Farmacologia do Simpático

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Farmacologia do SNA Simpático
· Sistema nervoso é dividido em SNC e SNP
· No SNP ainda é dividido em Aferente (afere a informação do corpo e envia para o SNC) e Eferente (recebe a informação do SNC e efetiva para o corpo)
**** Neurônios sensoriais aferentes recebem estímulos externos e teciduais e levam até o SNC, lá são emitidos ramos eferentes que vão efetuar a resposta
· Os Neurônios eferentes são divididos em autonômicos (involuntário, não depende da vontade) e somáticos 
· Neurônios eferentes autonômicos são divididos em respostas simpáticas e parassimpáticas sendo de efeitos contrários na maioria das vezes
· Vias Autonômicas
· Gânglios são “extensões” do SN fora dele e em regiões periféricas do corpo, contém fenda sináptica, botão sináptico e neurotransmissores 
· Tanto os gânglios simpáticos quanto os parassimpáticos são colinérgicos, ou seja, funcionam por meio do neurotransmissor acetilcolina (ACh) e o receptor pós sináptico é o receptor nicotínico 
· A diferença e que influencia nas respostas dos sistemas simpático e parassimpático está no neurônio pós-ganglionar, visto que o simpático libera noradrenalina que se ligará em um receptor adrenérgico / catecolaminérgico e o parassimpático libera acetilcolina e se ligará em um receptor muscarínico 
· No sistema nervoso simpático o neurônio pré-ganglionar tem fibras curtas pois seus gânglios se encontram ao lado da coluna vertebral e podem ser chamados de cadeia paravertebral, sua disposição é toracolombar e o pós-ganglionar tem fibras longas, sendo o inverso no sistema parassimpático, fibras longas no pré-ganglionar pois os seus gânglios estão aderidos ao órgão destinado e fibras curtas no pós-ganglionar quase toda aderida ao órgão, sua disposição é craniosacral (não contém na região toracolombar)
· Sistema Nervoso Simpático
· Sempre Adrenalina / Noradrenalina
· Muitos fármacos interferem na função dos neurônios adrenérgicos, tendo como alvo os receptores adrenérgicos, transportadores das monoaminas e enzimas que metabolizam as catecolaminas (MAO e COMT) 
· Catecolaminas
· Compostos produzidos por neurônios catecolaminérgicos e que contém um núcleo catecol e uma cadeia lateral amina contendo como precursor a tirosina (aminoácido)
· Produzidos a partir de tirosina que é convertida em DOPA obtemos:
1) Dopamina – precursor de noradrenalina (NE) e transmissor no SN
2) Noraepinefrina / noradrenalina (NE) – precursor de adrenalina é um neurotransmissor liberado pelas terminações nervosas simpáticas pós-ganglionares 
3) Epinefrina / adrenalina – hormônio secretado pela medula suprarrenal 
· Contém receptores catecolaminérgicos, sendo eles todos metabotrópicos, ou seja, acoplados à proteína G:
a) Alfa (α) – sendo esse dividido em 1 e 2 (α2 está localizado na membrana pré-sináptica realizando um papel de regulador, ou seja, quanto mais neurotransmissor for liberado na fenda sináptica, α2 é ativado e inicia uma resposta de bloqueio de produção e liberação de neurotransmissor, diminuindo assim a quantidade na fenda sináptica para que não ocorra uma hiperativação, ou seja realiza feedback negativo)
b) Beta (β) – sendo esse dividido em 1, 2 e 3
*** Essas divisões norteiam a atividade dos fármacos, visto que cada um deles desempenham uma resposta celular
· Enzimas MAO e COMT que degradam as catecolaminas que são recaptadas nos neurotransmissores 
*** Fármacos podem agir na síntese, armazenamento, liberação e receptação das catecolaminas
· Receptores de Adrenalina / Noradrenalina e sua ação1) Receptor β₁
· Aumento da frequência cardíaca (cronotropismo) e força de contração (inotropismo)
· Aumento da secreção de Renina
2) Receptor β₂
· Broncodilatação
· Vasodilatação musculo liso 
· Aumento da glicogenólise, velocidade de contração, tremores
3) Receptor β₃
· Lipólise 
· Termogênese 
· Relaxamento detrusor (retenção urinária)
4) Receptor α₁
· Vasoconstrição músculo liso
· Relaxamento (motilidade TGI)
· Diminuição secreção salivar
· Contração da Próstata
· Constrição músculo radial (íris) midríase (dilatação)
· Constrição esfíncter e relaxamento do detrusor (retenção urinária)
5) Receptor α₂
· Diminuição da liberação de Noradrenalina, acetilcolina, neurotransmissão
· Vasoconstrição músculo liso
· Agregação plaquetária
· Diminuição secreção de insulina
	Subtipo do Receptor
	Mediadores da sinalização
	Tecido
	Efeito
	α₁
	Gq/Gi
	Ativação da fosfolipase C, 
↑ Trifosfato de inositol, 
↑ Diacilglicerol, 
↑Ca²⁺
	Músculo liso vascular
	Contração
	
