DOENÇA DE PARKINSON - DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

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1 Flávia Demartine 
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS 
DOENÇA DE PARKINSON 
CARACTERÍSTICAS 
• Bradicinesia (lentidão de movimento) 
• Rigidez muscular 
• Tremor em repouso 
• Comprometimento de equilíbrio postura (distúrbios da macha e queda) 
• Geralmente idiopática (Parkinson 1817) 
• Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da SNpc (corpúsculo de Lewis) 
• Sintomas aparecem com perda de 80 – 90% dos neurônios 
• Progressão: estado rígido e acinético/ complicações de mobilidade (pneumonia respiratória – 
embolia pulmonar). 
 
Na doença de Parkinson temos cometimento da via nigro- estriatal, é a via que liga a substancia negra até a 
região do estriado (corpo estriado), os neurônios são destruídos nessa via. 
 A dopa é formada principalmente na região do estriado (observar imagem normal), mais de 
80% dos neurônios dopaminérgicos são encontrados na região do estriado e nos podemos observar q no 
paciente normal a quantidade de dopa é captada por esses neurônios para produção da dopamina é muito 
superior a um paciente acometido pela doença Parkinson. 
 
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distribuição dos receptores dopaminérgicos, eles podem 
ser divididos em dois grandes grupos. 
1. O grupo dos receptores excitatórios chamados de receptores da família D1, que compreende o D1 e o 
D5. 
2. O grupo dos receptores inibitórios chamados de receptores da família D2, que compreende o D2, D3 e 
D4. 
Os neurônios acometidos são os neurônios localizados na região do estriado, esses neurônios produzem 
principalmente receptores D1 e receptores tipo D2. 
*Obs: a doença de Parkinson é caracterizada pela destruição de neurônios motores localizados na região 
nigroestriatal e que esses neurônios são neurônios dopaminérgicos. 
Os neurônios dopaminérgicos que controlam o estriado através da estimulação de duas vias (via direta e via 
indireta) ambas as vias iram controlar o tálamo. O tálamo funciona com um estimulador do córtex motor 
para que os neurônios do córtex motor levam o impulso nervos para os neurônios motores espinhais e esse 
controla os músculos esqueléticos então impulso nervoso até chegar no tálamo, ele irá passar pelas vias 
direita e indireta. Na via direta nós temos impulso nervoso saindo putamen até o núcleo do neurônio 
chamado de GPi que vai direto para o tálamo. Na via indireta os neurônios tbm saem do putamen só que 
vão inicialmente para a GPe posteriormente para o STN, depois retornam para GPi e depois para o tálamo. 
A dopamina ao estimular a via direta, ela estimula a produção de neurotransmissor gaba já que os neurônios 
localizados no putamen são neurônios gabaergicos, o gaba é um neurotransmissor inibitório então se 
produzido ele vai inibir os neurônios da GPi, pq pela via direta o putamen vai se ligar levando o impulso 
nervos para o núcleo dos neurônios GPi (levam impulso nervoso para o tálamo e tbm são neurônios 
gabaergicos, ou seja, são neurônios que vão inibir os neurônios do tálamo em diante). Então se o putamen 
que produz o gaba que inibe os neurônios GPi e os neurônios da GPi são neurônios inibidores que vao inibir 
o tálamo, a inibição da inibição se transforma em um estimulo. Então ao ser estimulado a via direta nós 
temos o aumento da atividade dos neurônios do tálamo, e o tálamo por sua vez possui neurônios tipo 
glutamatérgicos que são neurônios excitatórios. 
Relembrar: a dopamina foi produzida, estimulou a via direta, à via dierta produziu gaba que inibiu o GPi, a 
GPi inibida não produziu gaba que inibiu o tálamo, se o tálamo não foi inibido por gaba, o tálamo portanto 
foi estimulado, logo o tálamo estimulado produz glutamato que é um neuro transmissor excitatório 
(estimula o córtex motor que vai estimular os neurônios motores espinhas) por isso se diz q a via direta é 
uma via q vai permitir o movimento. 
A via indireta tbm temos dopamina ligando a substância negra ao estriado, aos neurônios do putamen, só 
que na via indireta os neurônios saem para GPe são neurônios gabaergicos, todos os neurônios do putamen 
são gabaergicos eles vão produzir o gaba que é um neurotransmissor inibitório que inibe os neurônios da 
GPe, pela via indireta nós temos um estimulo do núcleo subtalamico. Os neurônios do núcleo subtalamico 
 
