concentração plasmática. Há também diminuição da síntese hepática das VLDL.
○ Maior expressão dos receptores de LDL no hepatócito (ApoB) → maior remoção das partículas
de LDL circulantes
○ Hepatócito precisa de colesterol para sintetizar sais biliares, hormônios, então ele faz essa
remoção da circulação
○ Inibição da síntese intracelular do colesterol é o alvo das estatinas para tratar
hipercolesterolemia
● A expressão dos LDLR nos hepatócitos é a principal responsável pelas concentrações de colesterol no
sangue e depende da atividade da enzima Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMGCoA) redutase,
enzima-chave para a síntese intracelular do colesterol hepático.
● A inibição da HMG-CoA redutase e, portanto, da síntese intracelular do colesterol é um importante
alvo terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia. Com a queda do conteúdo intracelular do
colesterol, ocorrem o aumento da expressão de LDLR nos hepatócitos e a maior captura de LDL, IDL e
VLDL circulantes por estas células.
○ Uma vez que reduz LDL, reduz as outras porém menos impacto em VLDL, por isso não tem
tanto impacto na redução de triglicerídeos.
● Em razão do ritmo circadiano da HMG-CoA redutase, determinando maior síntese de colesterol no
período noturno (pico máximo: 24h - 2 h), as estatinas devem ser administradas preferencialmente à
noite.
○ Sinvastatina tem meia vida de 2h depois da administração e ainda é pró-fármaco, em média é
bom tomar entre 20-21h
○ Alguns idosos tomam antes, pelas 18h por exemplo, e por conta da luminosidade,
principalmente no verão, pode impactar um pouco no resultado que poderia ser melhorado se
a pessoa tomasse um pouco mais tarde
○ As que tem meia vida longa pode tomar no meio da tarde (Rosuvastatina e Atorvastatina) →
podem ser tomadas em horários diferentes (ver contexto do paciente)
● As estatinas com meia-vida de 4hs ou menos devem ser tomadas a partir das 20 h, podendo ser com
alimentos (exceto – pravastatina).
● Pravastatina - quase não usada mais → como temos adesão melhor para doenças crônicas que a
tomada seja na hora da refeição, aquelas que têm problema com alimentos acaba deixando de ser
usada.
Parâmetros Farmacocinéticos das Estatinas
● Absorção intestinal das estatinas varia entre 30 e 85%.
● Sinvastatina e lovastatina são pró-fármacos → sofrem biotransformação no �ígado. Ocorre bem
rapidamente porque elas sofrem efeito de primeira passagem.
● Alta �xação à proteína plasmática: 95%
● Pico plasmático: 1- 4 h.
● Meia-vida: 1-4 h (exceto atorvastatina e rosuvastatina: 20 h)
○ Varia entre as moléculas
● Excreção: 70% via biliar
○ Também tem excreção renal
Uso clínico: dislipidemia associada a riscos ou doenças como: coronariopatia, AVC, insu�ciência vascular
periférica, DM2, idade (acima 45), hipertensos e fumantes, síndrome metabólica.
Uso em: dislipidemia mista ou hipercolesterolemia isolada.
● Na mista, temos que pensar um pouco porque tem problema na metabolização
○ Preciso tratar a hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.
○ Preciso, portanto, usar dois medicamentos, a estatina e �brato.
○ O �brato inibem o metabolismo das estatinas (desencadeamento dasmiopatias) e evitamos a
associação.
○ Quando é necessário, introdução lenta e cautela → usa pelos parâmetros bioquímicos, vendo
qual é o pior, a hipertrigliceridemia ou a hipercolesterolemia.
○ Estatinas reduzem um pouco os triglicerídeos mas não é tanto assim
Rosu, Ator e Sinvastatina
NA UBS: SINVASTATINA
Possibilidade de interação medicamentosa com outros fármacos que se ligam a albumina (cuidar com EA)
Atorvastatina e Sinvastatina são predominantemente metabolizadas pelas CYP3A4 e Rosuvastatina inibe CYP
2C, 2C19 → são inibidas por várias fármacos, como �uoxetina (risco grande de miopatias por causa do
antidepressivo)
REDUÇÃO MÉDIA DE COLESTEROL COM AS ESTATINAS
A redução do LDL-C varia muito entre as estatinas, sendo essa diferença fundamentalmente relacionada com
a dose inicial. Dobro da dose inicial, reduz LDL-C em de 6% a 7% do primeiro valor
Sinvastatina mais comum nas doses de 10 e 20 mg.