	
	
	Músculo liso geniturinário
	Contração
	
	
	
	Musculo liso intestinal
	Relaxamento
	
	
	
	Coração 
	↑ inotropismo e excitabilidade
	
	
	
	Fígado
	Glicogenólise e gliconeogênese
	α₂
	Gi
	↓ AMPc, 
↓ Canais de cálcio, 
↑ Canais de potássio
	Células β do pâncreas
	↓ Secreção de insulina
	
	
	
	Plaquetas 
	Agregação 
	
	
	
	Nervo
	↓ Liberação de noraepinefrina
	
	
	
	Músculo liso vascular
	Contração
	β₁
	Gs
	↑ AMPc
	Coração 
	↑ Cronotropismo e inotropismo
	
	
	
	Coração 
	↑ Velocidade de condução do nó AV
	
	
	
	Células justaglomerulares renais
	↑ Secreção de Renina
	β₂
	Gs
	↑ AMPc
	Músculo liso
	Relaxamento
	
	
	
	Fígado
	Glicogenólise e gliconeogênese
	
	
	
	Músculo esquelético
	Glicogenólise e captação de K+
	β₃
	Gs
	↑ AMPc
	Tecido adiposo
	Lipólise
· Fármacos que agem na transmissão noradrenérgica
· Agonista Adrenérgico – também chamados de Simpatomiméticos pois mimetizam (imitam / substituem) uma atividade simpática exercendo algum efeito adrenérgico
1) Agonista de ação Direta
a) Adrenalina (epinefrina)
· Grande afinidade sobre os receptores α e age também sobre os receptores β
· Causa vasoconstrição nos receptores α₁ dos vasos aumentando a pressão, receptores β₁ do coração aumentando a frequência cardíaca e receptores β₂ causando broncodilatação aumentando a ventilação
· Usos clínicos· Efeitos adversos
· Hipertensão
· Taquicardia ou bradicardia reflexa
· Arritmias vasculares
· Tremores
· Choque anafilático – vasopressora mais potente 
· Asma (emergência) – relaxando a musculatura lisa brônquica
· Parada cardíaca – aumentando a força de contração, débito cardíaco e pressão arterial
· Com anestésicos locais – vasoconstrição prolonga o efeito 
*** Adrenalina na vasoconstrição faz com que passe menos sangue pela mucosa fazendo com que ela desinche (murche)
*** É ineficaz por via oral
*** Removida rapidamente pelos tecidos via enzimas MAO e COMT
b) Noradrenalina (noraepinefrina)
· Afinidade parecida entre os receptores α₁ e α₂ e maior afinidade por β₁ que por β₂
· Causa importante vasoconstrição periférica em artérias de pequeno calibre e microvasculatura nos receptores de α₁, aumentando muito a pressão arterial e a frequência cardíaca· Efeitos adversos
· Hipertensão
· Taquicardia ou bradicardia reflexa
· Arritmias vasculares
· Tremores
· Usos clínicos
· Choque hemorrágico e cardiogênico, choques em geral
· Aumenta ou mantém a pressão arterial em UTIs
c) Outros fármacos (Fenilefrina, Oximetazolina, Nafazolina)
· Agonistas de receptores α₁ seletivo
· Contém uso tópico e não pode ser frequente pois pode ser absorvido e ir para a corrente sanguínea podendo levar a taquicardia, delírio e até convulsão
· *** Fenilefrina não precisa de receita
· Efeitos adversos
· Hipertensão
· Palpitações
· Bradicardia reflexa
· Fluxo renal
· Usos clínicos:
· Descongestão nasal
· Midriáticos (dilatador de pupila) em formulações oftálmicas
· Fenilefrina injetável: profilaxia de hipotensão durante a anestesia geral inalatória e espinhal
d) Outros fármacos (Clonidina e Metildopa)
· Agonistas de receptores α₂ seletivo (pré-sináptico inibitório)
· Usos clínicos:· Efeitos adversos
· Sedação
· Hipotensão ortostática
· Bradicardia (simpática vagal)
· Boca seca
· Clonidina:
- Emergências hipertensivas
- Ação ansiolítica pré-operatória
· Metildopa (causa sono e não atravessa a barreira placentária):
- Hipertensão na gravidez
