Imunidade Adaptativa - Adquirida

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UniBH
Vitoria Torga
Imunidade Adaptativa
Estimulada e influenciada pela
imunidade inata
- A Imunidade Adaptativa
frequentemente trabalha
aumentando os
mecanismos protetores da
imunidade inata - combate
mais efetivamente os
microorganismos
patogênicos
Ativa um ou mais mecanismos de
defesa contra microrganismos
**Chegou ao seu grau máximo em
mamíferos
Características
** Tais características são necessárias
se o sistema imune for realizar sua
função normal de defesa
- Ou seja, tem a habilidade de
distinguir entre diferentes
substâncias e a de responder
mais vigorosamente a
exposições repetidas ao mesmo
microorganismo (memória)
Componentes exclusivos
→ Linfócitos B (células B) (LB)
- Produzidos no saco vitelinico →
fígado → medula óssea
- Produtores de anticorpos e
proteínas (imunoglobulinas)
● Opsonização (facilita
fagocitose): anticorpos ou
fragmentos do
complemento são fixados
na superfície de
microrganismos que
devem ser eliminados e os
recobrem, facilitando o
reconhecimento e
destruição.
- Células apresentadoras de
antígenos a linfócitos T.
- Receptor de imunoglobulina
● Todos possuem IgM
(solúvel ou na membrana) e
IgD.
● Reconhecem antígenos de
proteínas nativas, junto
com os anticorpos
** Receptores de linfócitos B (BCR)
- Expressam a maioria dos TLRs:
● TLR-2, TLR-3, TLR-5 TLR-7 e
TLR-9, respondendo a uma
enorme variedade de
ligantes que podem ser
proteicos, polissacarídicos,
lipídicos e outros.
** Receptores relacionados com a
imunidade inata
→ Linfócitos T (células T) (LT)
- Identificam, reconhecem o
antígeno (substância que se liga
a receptores específicos em
linfócitos, estimulando ou não
respostas)
- Auxilia na liberação de citocina
e na produção de IgG
● Proteína CD4: ativa
macrofago, produz
citocina, ou seja, ajuda o
linfócito B a liberar mais
antígeno.
- Linfocitos Efetores
● Th1: Controle de patógenos
intracelulares. Produzem
grande quantidade de IL-2 e
INF-γ
** Contribui para a patogênese da artrite
reumatoide (AR) e esclerose múltipla (EM)
● Th2: Associadas às doenças
alérgicas e infecções por
helmintos. Produz IL-4, IL-5,
IL-6 e IL-10, favorecendo a
produção de anticorpos
● Th17: proteção contra
infecção por microrganismos
extracelulares. Produzem
IL-22, IL-26 e IL-17
** Produção desregulada de Il-17 está
associada a várias condições autoimunes
- LT Auxiliares (CD4): organização da
resposta imune
- LT Citotóxicos (CD8): induzem a via
de apoptose na célula alvo e pela
ação de perforinas e granzimas.
- Células T regulatórias: inibir
respostas imunes
- Células NKT: pequena população
de LT que expressa algumas
proteínas de superfície celular
encontradas somente em células T
Origem
→ Células tronco pluripotentes da
medula óssea dão origem às
células progenitoras mielóides e
linfóides - essa última dá origem
aos linfócitos B,T e NK
→ Células T: deixam a medula óssea
e migram para o timo (seleção e
maturação)
- LT maduros deixam o timo e
caem na circulação
→ Células B: permanecem na
medula óssea e só após a
maturação que a deixam, entrando
na circulação
- Migram para os órgãos
linfóides secundários
Tipos de Resposta Adaptativa
→ Humoral : mediada por moléculas
no sangue (anticorpos) - identificam
os antígenos microbianos,
neutralizando a infectividade -, e
secreções mucosas.