Atorvastatina 10-20mg e Rosuvastatina 5-10 mg
Atorvastatina de 10mg é parecida com a Sinvastatina de 20mg
Rosuvastatina de 5mg é parecida com a Sinvastatina de 20mg
Doses das estatinas e efeitos no per�l lipídico
● Pool de várias dosagens;
● Efeito dependente da potência da estatina em diminuir o LDL-C, da dose utilizada e do valor inicial dos
triglicérides. Quanto maior a potência em diminuir o LDL-C maior será o efeito em reduzir os
triglicérides
● Com base nas evidências, o uso de estatina está indicado em terapias de prevenção primária e
secundária como primeira opção.
● A redução do LDL-c varia entre as estatinas, e esta diferença está fundamentalmente relacionada à
dose inicial.
● Há diferenças na potência das estatinas quanto à sua capacidade de levar à redução do LDL-c, mas
todas são capazes, em estudos clínicos randomizados, de reduzir eventos e mortes cardiovasculares.
● Assim, as diretrizes brasileiras recomendam que seja empregada a estatina que estiver disponível no
serviço, procurando-se atingir as metas terapêuticas recomendadas, com o ajuste de doses e a
eventual associação de fármacos.
● Os efeitos adversos não são frequentes, mas um dos mais sérios está relacionado à ação
hepatotóxica (pouco comum) e miopatias, com evolução a rabdomiólises (muito raro) e insu�ciência
renal.
○ Miopatia: relacionada às concentrações plasmáticas de estatinas (iniciar com a menor dose e
aumentar se necessário). Fatores que diminuem a metabolização de estatinas e podem
precipitar miopatias:
■ Idade principalmente se associada DM, disfunção hepática ou renal, períodos
peri-operatórios, hipotireoidismo, fármacos.
○ Maioria reclama de dor nas pernas → se o paciente tem alto risco cardiovascular, não se retira
o medicamento (paciente que já teve IAM, AVC isquêmico, tromboembólico)
● Monitoramento: ALT (TGP) hepática após três meses de uso e CK (observar se não tem quebra de
proteína muscular → pode levar a rabdomiólise)
Considerações sobre as Estatinas
● As estatinas devem ser usadas com cautela e em dose reduzida em pacientes com doença hepática
parenquimatosa, asiáticos e idosos.
● A presença de doença hepática grave pode impedir o seu uso.
● Em geral, a atividade da aminotransferase deve ser medida em condições basais em 1 a 2 meses e, em
seguida, a cada 6 a 12 meses (quando estável).
● A monitoração das enzimas hepáticas deve ser mais frequente se o paciente estiver em uso de outros
fármacos que apresentam interações potenciais com as estatinas.
● Os níveis plasmáticos de glicose em jejum tendem a aumentar em 5 a 7 mg/dL com o tratamento com
estatinas.
● Os pacientes podem exibir elevações pronunciadas na atividade da CK, com frequência
acompanhadas de desconforto generalizado ou fraqueza nos músculos esqueléticos. Pode ocorrer
mioglobinúria, levando à lesão renal.
Aumento de CK junto com queixas de dores nas pernas e dor muscular → interromper medicamento.
Olhar características da dor, ver outros fármacos que talvez tenham interação. Primeiro avaliar e depois
retomar medicamento.
O manejo clínico da SMRE deve ser baseado tanto na presença de sintomas musculares como na elevação da
CK, tendo como princípio os sete padrões de SMRE adotados pelas diretrizes brasileiras de cardiologia
Entre 3 e 4, fazer suspensão → suspende, avalia riscos de doenças cardio ou cerebrovascular e tenta
reintroduzir depois de um tempo com a menor dose possível.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
● Diminuem catabolismo das estatinas e aumentam risco de miopatias:
○ Fibratos: gen�brozila (principal);
○ Ciclosporina;
○ Digoxina → cardiotônico;
○ Varfarina → anticoagulante;
○ Antibióticos macrolídeos (exceto azitromicina);
○ Antifúngicos azólicos: cetoconazol, �uconazol;
○ Niacina;
○ Inibidores de proteases → tratamento do HIV: ex. saquinavir;
■ Coquetel normalmente utiliza inibidores da transcriptase reversa (3 fármacos) e é
comum em algum momento quando dosa a carga viral, ela começa a aumentar
■ Quando temos essa situação, deve-se mudar o tratamento do paciente, tendo que usar
junto dos inibidores de proteases quando a carga viral aumenta.