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se ligam a GPi que são neurônios glutamatérgico, iram estimular a GPi, então pelo estimulo da via indireta 
nos temos inibição do tálamo (produz glutamato), inibe o movimento. 
Resumo: via direta permite movimento (temos receptores D1 – excitatórios). Via indireta inibe o movimento 
(receptores D2 – inibitórios). 
Na doença de Parkinson temos redução no número de neurônios dopaminérgicos, sem dopamina nós 
perdemos o estimulo da via direta e tbm perdemos a inibição da via indireta. 
FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS 
• Drogas que substituem a dopamina: levodopa com uso concomitante do inibidor da dopa-
descarboxilase de ação periférica (carbidopa) e entacapone (inibidor da COMT) -> diminuição da 
dose e efeitos colaterais. 
• Drogas que imitam a ação da dopamina: bromocriptina, pergolida 
• Inibidores da MAO: selegilina 
• Drogas que liberam dopamina: amantadina 
• Antagonistas da acetilcolina: benztropina 
 As estratégias terapêuticas: aumento da dopamina DA 
ou na redução da acetilcolina ACH. 
Reposição de dopa pela Levodopa; através da inibição da degradação da dopamina pela MAO-B, através do 
aumento da liberação de dopamina ou a inibição da sua recaptação e através dos inibidores da COMT, além 
tbm da estimulação direta através dos agonistas dopaminérgicos. 
LEVODOPA – CARACTERÍSTICAS 
• Precursora da dopamina 
• Atravessa a barreira hemato- encefálica por transporte ativo 
• Após descarboxilação se transforma em dopamina de 90 a 95% da levodopa administrada por via oral é 
rapidamente descarboxilada na periferia. 
• Cerca de 75% dos pacientes com Parkinson respondem a levodopa. 
• Eficácia melhora com associação: inibidores da L-aa aromático decarboxilase (carbidopa/bersazida); 
selegina (inibidor da MAO-B), antagonista de dopamina periférico (domperidona) 
• Usa o mesmo transportador de aminoácidos aromáticos para ser absorvido no intestino. 
LEVODOPA – BIOTRANSFORMAÇÃO 
 
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 A levodopa ao chegar na parede intestinal, ela é substrato de duas 
enzimas diferentes a catecol orto metiltransferase (COMT) que vai transformar a levodopa em 3 orto metil 
dopa, quem vai inibir essa enzima é a entacapona e a tolcapona, portanto vai preservar a ação da levodopa. 
A levodopa tbm pode ser descarbonizada da dopamina, mas nós não queremos que a levodopa seja 
descarbonizada da dopamina, a dopamina não consegue atravessar a barreira hematoencefálica, e a levo e 
a dopo sim conseguem. Usamos a carbidopa como inibidor da descarbonizada de aminoácidos aromáticos, 
portanto iremos preservar a levodopa de sua degradação. A levodopa vai atravessar a parede intestinal vai 
cair na corrente sanguínea vai ser levada até o SNC e lá vai atravessar a barreira hemato encefálica, la sim a 
levodopa precisa ser descarbonizada a dopamina, então não vamos precisar usar um fármaco que vai inibir 
a descarbixilase ação, pq é isso que precisamos que a levodopa seja descarboxilada da dopamina. Nos níveis 
aumentados de dopamina no estriado iram resolver parcialmente os problemas da degradação de 
neurônios dopaminérgicos, entretanto a dopamina tbm pode se degradar, a dopamina será degradada pela 
monoamina oxidase b (MAO-B), não queremos q isso aconteça por isso usamos inibidores da monoamina 
oxidase b (MAO-B) a selegilina (usada para preservar a dopamina). A dopamina tbm pode ser degradada 
pela COMT produzindo 3-MT, usamos o inibidor da enzima tolcapona para inibir a degradação da dopamina. 
Então quando a levodopa é administrada sozinha sem a 
carbidopa uma parte muito pequena dela consegue chegar nos neurônios dopaminérgicos, a quantidade de 
dopa que chega no neurônio dopaminérgico é muito baixa, é baixa pq amaior da levodopa é metabolizada 
pelo trato gastrointestinal, produzindo metabólicos, uma outra parte da levodopa é metabolizada pelos 
tecidos periféricos. Tanto os metabólicos produzidos pelo gastrointestinal e tecidos periféricos irão produzir 
metabólicos que são responsáveis pelos efeitos indesejáveis da levodopa. Já quando a levodopa é 
administrada com a carbidopa ela não vai ser descarbonizada nem pelos tecidos periféricos nempelo trato 
gastrointestinal pq a carbidopa inibe a descarboxilase de aminoácidos aromatizados logo temos menos 
efeitos indesejáveis, e o aumento das concentrações de levodopa nos neurônios dopaminérgicos produz 
maior número de efeitos desejáveis. 
 
