anti-inflamatório - Farmacologia

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Fármacos anti-inflamatórios – Farmacologia 8 ed Rang & Dale. 03/11/2021
Inibidores da ciclo-oxigenase: Este grupo compreende os AINEs 1 “tradicionais” (no sentido histórico), assim como os coxibes, que são mais seletivos para a COX-2. Estes fármacos, às vezes chamados fármacos semelhantes à aspirina, ou analgésicos antipiréticos, estão entre os mais usados de todos os agentes.
1 Características estruturais significativas de alguns anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e coxibes. Aaspirina contém um grupamento acetil que é responsável pela inativação da enzima COX. O ácido salicílico é o produto final quando a aspirina é desacetilada. Estranhamente apresenta atividade antiinflamatória própria. O paracet é um agente analgésico de uso comum, também de estrutura simples. Os AINEs mais “clássicos” são ácidos carboxílicos. Entretanto, os coxibes (o exemplo aqui mostrado é o celecoxibe) geralmente contêm grupamentos sulfonamida ou sulfona. Pensa-se que estes são importantes na determinação da seletividade da molécula, pois impedem o acesso ao canal hidrofóbico da enzima COX-1.
Ainda que haja diferenças entre AINEs individuais, sua ação farmacológica primária está relacionada com sua habilidade compartilhada de inibir a enzima COX de ácidos graxos, inibindo desse modo a produção de prostaglandinas e tromboxanos.
há duas isoformas comuns dessa enzima, COX-1 e COX-2, mas podem existir outras isoformas ainda por caracterizar. Mesmo que COX-1 e COX-2 estejam estritamente relacionadas (mais de 60% de identidade de sequências) e catalisem a mesma reação, há importantes diferenças entre a expressão e a função dessas duas isoformas. A COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue. Ela desempenha funções de “manutenção” no organismo, estando envolvida em especial na homeostase dos tecidos, e é responsável, por exemplo, pela produção de prostaglandinas com funções em citoproteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação do fluxo sanguíneo renal, e no início do parto.
Em contraposição, a COX-2 é induzida principalmente nas células inflamatórias quando ativadas, por exemplo, pelas citocinas inflamatórias – interleucina (IL)-1 e fator de necrose tumoral (TNF)-α. Deste modo, a isoforma COX-2 é a principal responsável pela produção dos mediadores prostanoides da inflamação. Contudo, existem algumas exceções significativas. A COX-2 é expressa constitutivamente no rim, gerando prostaciclina, que tem um papel na homeostase renal (Cap. 29) e no sistema nervoso central (SNC), onde a sua função não está clara. A maioria dos AINEs “tradicionais” inibe tanto a COX-1 como a COX-2, embora a sua potência relativa para cada isoforma seja diferente. Acredita-se que a ação antiinflamatória (e provavelmente a maioria das ações analgésicas e antipiréticas) dos AINEs esteja relacionada à inibição de COX-2, enquanto seus efeitos indesejáveis – particularmente os que afetam o trato gastrointestinal – resultem sobretudo de sua inibição de COX-1. Compostos com ação inibitória seletiva sobre COX-2 estão hoje em uso clínico, mas conquanto esses fármacos apresentem menos efeitos gastrointestinais adversos, não estão nem perto de serem tão bem tolerados como esperado. Em parte, isso ocorre devido ao fato de muitos pacientes já terem sido expostos a fármacos menos seletivos e já terem sofrido certo comprometimento gastrointestinal. Dado que a COX-2 também parece ser importante para a cura e a resolução da inflamação, podem-se antecipar os problemas que ainda podem vir a ocorrer. Também existe uma preocupação sobre os efeitos cardiovasculares de todos os AINEs quando esses são utilizados cronicamente.
Apesar de os AINEs diferirem em toxicidade e grau de aceitação e tolerância do paciente, as suas ações farmacológicas são, de modo geral, similares, com algumas exceções importantes. A aspirina tem outras ações farmacológicas qualitativamente diferentes (ver adiante), e o paracet é uma interessante exceção ao “estereótipo” geral dos AINEs. Apesar de excelente analgésico e antipirético, sua atividade antiinflamatória é discreta e parece estar restrita a alguns casos especiais (p. ex., inflamação após extração dentária; ver Skjelbred et al., 1984). Demonstrou-se que o paracet inibe a biossíntese de prostaglandinas em algumas condições experimentais (p. ex., no SNC durante a febre), mas não em outras
Mecanismo de ação
e os AINEs inibem a biossíntese de prostaglandinas através da ação direta na enzima COX, e estabeleceram a hipótese de que esta única ação explica as suas ações terapêuticas e a maioria dos efeitos colaterais.
