CÂNCER COLORRETAL

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CÂNCER COLORRETAL
O câncer colorretal (CCR) compreende uma gama de tumores malignos que afetam o intestino grosso e o reto. 
EPIDEMIOLOGIA:
-Terceira maior causa de cancer
- Terceiro tumor maligno mais frequente em homens e segundo em mulheres
- No Brasil o CCR é a quarta causa de morte por câncer em homens, e à terceira causa em mulheres.
- Incidência de CCR aumenta com a idade, sobretudo em maiores de 50 anos, sendo 90% dos casos ocorrendo acima dessa faixa etária.
ETIOLOGIAS:
É possível dividir esse câncer em três tipos: esporádico, que representa 75% dos casos, origem familiar que corresponde a 20% dos casos e os demais estão relacionados com síndromes hereditárias e doença inflamatória intestinal. Nos casos esporádicos, o CCR costuma se manifestar como lesão colônica ou retal isolada. A principal etiologia nesses casos está relacionada aos pólipos adenomatosos que apesar de ser uma doença benigna, podem se tornar malignos com o decorrer do tempo.
FATORES DE RISCO:
- Hábitos alimentares
- Nutrição
- Atividade física
** As síndromes hereditárias mais frequentes no CCR são a Síndrome de Lynch (HNPCC) e a Poli- pose Adenomatosa Familiar, além do histórico familiar, esses tumores geralmente acometem indivíduos mais jovens e frequentemente se associa a outros tipos de tumores. 
O tipo histopatológico mais comum é o adenocarcinoma, chegando a ocupar, de acordo com algumas literaturas, 90 a 95% dos casos de CCR. Esse tipo de câncer pode ser classificado de acordo com o seu grau de diferenciação em bem diferenciado (grau I), mode- radamente diferenciado (grau II) e mal diferenciado (grau III). 
O CCR tem cura se detectado em estágios precoces da doença. Inicialmente a maioria dos CCRs são assintomáticos, retardando o diagnóstico e tratamento. Por isso, o rastreio em pessoas maiores de 50 anos, tem grande importância na detecção e remoção de lesões precursoras ou até na detecção do câncer numa fase precoce. Sendo que quanto mais precoce o diagnóstico e tratamento, melhor a sobrevida do CCR.
FATORES PROTETORES:
Dietas ricas em frutas e fibras, além da prática de atividade física atuam como protetores. Além disso, acredita-se que o ácido acetilsalicílico ou outros AINEs através da inibição da enzima cicloxigenase-2 (COX-2), ajuda a impedir a proliferação
epitelial nas lesões cancerígenas e nos adenomas.
FISIOPATOLOGIA:
 Vários eventos moleculares na gênese. Duas teorias:
- Sequência de adenoma-carcinoma que explica os casos de adenocarcinoma 
- Via de instabilidade de microssatélites, relacionado com a Síndrome de CA colorretal hereditária não polipose.
 Sequência adenoma-carcinoma: corresponde a 80% dos CCR esporádicos. Nós temos duas cópias do gene supressor de tumor Polipose adenomatosa coli (APC) que é um regulador negativo de uma proteina multifuncional, componente da via de sinalização, chamado b-catenina. Algumas pessoas já nascem com uma cópia do gene APC mutada ou inativada. No entanto, os adenomas só se desenvolvem quando há a
mutação ou ativação das duas cópias do gene. 
A fisiopatologia do CCR se inicia quando ocorre uma mutação da APC, fazendo com ele
perca a sua função. Normalmente esse gene promove a degradação da b-catenina, entretanto, como o APC está inativo, ocorre acumulo da b-catenina. Esse componente da via de sinalização, em grande quantidade se transloca para o núcleo celular e ativa a transcrição de genes, como os que codificam Myc e Ciclina, responsáveis pela proliferação celular. Esse processo pode ser acompanhado por mutações adicionais, como mutações de ativação do gene KRAS, que também promovem o crescimento celular e evita a sua apoptose; mutações que codificam os genes SMAD2 e SMAD4, efetores da sinalização do fator TGF-ẞ que está envolvido na inibição do ciclo celular e em outros genes como DCC e caderina-E. Mutações de TP53 também ocorrem em fases tardias da progressão do tumor, ele é um gene supressor de tumor que está mutado em 70-80% dos cânceres do cólon. Em suma, fatores que levam a mutação em genes que regulam a proliferação celular estão alterados, fazendo surgir os adenomas com displasias celulares.