e) Outros fármacos (Efedrina e Pseudoefedrina)
· Agonistas misto de receptores α₁ e β₁, contendo maior afinidade com α₁
· Usos clínicos:
· Pseudoefedrina (contém o potencial de causaros mesmos efeitos adversos que a adrenalina, projetada para causar menos efeitos colaterais, menor do que a adrenalina):
- Descongestionante
· Efedrina (agonista direto e indireto – liberação de NE das vesículas)
- Tratamento ou prevenção de hipotensão arterial associada à anestesia
- Choque devido a sangramento
- + teofilina na asma brônquica 
f) Outros fármacos (Dobutamina)
· Agonistas de receptores β₁ seletivo
· Efeito mais inotrópico que cronotrópico 
· Aumenta a contratilidade, débito cardíaco e volume sistólico sem aumentar a frequência cardíaca na mesma proporção, muito utilizado pois não contém um risco elevado de causar taquicardia
· Usos clínicos:
· Descompensação cardíaca após cirurgia cardíaca ou vascular· Efeitos adversos
· Arritmias
· Extra-sístoles ventriculares
· Choque cardiogênico
· Insuficiência cardíaca aguda
*** Infusão intravenosa lenta e contínua
g) Outros fármacos (Salbutamol, Fenoterol e Terbutalina)
· Agonistas de receptores β₂ seletivo
· Mais encontrados no pulmão fazendo broncodilatação e no útero causando relaxamento uterino
· Efeitos adversos
· Taquicardia
· Arritmias
· Tremores
· Inquietação / Ansiedade
· Usos clínicos:
· Asma 
· Broncoespasmo agudo (enfisema / bronquite / DPOC)
· Emergência asmática
· Prevenção do trabalho de parto prematuro 
*** Administração: aerossol, oral e injetável
h) Outros fármacos (Salmeterol, Formoterol, Indacaterol e Olodaterol)
· Agonistas de receptores β₂ seletivo
· Ação longa = 12h· Efeitos adversos
· Taquicardia
· Arritmias
· Tremores
· Inquietação / Ansiedade
· 
· Usos clínicos:
· Controle da asma, DPOC
· Prevenção de broncoespasmo induzido por exercícios
· Associados com glicocorticoides
i) Outros fármacos (Mirabegron)
· Agonistas de receptores β₃ seletivo
· Usos clínicos:· Efeitos adversos
· Taquicardia
· Tratamento sintomático da urgência miccional e incontinência de urgência em adultos com síndrome da bexiga hiperativa
***Seletividade não é exclusividade. Em doses maiores parte dessa seletividade é perdida e vão aparecer os efeitos colaterais
· Agonistas de ação indireta
a) Anfetamina
· Aumenta a liberação de NE das vesículas
· Inibição (fraca) da MAO
· Inibição do NET (bloqueia receptação)
· Vasoconstrição periférica e aumento de pressão arterial· Efeitos adversos
· Hipertensão
· Taquicardia
· Arritmia
· Boca seca
· Insônia
· Psicose aguda em caso de overdose
· Desenvolvimento de tolerância, dependência (quanto mais toma, mais dose é necessário para cumprir o mesmo efeito)
· Aumento da frequência cardíaca e a força de contração do miocárdio
· Inibição da motilidade intestinal
· Diminuição do apetite 
· Estimulante do SNC (libera 5-HT e dopamina)
· Usos clínicos:
· Utilizado como estimulante do SNC na narcolepsia
· Supressor de apetite – tratamento da obesidade
*** Causa uma dependência importante visto que o excesso de estimulação adrenérgica na fenda sináptica, com feedback negativo, ocorre uma resposta neuronal para a diminuição da produção de noradrenalina. Ao parar de tomar anfetamina, porém os neurônios estão com a produção diminuída causando a dependência.
b) Imipramina, Amitriptilina
· Inibe NET