■ Esses inibidores de proteases inibem várias proteases do nosso corpo, causando
alterações metabólicas muito importantes tanto do metabolismo hepático de
fármacos quanto do metabolismo endógeno para TG, colesterol, glicose
■ Também inibe as enzimas hepáticas de metabolização, então quando dou estatina,
tenho rabdomiólise → risco enorme com essa associação
○ Amiodarona;
○ Nefazodona, �uoxetina, sertralina, �uvoxamina.
● Inibidores e indutores da via do citocromo P450
Substâncias que induzem (diminui a e�cácia)
Relatos de rabdomiólise associados com estatinas
Resinas de Ligação de Ácidos Biliares
● Colestiramina (Questran Light® - envelopes com 4 g);
● Adjuvante (associar com estatina, 2-3 meses) → não dá pra usar por muito tempo pois sequestra sais
biliares (não vai ter emulsi�cação das gorduras, não serão absorvidas)
● Bom para quando hipercolesterolemia por causa da dieta, colesterol exógeno (melhor seria se o
paciente alterasse a dieta) e não quero usar doses muito altas de estatina por conta do risco de
miopatia
● Ao utilizar o medicamento e tendo uma dieta muito gordurosa, vai fazer uma alteração no bolo fecal,
tendo diarreia (EA signi�cativo)
● Compromete a absorção das vitaminas lipossolúveis
● Resinas de troca aniônica → administradas VO sequestram os ácidos biliares no intestino, impedem
sua reabsorção e recirculação enterohepática.
● Diminuem a absorção de colesterol exógeno, aumentam o metabolismo do colesterol endógeno em
ácidos biliares no �ígado (aumentam a remoção o LDL-colesterol plasmático).
● HDL-colesterol inalterados, pode ocorrer aumento de TG indesejável.
● EA: pouco absorvido, paladar desagradável, sintomas GI (náuseas, distensão abdominal,
constipação/diarréia)
● Interações: interferem na absorção de vitaminas lipossolúveis e de alguns fármacos (clorotiazida,
tiroxina, digoxina, varfarina, tiazídicos, vastatinas e �bratos).
● Devem ser administrados com intervalos de 1 hora antes ou 4 horas depois do uso da colestiramina
● Usos: tratamento da hipercolesterolemia primária IIa, risco coronariopatia.
● NÃO TEM NO SUS!
Ezetimiba (Ezetrol TM, Zetia)
● MA: atua na borda em escova da super�ície apical dos enterócitos inibindo a absorção de colesterol por
meio da inibição NPC1L1 (transportador de colesterol no intestino).
○ NPC1L1: uma das principais proteínas transportadoras para a absorção de colesterol.
○ Não interfere nos sais biliares e na absorção das vitaminas lipossolúveis
● Farmacocinética: Dose única de 10 mg ao dia.
○ Pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou sem alimentação, não interferindo na
absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis
● EA: fadiga; dor abdominal e diarréia (come muita gordura e ela não é absorvida); raros: faringite,
sinusite.
● Usos: monoterapia complementar a dieta e associado com estatinas (vastatinas – Ex: Vytorin ®:
ezetimiba + sinvastatina)
○ Boa parte das prescrições são as associações.
● Não tem no SUS
● Não é tão efetivo porque só atua na absorção do colesterol exógeno,não interfere na produção
endógena quando sozinho
● Pouco uso e para quem tem acesso
Novos Alvos Terapêuticos
● Como atuam: pró-proteína Convertase Subtilisina/Kexina Tipo 9 (PCSK9) é uma protease expressa no
�ígado, intestino e rins, capaz de inibir a reciclagem do LDLR resultando em menor número de
receptores e aumento dos níveis plasmáticos de LDL.
○ Temos uma proteína (protease) expressa no �ígado que inibe reciclagem do receptor LDL
○ Quanto mais receptores expressos no hepatócito, maior remoção do LDL
● A inibição da PCSK9, tem sido empregada na terapêutica da hipercolesterolemia, bloqueia a
degradação do LDLR, com maior capacidade de clearance da LDL circulante.