 Via de instabilidade de microssatélites: está associada ao aparecimento do câncer colorretal hereditário não polipose. Em pacientes que tem perdas de genes relacionados ao reparo do DNA, existem mutações que se acumulam em repetições microssatélites, uma condição chamada de instabilidade microssatélite. Essas mutações geram irregularidades em genes envolvidos na regulação do crescimento celular, como TGF-ẞ tipo II e a proteína pró apoptótica BAX. Mutações no oncogene BRAF e silenciamento de alguns genes devido à hipermetilação da ilha CpG também
são comuns. Assim, ocorre o crescimento celular descontrolado e a sobrevivência de células geneticamente anormais.
PÓLIPOS INTESTINAIS: Um pólipo é qualquer lesão expansiva do trato gastrointestinal. De acordo com a maneira na qual aparecem na mucosa são classificados em sésseis ou pediculados. Os pólipos adenomatosos podem ser classificados em adenoma tubular (quando possuem glândulas tubulares ramificadas), adenoma vilosos (tem projeções digitiformes) ou adenoma tubulo-viloso (possui ambas as características). Os adenomas são caracterizados pela presença de atipia celular. A incidência dessas lesões é igual em homens e mulheres, estando presentes em cerca de 50% dos adul-
tos com 50 anos ou mais de idade. A maioria dos adenomas, não evoluem para adenocarcinoma, mas um percentual dá origem ao CCR. Geralmente há menos atipia
celular nos adenomas tubulares e muita atipia ou displasia nos adenomas vilosos (Quadro 2). Além disso, o tamanho e o tipo histológico do pólipo que aumenta a incidência de carcinoma invasivo. Por exemplo, 40% das lesões maiores que 4 cm de diâmetro contêm focos de câncer.
POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF): é uma doença autossômica dominante que resulta da mutação no gene APC e, em 5 a 10% dos casos, no gene MYH.
Essa doença é caracterizada pelo surgimento de inúmeros adenomas colorretais na adolescência. Nesses casos, milhares de pólipos podem está presentes (Figura 3).
Para o diagnóstico dessa doença são necessários a presença de pelo menos 100 pólipos. O adenocarcinoma colorretal se desenvolve em 100% dos pacientes com PAF
não tratada, muitas vezes antes dos 30 anos de idade. Além disso, os portadores dessa síndrome podem apresentar outras manifestações clínicas, como neoplasias em outros locais. O tratamento para a PAF se baseia na colectomia profilática.
CÂNCER COLORRETAL HEREDITÁRIO NÃO POLIPOSE (CCNPH): O câncer colorretal não polipose hereditário (CCNPH), conhecido como síndrome de Lynch, é uma síndrome autossômica dominante, causada por defeitos de reparo do DNA e instabilidade microssatélite. O CCNPH pode ser dividido em síndrome de Lynch tipo I se caracteriza pela presença de câncer apenas colorretal e a síndrome de Lynch II que possuem canceres em vários locais, incluindo cólon, endométrio, estômago, ovário, ureteres, cérebro, intestino delgado, trato hepatobiliar e pele. Os cânceres de cólon ocorrem em pacientes mais jovens e sobretudo no cólon direito. Inicialmente o CCNPH era diagnosticado pelo critério de Amsterdã que foi modificado em 1998 para incluir outros achados da síndrome. No entanto, outros pesquisadores incluíram novos parâmetros para o diagnóstico, criando os critérios de Bethesda em 2003 (Quadro 3). O tratamento dessa síndrome é controverso, mas se baseia no rastreamento continuo com colonoscopia a cada dois anos a partir dos 20 anos de idade, além do rastreamento para os tumores extracolônicos. Além disso, é recomendada a remoção dos pólipos quando presente, mesmo que a presença de pólipos faça parte da patogênese dessa doença.