· Diminui a recaptação das catecolaminas, principalmente NE e 5-TH · Efeitos adversos
· Taquicardia
· Arritmia
· Boca seca
· Usos clínicos:
· Antidepressivo tricíclicos
· Utilizado para tratamento de dor crônica e incontinência urinária
*** Não causa dependência 
· Efeitos adversos
· Hipertensão
· Taquicardia
· Cardiomiopatia hipertrófica (uso crônico)
· Euforia e excitação
· Redução da sensação da fadiga
· Dependência psicológica
c) Cocaína
· Inibe NET
· Diminui a recaptação das catecolaminas, principalmente dopamina 
· Usos clínicos:
· Anestésico local (raro)
d) Inibidores de MAO e COMT
· Inibem a degradação enzimática das catecolaminas 
· Usos clínicos:
· Inibidores da MAO
- Moclobemida (antidepressivo)
- Selegilina (adjuvante de Parkinson)
· Inibidores da COMT
- Entacapona(Adjuvante de Parkinson)
- Tolcapona
· Antagonistas adrenérgicos (simpatolíticos)
· Simpatolítico = fármacos que “quebram” o efeito simpático, ou seja, se ligam nos receptores α e β e impedem a atividade adrenérgica
· Caso Clínico
Homem, 66 anos, é acompanhado em ambulatório de hepatologia por quadro de insuficiência hepática e hipertensão portal, decorrente de cirrose por Hepatite B Crônica. O paciente relata o uso de propranolol (20 mg a cada 8 horas) desde a última consulta, período este em que houve uma piora do quadro asmático e o paciente fez uso de salbutamol inalado para controle das crises asmáticas. Apresenta, ultimamente, vários episódios de descompensação caracterizados por estados de variação do nível de consciência (sonolência alternada com agitação psicomotora) e alteração de comportamento (agressividade). Apesar de acompanhamento adequado e da aderência às orientações prescritas, o paciente vai a óbito, em casa, após um episódio de hematêmese (vomito com sangue devido à cirrose hepática, que também levou à hipertensão portal causando o rompimento das varizes esofágicas resultando no vômito com sangue) maciça. É então encaminhado ao Serviço de Verificação de Óbitos. Os achados macroscópicos mais evidentes na autópsia foram: emagrecimento e hipotrofia muscular generalizada, icterícia, telangiectasias (como o fígado não funciona, os fatores de coagulação não são produzidos corretamente), algumas equimoses e hematomas em membros, ascite e edema de membros inferiores, cirrose hepática com evidências de circulação colateral porto-caval, edema cerebral, grande quantidade de sangue em cavidade esôfago-gástrica e área de ulceração da mucosa esofágica suprajacente à uma veia tortuosa e congesta. Sobre esse caso, responda as questões a seguir.
A) Considerando que o Propranolol possui taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 90% e excreção predominantemente renal, discuta o impacto do quadro clínico do paciente sobre o processo de distribuição deste fármaco.
R: (diminuição do metabolismo e aumento da biodisponibilidade do fármaco no plasma podendo oferecer efeitos tóxicos) Provavelmente por conta da cirrose hepática, as proteínas encontram-se baixas, deixando o propranolol na sua forma livre, e o uso concomitante de salbutamol pode ter ocorrido uma deslocação de propranolol ou algum outro tipo de interação em que o propranolol não conseguiu exercer o efeito terapêutico assim que foi introduzido o salbutamol, perdendo o efeito com as varizes esofágicas, consequentemente ocorreu uma piora que acabou sangrando e levou à morte
 