Inibidores da ciclo-oxigenase 
Esses fármacos têm três efeitos terapêuticos principais, fundamentados na supressão da síntese de prostanoides em células inflamatórias principalmente por inibição da isoforma COX-2. São os seguintes: 
• Efeito anti-inflamatório: a diminuição da prostaglandina E2 e da prostaciclina reduz a vasodilatação e, indiretamente, o edema. O acúmulo de células inflamatórias não sofre redução direta. 
• Efeito analgésico: diminuição da geração de prostaglandinas significa menos sensibilização de terminações nervosas nociceptivas aos mediadores inflamatórios, como a bradicinina e a 5-hidroxitriptamina. O alívio da cefaleia provavelmente decorre da diminuição da vasodilatação mediada pelas prostaglandinas. 
• Efeito antipirético: no sistema nervoso central a interleucina-1 libera prostaglandinas, que elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da temperatura, causando febre. Os AINEs impedem esse mecanismo. AINEs importantes são aspirina, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, piroxicam e paracet. Agentes mais modernos com inibição mais seletiva de COX-2 (e, desse modo, com menos efeitos adversos sobre o trato gastrointestinal) incluem celecoxibe e etoricoxibe.
Efeitos terapêuticos
muitos mediadores coordenam as reações inflamatórias e alérgicas. Os AINEs reduzem aqueles componentes em que as prostaglandinas, principalmente as derivadas de COX-2, desempenham um papel significativo. Entre esses componentes estão a vasodilatação (por redução da síntese de prostaglandinas vasodilatadoras) e o edema da inflamação, pois a vasodilatação facilita e potencializa a ação dos mediadores que aumentam a permeabilidade das vênulas póscapilares, como a histamina.
Apesar de eliminarem os sinais e sintomas da inflamação, os AINEs apresentam pouca ou nenhuma atividade sobre a doença crônica de base propriamente dita. Como uma classe, eles geralmente não apresentam efeito direto sobre outros aspectos da inflamação, como a liberação de citocinas/quimiocinas, migração de leucócitos, liberação de enzimas lisossômicas e produção de radicais tóxicos de oxigênio, todos contribuindo para o dano tecidual de condições inflamatórias crônicas como artrite reumatoide, vasculite e nefrite.
Efeitos antipiréticos 
Um centro no hipotálamo controla o equilíbrio entre a produção e a perda de calor, regulando assim a temperatura corporal normal. A febre ocorre quando há um desequilíbrio deste “termostato” hipotalâmico que aumenta a temperatura corporal. Os AINEs “reajustam” o termostato. Uma vez que haja retorno ao ponto de ajuste normal, os mecanismos reguladores da temperatura (dilatação de vasos superficiais, sudorese etc.) entram em ação para reduzir a temperatura. A temperatura corporal normal no homem sadio não é afetada pelos AINEs.
Os AINEs exercem sua ação antipirética fundamentalmente através da inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo. Durante a infecção, endotoxinas bacterianas provocam a liberação da IL-1 dos macrófagos (Cap. 17). No hipotálamo, esta citocina estimula a geração de prostaglandinas do tipo E que elevam o ponto de ajuste da temperatura. A COX-2 pode ter participação no processo, porque a IL-1 induz esta enzima no endotélio vascular no hipotálamo. Há evidências de que as prostaglandinas não são os únicos mediadores de febre e, por isso, os AINEs podem ter um efeito antipirético adicional por mecanismos ainda desconhecidos.
Efeitos analgésicosOs AINEs são eficazes contra a dor leve ou moderada, especialmente aquela originada de inflamação ou lesão tecidual. Foram identificados dois locais de ação. Na periferia, os AINEs reduzem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores para mediadores da inflamação como a bradicinina, , e são, portanto, eficazes no tratamento de artrite, bursite, dores de origem muscular e vascular, odontalgia, dismenorreia, a dor do pós- parto e a dor por metástases ósseas. Todas as afecções estão associadas a aumento da síntese local de prostaglandinas como resultado de indução da COX-2. Isoladamente ou em combinação com opioides, diminuem a dor do pós-operatório e, em alguns casos, podem reduzir a necessidade de opioides em até um terço. Sua capacidade de aliviar a cefaleia pode estar relacionada à redução do efeito vasodilatador das prostaglandinas sobre a vasculatura cerebral. Além desses efeitos periféricos, há uma segunda ação central, possivelmente na medula espinal, menos bem caracterizada. As lesões inflamatórias periféricas aumentam a expressão da COX-2 e a liberação de prostaglandinas na medula, facilitando a transmissão das fibras de dor aferentes para os interneurônios no corno posterior.