CLÍNICA:
- A maior parte dos indivíduos com CCR são assintomáticos no início da doença, retardando o diagnóstico para fases mais avançadas quando surgem os primeiros sintomas.
- Existe uma correlação entre a localização do tumor e as manifestações clínicas apresentadas.
- O cólon direito tem maior diâmetro maior que o esquerdo,por isso, em tumores à direita (cólon ascendente), há a tendência do câncer evoluir como lesão exofítica, ou seja, para dentro da luz intestinal. 
- No cólon esquerdo a lesão geralmente invade a parede do órgão e como o diâmetro do cólon desse lado é menor, ocorre maior incidência de estenose e obstrução, essas lesões são anulares e produzem constrições conhecidas como “anel de guardanapo”.
- Geralmente os cânceres de ceco e cólon direito cursam com anemia ferropriva que pode se manifestar como fadiga, fraqueza ou palidez de mucosa. Com isso, sempre devemos investigar anemias em indivíduos mais velhos. Além disso, desse lado às vezes o tumor pode ser palpável e o sangramento pode se exteriorizar como melena (sangramento escuro devido ao sangue já digerido). 
- Já os canceres do lado esquerdo do cólon, sigmoide e reto, podem se manifestar com sangramento oculto, mudanças nos hábitos intestinais, distensão abdominal, sangramento vivo ou desconforto em fossa ilíaca esquerda.
- Além disso, o CCR pode se manifestar com sintomas referentes aos órgãos para onde sofreu metástase. Desse modo, o paciente pode apresentar dor em hipocôndrio direito, associada a plenitude prandial e saciedade precoce quando ocorre metástase hepática. Nos casos de metástase peritoneal, o indivíduo pode se apresentar com ascite, distensão e dor abdominal. Também é possível a presença de linfonomegalias inguinais, periumbilicais ou supraclaviculares nos casos de metástase linfonodal ou até derrame pleural, dores ósseas e fraturas patológicas no caso de metástase pulmonar e óssea respectivamente.
DIAGNÓSTICO:
- A base para o diagnóstico do CCR se dá através de uma anamnese minuciosa, levando em conta sinais, sintomas e fatores de risco, acompanhado pelo exame físico geral e proctológico.
 Exames laboratoriais: No CCR podemos encontrar no hemograma anemia microcítica e hipocrômica compatível com anemia ferropriva. Além disso, a pesquisa de sangue oculto nas fezes apesar de ter baixa sensibilidade, pode ser utilizada como
método de rastreamento populacional, mas não como recurso diagnóstico. Existe outro exame chamado de Teste de DNA fecal que analisa a presença de alterações genéticas em células encontradas nas fezes oriundas da descamação de um possível
tumor. Os marcadores tumorais mais utilizados são: CEA e o CA 19.9.
 Colonoscopia: é o padrão ouro para auxiliar no diagnóstico desses tumores pois fornece a localização e extensão do tumor. Além disso, fornece a possibilidade de ser
diagnóstico e terapêutico, pois é capaz de detectar e remover lesões pré-malignas. Ademais, possibilita a realização de biópsias para a análise histopatológica da lesão. Existe a possibilidade de realização de uma retossigmoidoscopia flexível em pacientes com massa palpável ao toque retal que não permite a passagem do colonoscópio. No entanto, esse exame não substitui a colonoscopia, pois só consegue chegar até 60 cm do ânus.
 Exames de imagem: O Clister opaco é um exame radiológico que utiliza duplo contraste (bário e ar) para avaliar o cólon. Porém atualmente se encontra em em
desuso devido ao aparecimento de métodos mais eficazes. Ademais, exames de imagem são necessários para o estadiamento adequado do tumor. Nesses casos, o exame de escolha para o estadiamento é a tomografia computadorizada que serve
para avaliar o comprometimento extramural no câncer do reto e para a detecção de metástases.