- Anticorpos, produzidos pelos
linfocitos B, podem ativar diferentes
mecanismos para combater os
microorganismos (mecanismos
efetores)
- Principal mecanismo contra
microrganismos extracelulares e
suas toxinas, já que os anticorpos
secretados podem se ligar a esses
microorganismo e toxinas e auxiliar
na sua eliminação
- Anticorpos são específicos,
ativando mecanismos efetores
(combate aos microrganismos)
- Resposta Primária: primeiro
contato com um antígeno -
ativação de LB virgens,
diferenciam-se em plasmócitos
produtores de anticorpos
específicos → geram células de
memória
● Fase Aumento Exponencial
dos níveis de anticorpo
● Fase Platô: níveis não se
alteram
● Fase de Declínio: diminuição
progressiva dos anticorpos
específicos circulantes
● Produção de IgM é a principal
e de IgG é mais tardia
- Resposta Secundária: contato
com o antígeno (Ag) pela 2ª vez - Lb
capazes de reconhecerem esse Ag
por conta da expansão clonal e
células de MEMÓRIA
● Dose de antígeno para
induzir a resposta é menor
● A Fase de Latência é mais
curta e a Exponencial mais
acentuada
● Fase de Declínio é mais lenta
e persistente
● Fase Platô é alcançada mais
rapidamente e mais
duradoura
● Produção de IgG é a principal
★ Há produção de IgM e IgG em
ambas → IgM diminui
rapidamente e IgG é persistente
** A magnitude da resposta secundária
depende também do intervalo de tempo
desde o contato inicial com o antígeno
** A resposta será menor se o intervalo for
muito curto ou muito longo
Obs: um bom período para a
indução da resposta 2ª é logo
após a queda do nível de
anticorpos da resposta primária
abaixo do limite de
detecção.
- Imunidade Passiva: o indivíduo
se torna imune a um antígeno
particular sem nunca ter sido
exposto ou ter respondido
aquele antígeno (ex: soro de
indivíduos imunes-transferência
adaptativa-, aleitamento
materno).
● Confere rapidamente
resistência, sem
desenvolvimento de
resposta imune.
● Especificidade
→ Mediada por célula
(imunidade celular): mediada
pelos linfócitos T - células T, por
suas respostas
- Defesa contra infecção
● Destruição de
microorganismos que
residem nos fagocitos ou a
morte das células
infectadas para eliminar
reservatórios de infecção.
- Alguns L.T contribuem para a
erradicação de microrganismos
extracelulares por meio de
recrutamento de leucócitos que
destroem esses patógenos
auxiliando as células B na
produção efetiva de anticorpos
- Imunidade Ativa: induzida pela
exposição a um antígeno
estranho
● Indivíduo imunizado tem
papel ativo na resposta do
antígeno
● Especificidade e memória
Imunoglobulinas (Ig)
→ Produzidas pelos plasmócitos
→ Cada molécula de Ig possui 2
cadeias pesadas e 2 cadeias
leves ligados por pontes
dissulfeto
- Pesadas: α, γ, δ, ε e μ → IgA, IgG,
IgD, IgE e IgM
- Leves: , κappa (κ) e lambda (λ)
→ A especificidade de ligação ao
antígeno é definida pela porção
variável (Fab) da molécula,
constituída pela união das
regiões variáveis das cadeias
leves e pesada da
imunoglobulina.
** IgE ligada à mastócito (libera
substâncias que geram vasodilatação)
e eosinófilo (FCE)
** Apenas a IgG passa pela via
placentária
** IgM vem antes e IgG depois
→ Genes da Imunoglobulina
- Cada cadeia é formada por
segmentos gênicos que se
rearranjam em uma sequência
específica para constituir a
cadeia completa
- Porção variável da cadeia
pesada é codificada pelos
segmentos : VH (+50 genes) , DH
(≃ 25)e JH (6), dispostos
sequencialmente nos
cromossomos, seguidos das
regiões constantes Cμ, Cδ, Cγ3,
Cγ1, Cα1, Cγ4, Cγ2, Cε1 e Cα2.