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 Além das respostas terapêuticas a levodopa tbm pode produzir 
reações adversas principalmente a discinesia (movimentos involuntários) causado pelo aumento de dopamina 
periférica isso é resultado principalmente da descarboxilação da dopa em nível intestinal e tecidual. A resposta 
terapêutica assim como as reações adversas são dependentes do estágio do Parkinson. 
• Parkinson inicial – ainda temos níveis elevados de dopamina. Temos uma resposta terapêutica motora 
de longa duração e uma baixa taxa de discinesia. Tempo maior entre uma dose e outra. 
• Parkinson moderado – diminuição substancial dos níveis de dopamina no SNC. Dosagem é maior, 
temos resposta terapêutica motora de duração menor e incidência de discinesia maior. 
• Parkinson avançado – diminuição abrupta de dopamina. Resposta motora curta e discinesia. 
Logo pacientes na fase inicial a necessidade de levodopa é menor. 
LEVODOPA 
Efeitos adversos 
• Discinesias- movimentos involuntários anormais que se iniciam dentro de 2 anos afetando face e os 
membros que variam consequentemente quanto ao padrão e gravidade e muitas vezes, limitam a dose 
tolerada de levodopa (50%) 
• Efeito on-off hipocinesia e rigidez. (final da dosagem) 
• Hipotensão postural (30%): ação da dopamina periférica (vascular) 
AGONISTAS DE RECEPTORES DE DOPAMINA 
• Bromocriptina – PARLODEL 
• Pramipexol- MIRAPEX, SIFROL 
Que agem em receptores dopaminérgicos do tipo D2, iram ativar 
• Atuam em receptores D2 
• Vantagens sobre a levodopa: 
➔ Não necessita da conversão enzimática para sua atividade (não dependem da capacidade funcional dos 
neurônios nigropestriais) 
➔ Ação mais prolongada 
➔ Podem modificar a evolução da doença (reduzem a liberação endógena do neurotransmissor) 
• Efeitos adversos: 
➔ Náuseas, cefaléia 
➔ Cansaço, vômitos 
➔ Alucinações, reações paranóicas e confusão mental 
➔ Sonolência irresistível (acidentes automobilísticos) 
FACILITADORES DE LIBERAÇÃO DE DOPAMINA 
• Amantadina – MANTIDAN 
• Mecanismo de ação 
 
6 Flávia Demartine 
Provoca liberação de DA dos neurônios 
Retarda recaptação da DA pelos neurônios e tbm tem efeitos sobre os receptores D2 
• Efeitos adversos – semelhantes a levodopa 
INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DA MAO-B 
• Selegilina: DELAPRIN, ELEPRIN, NIAR 
• A MAO-B predomina na região dopaminérgica do SNC 
• O metabolismo da Selegilina gera anfetamina e matanfetamina (ansiedade e insônia) 
• Efeitos adversos 
Discinesias, alterações na disposição ou outras atitudes mentais, cefaléia grave e alterações 
gastrointestinais. 
 
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS 
• Biperideno – AKINETON, CINETOL 
• Triexafenidina – ARTANE 
• Mecanismo de ação: bloqueio dos receptores muscarínicos (semelhante à atropina) 
• Ação farmacológica: 
➔ São mais eficazes no tremor do que na rigidez e bradicinesia 
➔ Melhora a sialorréia 
• Efeitos adversos: boca seca, alterações visuais, tontura e nervosismo.