● Pra quem não tolera estatina e que em doses baixas tem miopatias
● São anticorpos monoclonais (caríssimo, mil reais por mês)
● O evolocumabe (Repatha®) liga-se seletivamente à PCSK9 e evita que a PCSK9 circulante se
ligue ao receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDLR) na super�ície das células do
�ígado, impedindo assim a degradação do LDLR mediada pela PCSK9
● O aumento das concentrações do LDLR no �ígado resulta em reduções no LDL-colesterol
(LDL-C sérico).
A proteína PCSK9, protease expressa no �ígado e na circulação, (em amarelo) quando se liga no
receptor, ele é envaginado. Anticorpo monoclonal é para se ligar na proteína e deixar o receptor
permanece por mais tempo.
Receptor de LDL (Apo B) que quando a proteína se liga, o receptor é internalizado, destruído para depois
formar outro (reciclagem).
Se utilizamos o medicamento, inativamos a proteína e o receptor �ca expresso.
● EA: Sintomas musculoesqueléticos e cefaléia foram os eventos mais comuns. Dé�cits
neurocognitivos, redução vitamina E.
○ Essa proteína é importante em receptores neuronais
● Custo-efetividade – Repatha® - 1.400,00 mês
● Recomenda se o paciente não consegue usar estatina, tem miopatia intensa com a dose baixa, tem
risco de outro AVC ou IAM
Fibratos
● Recomendado para dislipidemia mista que o problema é hipertrigliceridemia
○ Se os dois estão muito altos, começar com estatina e depois �brato.
● Beza�brato (Cedur), Cipro�brato (Lipless), Gen�brozila (Lopid), Feno�brato (Lipidil), Clo�brato
(Claripex AL)
● São atendidos pelo SUS.
● Medicamentos que alteram transcrição gênica (proteínas PPAR) em várias células.
● Os �bratos ligam-se mais as PPARα (se ligam nessas proteínas e reduzem a síntese de triglicerídeos
pois essas proteínas codi�cam para transcrição gênica, reduzindo a atividade e transcrição gênica e,
assim, diminuindo síntese de apoproteínas C), e reduzem os triglicerídeos pela estimulação mediada
pelo PPARα da oxidação dos ácidos graxos, por aumento da síntese de LPL (aumenta a depuração das
lipoproteínas ricas em triglicerídeos) e expressão reduzida da apoC-III (aumenta a depuração das
VLDL).
● Lipases quebram triglicerídeos para fornecer ácidos graxos aos tecidos → nessa alteração, vamos ter
aumento das lipases.
○ Então as partículas de VLDL circulantes vão sofrer ação das lipases de forma mais intensa e
remover os triglicerídeos da circulação para serem usados pelas células
● Os aumentos dos níveis de HDL-C mediados pelo �brato são devidos à estimulação da expressão da
apoA-I e da apoA-II pelo PPARα, com aumento dos níveis de HDL.
○ Bom para o transporte reverso
● A maioria dos �bratos exerce efeitos antitrombóticos potenciais, incluindo inibição da coagulação e
aumento da �brinólise.
○ Interessante para não promover agregação plaquetária quando tem lesão endotelial, que é
algo que ocorre muito em pacientes com hipertrigliceridemia
● Respostas esperadas dos �bratos:
○ Menor �uxo de ácidos graxos livres para o �ígado → lipases deixaram TG nos tecidos
○ Menor síntese hepática de VLDL (principal) → não ter a apoproteína que vai formar a partícula
para ir na circulação não tem como ela ir
○ Aumento da excreção biliar de colesterol hepático → �bratos diminuem um pouco o colesterol
circulante
● Como resultado �nal da produção diminuída e depuração aumentada, obtém-se redução variável das
concentrações de triglicerídeos (VLDL) circulantes.
● EA (alteração da transcrição gênica): dor e/ou fraqueza muscular (alteração da síntese de proteínas
importantes), distúrbios gastrintestinais (náuseas, diarreia, cálculo biliar), cefaleia, exantemas, urticária,
queda de cabelo, anemia, impotência, raramente aumento de transaminases, diminuição da libido e
alteração do sono.
○ Começar com estatina na dislipidemia mista, pois se o colesterol está muito alto e se
começa com �brato, a excreção biliar pode congestionar e formar cálculo
Farmacocinética:
● Maioria dos pacientes toma de 12/12 horas
● Os �bratos sofrem absorção rápida e e�ciente (> 90%) absorção quando tomados com uma refeição.