B) Como justificar a piora do quadro asmático relatada pelo paciente com o uso do Propranolol?
R: Paciente é asmático, sendo propranolol um antagonista beta não seletivo, bloqueando assim beta 1 e 2, se ocorrer o bloqueio de beta 2 que é predominantemente pulmonar, ocorrerá uma broncoconstrição, visto que ele bloqueia o efeito adrenérgico que causa a broncodilatação
C) Explique, com base no mecanismo de ação, o uso do salbutamol para tratar as crises asmáticas.
R: Salbutamol é um agonista, um simpatomimético que se liga no receptor beta 2 exerce o efeito da adrenalina, causando uma broncodilatação melhorando o quadro asmático, não podendo utilizar o Salmeterol no lugar pois em momentos de crise devemos utilizar o que age mais rápido, sendo o salbutamol com tempo de meia vida menor porém com ação mais rápida, após a crise deve-se administrar novamente por frequência de administração sendo mais viável agora o Salmeterol que tem uma meia vida maior e age mais lentamente
A) Fenozibenzamina · Efeitos adversos
· Hipotensão postural
· Taquicardia reflexa
· Congestão nasal
· Antagonista de receptores α não seletivo, irreversível
· Usos clínicos:
· Preparo pré-cirúrgico de pacientes com Feocromocitoma (tumor de tecido adrenérgico, tumor produtor de catecolaminas, podendo se originar na medula adrenal ou cadeia paravertebral simpática) – somente administrado em hospitais
B) Fentolamina 
· Antagonista de receptores α não seletivo· Efeitos adversos
· Disfunção erétil
· Usos clínicos:
· Relaxamento da musculaturalisa trabecular cavernosa e dilatação das artérias penianas (causa uma ereção prolongada – priapismo, que impedia o retorno venoso e com isso o sangue parado no pênis acaba necrosando
· Taquicardia (doses pequenas – bloqueio de α₂ pré-sináptico)
· Diminuição da pressão arterial (doses maiores - α₁) – pouco usado
C) Prazosina, Doxasozina, Terazosina e Tansulosina 
· Antagonista de receptores α₁ seletivo· Efeitos adversos
· Hipotensão postural
· Taquicardia reflexa
· Incontinência de estresse
· Impotência
· Diminui tônus da bexiga, cápsula prostática e ureter 
· Diminui pressão arterial (vasodilatação, diminuição de resistência vascular periférica e débito cardíaco)
· Usos clínicos:
· Hipertensão, em combinação com outros fármacos 
· Hiperplasia prostática benigna (+ finasterida ou dudasterida)
· Prazosina (meia-vida curta)
· Mais usados: Doxasozina e Terazosina (meia-vida aumentado)
· Tansulosina α₁a
- Age seletivamente no trato urogenital
- Menor hipotensão postural
- Maior dificuldade de ejaculação 
D) Ioimbina
· Antagonista de receptores α₂ seletivo· Efeitos adversos
· Hipertensão 
· Taquicardia
· Alcaloide derivado da casca da Pausinystalia yohimbe e raiz da Rauwolfia
· Aumenta pressão arterial e frequência cardíaca (ação pré-sináptica)
· Vasodilatação periférica (ação pós-sináptica)
· Usos clínicos:
· Disfunção erétil
· Tratamento de hipotensão postural 
E) Propanolol, Timolol
· Antagonista de receptores β não seletivo· Efeitos adversos
· Broncoconstrição – contra indicado em asmáticos
· Extremidades corporais frias
· Bradicardia
· Hipoglicemia – cuidado com diabéticos
· Fadiga
· Piora da insuficiência cardíaca
· Diminui frequência cardíaca, débito cardíaco e pressão arterial
· Diminui liberação de renina
· Broncoconstrição
· Usos clínicos:
· Hipertensão arterial e portal
· Angina Pectoris 
· Arritmias cardíacas
· Ansiedade (controle de tremor principalmente, palpitações)
· Profilaxia da enxaqueca
· Glaucoma (Timolol)
F) Metoprolol, Atenolol
· Antagonista de receptores β₁ seletivo· Efeitos adversos
· Bradicardia
· Extremidades corporais frias
· Fadiga
· Piora da insuficiência cardíaca
· Diminui frequência cardíaca, débito cardíaco e pressão arterial
· Diminui liberação de renina, angiotensina
· Usos clínicos:
· Hipertensão 
· Angina Pectoris 
· Arritmias (principalmente induzidas por ativação simpática) 
· Tratamento de manutenção após IAM
· Atenolol maior meia-vida
G) Nebivolol
· Antagonista de receptores β₁ seletivo· Efeitos adversos
· Bradicardia
· Hipotensão postural
· Cefaleia
· Diminui resistência vascular periférica
· Aumenta síntese se óxido nítrico 
· Diminui pressão arterial – mas mantém um débito cardíaco por um volume sistólico aumentado
· Usos clínicos:
· Hipertensão 
· Insuficiência cardíaca diastólica
H) Labetalol, Carvedilol 
· Antagonista de receptores não seletivo, sendo β>α	· Efeitos adversos
· Bradicardia
· Hipotensão postural
· Diminui frequência cardíaca, débito cardíaco e pressão arterial
· Diminui vasoconstrição e resistência vascular periférica
· Suprime sistema renina-angiotensina-aldosterona
· Inibição de canais de cálcio
· Usos clínicos:
· Labetalol
- Hipertensão
- Angina Pectoris com hipertensão coexistente
· Carvedilol
- Insuficiência cardíaca em pacientes bem compensados (diuréticos + inibidores da ECA)