A ultrassonografia abdominal permite a avaliação hepática, principal sítio de metástases colônicas, entretanto não é possível a avaliação de linfonodos peritoneais, como na tomografia. Em casos de dúvidas diagnósticas também é possível o uso de ressonância magnética e a tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT). O uso da radiografia de abdome convencional fica reservado para pacientes com quadro de abdome agudo obstrutivo pelo tumor. No entanto, a radiografia de tórax deve ser considerada, para avaliação de metástases pulmonares. A vídeolaparoscopia diagnóstica não é um exame utilizado de rotina a ser realizado no CCR. No entanto, pode ser útil na confirmação da suspeita de metástases hepáticas ou peritoneais. Novos métodos como a ultrassonografia endorretal (USER), permite a definição detalhada das camadas da parede retal e dos tecidos circunjacentes, permitindo detectar o grau de infiltração do tumor na parede do reto e o acometimento linfonodal. Entretanto, a USER é pouco disponível no Brasil.
PATOGENIA:
Existem várias vias para a disseminação do câncer, como via linfática, hematogênica, por contiguidade e por continuidade. Sendo assim, o CCR pode infiltrar a camada submucosa do cólon e invadir a cadeia linfática intramural. Também é possível a infiltração de outras camadas da parede intestinal, atingindo por contiguidade, estruturas vizinhas, como vasos colônicos. Caso o câncer chegue a veia porta, essa estrutura pode conduzir células neoplásicas para o fígado, onde desenvolverá metástases hepáticas. Através das veias lombares e vertebrais, ocorre a propagação de células tumorais para os pulmões e cérebro, fazendo focos metastáticos nesses locais. Enquanto isso, o câncer retal é disseminado pelas veias hipogástricas. A disseminação mais frequente dos CCR é por meio do comprometimento linfonodal (disseminação linfática). Por conta disso, nos procedimentos cirúrgicos, é necessária a remoção dos linfonodos comprometidos. Além disso, células neoplásicas podem se “soltar” da luz
intestinal e se implantar na cavidade peritoneal, formando a carcinomatose abdominal generalizada.
ESTADIAMENTO:
Após o diagnóstico de câncer colorretal é necessário fazer o estadiamento da doença. Com isso, pode-se estabelecer a extensão locorregional da lesão, além da presença de metástases, prognóstico e o tipo de terapia a ser empregada. O estadiamento é feito com exames de imagem, como a tomografia e a radiografia. A colonoscopia só serve nesses casos para excluir a presença de lesões sincrônicas do cólon. Com isso, geralmente diante do diagnóstico de CCR deve ser solicitado, dosagem de CEA, TC de abdome, tórax e pelve e colonoscopia. Já nos canceres retais extraperitoneais, além desses exames, também é recomendado a realização de uma ressonância magnética ou USG endoanal. Atualmente, exiistem dois sistemas de estadiamento, o Sistema de Dukes (quadro 5), baseado na observação da profundidade de invasão do carcinoma e o Sistema TNM (Union for International Cancer Control - UICC, 2017) que é o mais utilizado.
 
RASTREAMENTO:
Está indicado para pessoas de risco médio (pessoas sem histórico familiar de alto risco de neoplasia colorretal) a partir dos 50 anos, sendo que se pode interromper a triagem quando a expectativa de vida for menor que 10 anos. Nesses casos, o paciente pode optar por realizar um dos testes de rastreio abaixo:
1.Colonoscopia a cada 10 anos se a primeira for negativa; 
2.Colografia por TC a cada 5 anos naqueles que não farão colonoscopia; 
3.Retossigmoidoscopia flexível a cada 10 anos isolada ou em associação com o sangue oculto nas fezes anualmente; 
4.Três amostras de Sangue oculto nas fezes anualmente (com guáiaco ou método imunoquímico); ou Teste de DNA de uma amostra de fezes a cada cinco anos.
Em pacientes de alto risco para CCR (história familiar de CCR em parentes de primeiro grau, história pessoal de CCR ou pólipo maior que 1 cm ou múltiplos pólipos de qualquer tamanho e portadores de doença inflamatória), deverão iniciar a triagem aos 40 anos ou 10 anos antes do diagnóstico do CCR no parente de primeiro grau. Nesses casos, valerá o que iniciar primeiro e a triagem deverá ser realizada com colonoscopia a cada 5 anos. 