● As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em 1 a 4 horas. Mais de 95% desses fármacos
no plasma estão ligados à proteína, quase exclusivamente à albumina (risco de interação
medicamentosa → disputa pela proteína plasmática)
● As meias-vidas dos �bratos variam de 1,1 hora (gen�brozila) a 20 horas (feno�brato).
● Os fármacos distribuem-se largamente por todo o corpo e as concentrações no �ígado, nos rins e no
intestino ultrapassam os níveis plasmáticos
○ Músculo esquelético
● Os �bratos são excretados predominantemente como conjugados glicuronídeos (60-90%) na urina,
com quantidades menores aparecendo nas fezes. A excreção desses fármacos encontra-se
comprometida na insu�ciência renal.
Efeito dos �bratos sobre HDL-C e TG
● Beza�brato 400 mg ao dia (os que não é grave, 200mg) → maioria faz 2x ao dia
● Cipro�brato 100 mg ao dia
● Gen�brozila inibe de forma drástica as estatinas → não escolher ela
○ Os outros inibem também mas não de forma tão intensa
● Usos: pacientes com elevação signi�cativa dos TG, com dislipidemia mista ou não (sempre respeitando
a forma de uso dos fármacos). Pacientes com dislipidemia grave resistente ao tratamento. Tratamento
de pacientes que apresentam os fenótipos IIb, III, IV e V, após con�rmada a falha do tratamento
dietético.
● Para redução de triglicerídeos é tudo igual
● Aumento de HDL é discreto, mas importante
Ácido nicotínico – Acipimox – derivado da niacina (Olbetam®)
● MA: Inibe a atividade das lipases hormônio-sensíveis, diminuindo a liberação de ácidos graxos livres
para o �ígado e a síntese de VLDL; estimula a síntese e secreção de HDL e de apo A1 → aumento
(discretos) dos valores de HDL-colesterol.
● Menos efetivos em comparação aos �bratos para diminuir os triglicerídeos
● Desvantagem pelo acúmulo de gordura abdominal
● Prescrito para quem tem dislipidemia especí�ca → HDL baixo e com os outros valores dentro da
normalidade (comparar as frações de LDL e HDL)
● Às vezes é associado a estatina, mas é raro
● Não sabe se tem no SUS
● Farmacocinética: via oral e eliminação via urinária.
● EA: a tolerância é baixa: rubor facial, prurido, dores abdominais, aumento das enzimas hepáticas, da
glicemia e da uricemia.
● Usos: hipertrigliceridemia endógena, nas hiperlipidemias mistas e também na hipercolesterolemia
isolada, como alternativa as vastatinas e �bratos.
Ácidos graxos ômega 3 e 6
● São ácidos graxos poli-insaturados derivados do óleo de peixes e de certas plantas e nozes
○ O óleo de peixe contém tanto o ácido docosa-hexaenoico (DHA) quanto o ácido
eicosapentaenoico (EPA), mas os óleos de origem vegetal contêm predominantemente o ácido
alfa-linolênico (ALA).
● Suplementos alimentares, autorizados pelo MAPA (Ministério da Agricultura → não precisa ter
controle de qualidade por lote)
● Em altas doses (4 a 10g ao dia) reduzem os TGs e aumentam discretamente o HDL-C, podendo,
entretanto, aumentar o LDL-C (não de forma importante, mas aumenta)
○ Por isso, as diretrizes brasileiras de cardiologia não recomendam para pacientes com
dislipidemia
○ São fundamentais para os neurônios e funcionamento das células, em dose baixa está tudo
bem (uma ou duas cápsulas, se não come peixe e oleaginosas. Mas isso não traz bene�ícios
para dislipidemia pois precisa de doses altas
● Em um estudoinicial, a suplementação com ω-3 foi relacionada com bene�ício clínico, mas recentes
metanálises não con�rmam o bene�ício dessa terapia na redução de eventos CVs, coronarianos,
cerebrovasculares, arritmias ou mortalidade global.
● Assim, sua indicação na terapia de prevenção de doenças cardiovasculares não está recomendada
(recomendação III, evidência A).
● Di�culdade é a comercialização de qualidade no Brasil
Resumo dos Alvos Terapêuticos