Efeitos adversos
Efeitos adversos de maneira geral, a carga de efeitos colaterais indesejáveis é alta, provavelmente pelo fato de os AINEs serem usados extensamente na população idosa, mais vulnerável, e frequentemente por períodos de tempo prolongados. Quando são usados em doenças articulares (que em geral necessitam de doses razoavelmente elevadas e uso contínuo e prolongado), há alta incidência de efeitos colaterais – sobretudo no trato gastrointestinal, mas também no fígado, rim, baço, sangue e medula óssea. 
Como as prostaglandinas estão envolvidas na citoproteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação vascular renal e indução de trabalho de parto, todos os AINEs compartilham um perfil semelhante de efeitos colaterais indesejados nesses processos, dependentes de seus mecanismos de ação. Contudo, pode haver outros efeitos indesejáveis adicionais, próprios de membros individuais do grupo. Os fármacos seletivos para COX-2 apresentam menor (porém não desprezível) toxicidade gastrointestinal.
Distúrbios gastrointestinais –
 Acredita-se que resultem principalmente da inibição da COX-1 gástrica, que sintetiza as prostaglandinas que normalmente inibem a secreção de ácido e protegem a mucosa.
Os sintomas típicos incluem desconforto gástrico (“dispepsia”), constipação, náuseas e vômitos e, em alguns casos, hemorragia e ulceração gástricas. Estima-se que 34 a 46% dos usuários de AINEs venham a ter algum dano gastrointestinal, que, mesmo eventualmente assintomático, pode representar um risco de hemorragia grave e/ou perfuração.
Observa-se lesão tanto quando os fármacos são administrados por via oral quanto sistêmica. No entanto, em alguns casos (sendo a aspirina um bom exemplo), o dano local da mucosa gástrica causada diretamente pelo próprio fármaco pode provocar a lesão. A administração oral de análogos de prostaglandina de “reposição”, como o misoprostol ), diminui a agressão gástrica produzida por esses agentes, e ambos são frequentemente coprescritos ou combinados num único comprimido.
Reações cutâneas – 
Os rashes cutâneos são efeitos indesejáveis idiossincráticos comuns dos AINEs, particularmente com o ácido mefenâmico e o sulindaco . Os efeitos vão desde reações eritematosas leves, urticária e fotossensibilidade até doenças mais graves e potencialmente fatais, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (um rash bolhoso que se estende para o intestino, e a necrólise epidérmica tóxica 3 (felizmente muito rara). O mecanismo é incerto.
Efeitos adversos renais
Doses terapêuticas de AINEs em indivíduos saudáveis praticamente não interferem com a função renal, mas em pacientes suscetíveis causam insuficiência renal aguda, que é reversível por suspensão da terapia . Isto ocorre através da inibição da biossíntese dos prostanoides (PGE2 e PGI2 ; prostaciclina) envolvidos na manutenção do fluxo sanguíneo renal, especificamente na vasodilatação compensatória mediada por PGE2 que ocorre em resposta à ação da norepinefrina (noradrenalina) ou da angiotensina II.
O risco é maior em recém-nascidos e idosos, assim como em pacientes com doenças cardíacas, hepáticas ou renais ou com redução do volume de sangue circulante. O consumo crônico de AINEs, especialmente o “abuso” 4 de AINEs, pode causar nefropatia analgésica, caracterizada por nefrite crônica e necrose papilar renal (Cap. 29). A fenacetina (já retirada do mercado) foi o principal vilão; o paracet, um de seus principais metabólitos, é muito menos tóxico. O uso regular de doses prescritas de AINEs é menos prejudicial para o rim do que o consumo intenso e prolongado de analgésicos de venda livre no contexto social.