Em paciente com PAF, recomenda-se a realização de retossigmoidoscopia flexível entre 10-12 anos que deve ser repetida entre 1-12 anos até a idade de 35 anos, quando o rastreio deverá ser realizado a cada 3 anos. 
Em pacientes com CCHNP, recomenda-se a realização de colonoscopia a partir de 20-25 anos repetindo a cada 2 anos. Após os 40 anos, o rastreamento deve ser anual. Além disso, recomenda-se o rastreio especifico paraos canceres extracolonicos que podem ocorrer nessa síndrome.
TRATAMENTO:
O tratamento padrão para o CCR é a ressecção tumoral, associada a retirada dos linfonodos regionais. A quimioterapia e a radioterapia quando indicados, apresentam um papel importante para o sucesso do tratamento. A ressecção do tumor pode ser feita por via aberta ou laparoscópica. Nesse último caso, há redução do tempo de internação hospitalar e menor complicação pós-operatória. Para ser consid ressecção cirúrgica deve garantir uma margem livre de infiltração neoplásica (idealmente de 5cm da margem proximal e distal para tumores do cólon e 2cm para tumores retais) e a retirada de no mínimo 12 linfonodos. Além disso, deve-se evitar a manipulação tumoral durante e ressecção e fazer as ligaduras vasculares no início da cirurgia.
 Tumores de cólon: Os carcinomas in situ e intramucosos podem ser ressecados via colonoscopica, desde que as margens estejam livres. Quando o tumor estiver localizado no ceco ou cólon ascendente, a ressecção deve incluir a porção distal do íleo e ir até a metade do cólon transverso. Caso o tumor se encontre no cólon transverso, a ressecção dependerá da porção de implantação. Nos casos em que o tumor se localiza no cólon descendente, deve-se realizar a colectomia esquerda. Por fim, caso o tumor esteja presente no cólon sigmoide ou reto alto, pode-se realizar uma retossigmoidectomia. Devido as grandes chances de recorrência tumoral, nos pacientes com tumores associados a PAF e a CCHNP, geralmente é indicado a colectomia total.
 Câncer de Reto: O melhor tratamento para o câncer do reto é a ressecção cirúrgica do tumor primário. Devido a sua localização intrapélvica e da proximidade anatômica com estruturas importantes, como nervos e órgãos urogenitais, pode ser indicada a associação de terapias pré-operatórias visando reduzir o tamanho do tumor para garantir uma melhor ressecção cirúrgica. Nos tumores de reto médio e distal por serem extraperitoneais, pode-se realizar a ressecção desse local com margem de segurança de 2 cm, associada a uma anastomose colorretal. Já nos tumores de reto baixo, deve ser realizado resseccções anteriores baixas ou amputação abdominoperitoneal do reto. Em ambos os casos, a retirada do mesorreto (tecido gorduroso que circunda o reto e abriga vários linfonodos e vasos linfáticos). Nos canceres em estágio 0 e 1 é possível realizar a excisão local do tumor que pode ser seguida ou não de radioterapia ou radioquimioterapia. Para isso, condições ideais envolvendo o tamanho do tumor e localização devem ser respeitadas. Nos estágios II e III é recomendado a realização de quimiorradioterapia prévia. Nesse casos, a terapia neoadjuvante é indicada para reduzir o tamanho do tumor. Mesmo após a cirurgia também é necessário a realização de quimioterapia adjuvante devido a taxa de recorrência local nesta doença. A cirurgia laparoscópica está associada a melhores resultados. Na quimioterapia utiliza-se esquemas terapêuticos baseados em fluoropirimidina, associada ou não a oxaliplatina. O início do tratamento adjuvante deve ocorrer entre 4 e 6 semanas após a cirurgia. A quimioterapia paliativa está indicada para doentes com câncer colorretal recidivado inoperável ou com doença no estágio IV ao diagnóstico.