- Nas cadeias leves os
segmentos são: ≃ 35 Vκ, 5 Jκ e
um só segmento Cκ; ≃ 30 Vλ e 4
conjuntos JλCλ
→ Mudança de Classe
- A etapa de diferenciação
caracteriza-se por alterações
significativas na morfologia dos
LB e também pela troca da
porção constante da cadeia
pesada de IgM ou IgD para IgG,
IgA ou IgE
- Eventos: rearranjo ao nível de
DNA genômico e splicing
alternativo ao nível do RNAm
- Porções variáveis das cadeias
são as mesmas, não havendo
alteração na especificidade
antigênica do anticorpo -
resposta imune mais
diversificada
● Classes de Ig apresentam
diferentes características
funcionais
- O sinal gerado pela interação
CD40/CD40L parece atuar de
forma global no início do
processo
Receptor de células
→ BCR (receptor de células B)
- 2 cadeias peptídicas, Igα e Igβ,
Ig de membrana
→ TCR (receptor de células T)
- 2 cadeias peptídicas da
superfamília das Ig; 1 região
variável e outra constante
● cadeia α e β (95%)
- A diversidade de repertório
potencial dos LT é algo em torno
de 1016
Maturação dos Linfócitos B
** o receptor é o anticorpo
- Início a partir das células pró-B
que expressam 3 genes : TdT,
RAG1 e RAG2 → comandam a
recombinação gênica necessária
para produção de
imunoglobulinas - cumprem
funçõesespecíficas importantes
nas diferentes funções
→ A montagem da cadeia
pesada tem início com a
combinação aleatória de um
segmento D e um J, que se unem
em um segmento V, definindo
reconhecimento do anticorpo
que será formado.
- Essa cadeia se associa a uma
cadeia variável, expressa na
superfície como um pré-BCR com
Ig-alfa e beta
● Rearranjo da cedia leve k e,
na falha desta, de cadeia
lambida (ainda na medula
óssea - independente de
contato com antígeno)
- Tais combinações resultam em
cerca de 1011 especificidades
diferentes de reconhecimento
pelas imunoglobulinas
● Para restringir esse repertório,
os mecanismos de seleção
positiva e negativa atuam
durante a maturação dos LB.
** O sucesso na expressão de uma IgM
completa na superfície do LB leva à
progressão da maturação com
subsequente produção de IgD de
membrana.3
** Todos têm IgM e IgD
** Produz anticorpo através de estimulo
**O antígeno que gera maior resposta é
a proteína.
** Depende do antígeno para saber o
tipo de anticorpo
Ativação do Linfócito B
A. Complexo BCR e ativação da célula B. A
partir da ligação cruzada das
imunoglobulinas na superfície do LB são
desencadeados eventos bioquímicos que
iniciam com a fosforilação dos ITAMS
(Motivos de ativação de imunoreceptores
baseado em tirosina) com consequente
ativação de enzimas e intermediários
bioquímicos que culminarão na ativação de
fatores de transcrição que promovem a
ativação celular. B. Interação do linfócito B
com linfócito T auxiliar após
processamento antigênico pelas células B.
A produção de citocinas pelos linfócitos T
auxiliares resultará na ativação da
Resposta Imune Humoral. Destaque para as
moléculas de superfície envolvidas no
processo de ativação
→ Dependente de T
- A resposta dos LB a antígenos
protéicos/peptídicos precisa da
ajuda dos LT auxiliares e esses
antígenos são “antígenos T
dependentes”
- Linfócito B possui receptor de
citocinas, para captação de
citocina produzida pelos
linfócitos T auxiliares.
● Expansão clonal do LB:
proliferação de 1 em 12
milhões de células ao
reconhecer antígeno.
● LB apresenta MHC2, que
se liga no CD4 do linfócito
T.
● Forma plasmócitos (célula
produtora de anticorpos),
com produção de
imunoglobulinas com alta
afinidade para epitopo
(pedaço do antígeno
reconhecido) - o que
gerou resposta
- Envolve principalmente células
B foliculares
** célula efetora - célula que está
apta a realizar sua função (ativa)
→ Maturação da Afinidade
- Quanto mais no início da
resposta mais Ag serão
disponíveis para interagirem
com LB e se ligarem aos
anticorpos, no final isso se
inverte
- LB com Ig de maior afinidade,
que interagem melhor
com o determinante antigênico,
são preferencialmente
estimulados → “maturação de
afinidade”
- É fundamental a interação
CD40L/CD40 e a presença de
fatores solúveis derivados dos
linfócitos T - por isso a
maturação de afinidade ocorre
SOMENTE na resposta aos
antígenos T dependentes
→ Independente de T
- Apenas IgM
- Muitos antígenos não
proteicos, com epítopos
repetitivos, não necessitam da
cooperação dos LT, sendo
“antígenos T independentes”
- Envolve principalmente células
B da zona marginal e células B-1
em sítios de mucosa.
** Antígeno de carboidrato não ativa
linfócitos T - proteína é bom antígeno
Maturação dos Linfócitos T
- Envolve recombinação
somática e expressão do TCR,
proliferação das células,
expressão dos co-receptores
CD4 e CD8 e seleção positiva e
negativa induzida por
apresentação de antígenos
próprios por células do estroma
tímico
→ Rearranjo dos genes da
cadeia β do TCR e depois da α
→ Expressão, pelos timócitos,
baixa de CD4 e CD8 na
superfície sendo duplo-positivo
- Linfócitos imaturos migram em
direção à medula tímica e
entram em contato com AG
próprios apresentados pelas
células epiteliais do estroma
tímico
- Seleção Positiva (SP): apenas
aqueles que se ligam ao
complexo MHC/Ag com
afinidade adequada recebem
estímulos para sobreviver
↳ Aos que sobrevivem à SP e
expressam apenas CDS4/CD8
entram em contato na medula
com as células dendríticas e
macrofágos.
- Seleção negativa: timócitos
imaturos que interagem com
muita afinidade com esses
complexos morrem por apoptose
→ Células sobreviventes
tornam-se LT maduros - deixam
o timo } apenas 5% matura
→ Esse processo de educação
tímica visa garantir que os LT
circulantes sejam tolerantes aos
AG próprios, mas capazes de
reconhecer os estranhos
quando apresentados pelo MHC
próprio
● Destacam-se diferentes
populações de LT
reguladores que atuam na
periferia impedindo o
desenvolvimento da
autoimunidade.
** Morte por negligência: linfócito
imaturo/timócito cujo TCR não há
afinidade pelo MHC sofrem apoptose
pela falta de estímulo
Obs: a interação com MHC 1 ou 2
determina a diferenciação do
timócito em LT CD8 + ou CD4 +,
respectivamente
CONCEITOS IMPORTANTES
Naive: está pronto (maduro),
mas nunca encontrou com
antígeno
MHC 1: CD8 (citotóxicas) -
antígeno intracelular - libera
gránulos e mata a célula
(apoptose)
MHC 2: CD4 (Linfocito T
auxiliar)- libera citocina
CD: proteína de membrana
Apresentação de Antígeno aos LT
→ Inicia-se com o
processamento antigênico pelas
APCS (células apresentadoras de
antígenos)
- Captura do antígeno, sua
degradação proteolítica a
fragmentos menores, transporte
e acomodação dos peptídeos
antigênicos na fenda das
moléculas do MHC e na
transposição do complexo
MHC-peptídeo para a superfície
celular para reconhecimento
pelo TCR
● Os LT reconhecem o
complexo MHC-peptídeo
via TCR
** Normalmente os antígenos exógenos,
fagocitados ou endocitados, são
acomodados em moléculas de MHC
classe II, que interagem com o TCR e o
co-receptor CD4 na superfície celular
de LT.1
Ativação LT
→ ocorre após o reconhecimento
do peptídeo pelo TCR
- É necessário um segundo sinal,
mediado pela interação de
outras moléculas co
estimulatórias na superfície do
LT e da APC
● Moléculas Coestimuladoras:
CD28-CD80 ou CD28-CD86(sinais
estimuladores) e CD28-CTLA4
(sinalização inibitória)