Efeitos adversos cardiovasculares
Apesar de a aspirina ser amplamente conhecida pela sua ação benéfica antiplaquetária (ver adiante), outros AINEs não têm essa ação e produzem efeitos cardiovasculares adversos. Os AINEs contrapõem-se aos efeitos de alguns fármacos anti-hipertensivos, elevando, portanto, a pressão arterial em pacientes que não estão sob medicação anti hipertensiva e levando a eventos cardiovasculares adversos, como AVC e infarto do miocárdio.
Com a exceção da aspirina de baixa dose, os efeitos cardiovasculares adversos são comuns a todos os AINEs, especialmente no seguimento de uso prolongado (mesesanos), ou em pacientes com risco cardiovascular preexistente. Alguns fármacos (p. ex., naproxeno) parecem ser mais bem tolerados nesse aspecto do que outros. 
Os motivos para os efeitos adversos cardiovasculares são incertos e controversos. A inibição da COX-2 na região da mácula densa pode ser a explicação, uma vez que as prostaglandinas são importantes no controle da função renal, incluindo a regulação através das células dessa região no controle da liberação da renina e, consequentemente, da pressão sanguínea. O efeito hipertensivo é dependente da dose e do tempo e raramente ocorre com uma administração de curto prazo.
Outros efeitos adversos
Aproximadamente 5% dos pacientes expostos a AINEs podem apresentar asma sensível à aspirina. Não se conhece o mecanismo exato, mas a inibição de COX está relacionada com o envolvimento de uma infecção viral preexistente sensibilizadora.
Efeitos adversos gerais dos inibidores das ciclo-oxigenase 
Os efeitos adversos – muitos dos quais derivam da inibição da isoforma constitutiva, “de manutenção” da COX-1 – são comuns, particularmente em idosos, e incluem os seguintes: 
• Dispepsia, náuseas, vômitos e outros efeitos gastrointestinais. Usuários crônicos podem sofrer lesões gástricas e intestinais, com risco de hemorragia, ulceração e perfuração, que levam à morte. A causa é a supressão de prostaglandinas gastroprotetoras na mucosa gástrica. • Reações cutâneas. Mecanismo desconhecido. 
• Insuficiência renal reversível. Observada principalmente em indivíduos com comprometimento da função renal por inibição da vasodilatação compensatória mediada pela prostaglandina I2 /E2 .
 • Efeitos cardiovasculares adversos. Podem ocorrer com muitos AINEs e coxibes, assim como estar relacionados com a inibição da COX-2 na mácula densa ou em outro lugar, levando à hipertensão. 
• “Nefropatia associada a analgésicos”. Pode ocorrer após uso contínuo de doses altas de AINEs por longo tempo e costuma ser irreversível. 
• Distúrbios hepáticos, depressão da medula óssea. Relativamente incomuns.
 • Broncoespasmo. Observado em asmáticos “sensíveis à aspirina”. Não ocorre com os coxibes.
Alguns aines e coxibes importantes
Aspirina
 A aspirina (ácido acetilsalicílico) foi um dos primeiros fármacos sintetizados e ainda é um dos mais consumidos em todo o mundo. 6 Trata-se também de um componente comum em muitas preparações de venda livre. O fármaco em si é relativamente insolúvel, mas os seus sais de sódio e cálcio dissolvem-se de forma rápida em soluções aquosas. A aspirina, inicialmente considerada um “velho burro de carga”anti-inflamatório, hoje em dia é pouco utilizada com esse propósito, tendo sido suplantada por outros AINEs mais bem tolerados. Atualmente, além do seu uso disseminado como um medicamento de venda livre, seu uso clínico é sobretudo como um fármaco cardiovascular, dada sua capacidade de causar uma prolongada inibição da COX-1 plaquetária e, portanto, reduzir sua agregação
A aspirina pode causar um aumento potencialmente perigoso do efeito da varfarina, em parte devido ao deslocamento desta última dos pontos de ligação das proteínas plasmáticas , aumentando a sua concentração efetiva, e, em parte, porque seu efeito sobre plaquetas interfere com a homeostase . A aspirina também antagoniza o efeito de alguns agentes anti-hipertensivos e uricosúricos, como a probenecida e a sulfimpirazona. Como a aspirina em baixas doses pode, por si só, reduzir a eliminação de uratos , esta não deve ser usada na gota.
Paracet
é um dos analgésicosantipiréticos não narcóticos mais comumente usados e faz parte de muitas preparações patenteadas de venda livre. Sob certo ponto de vista o fármaco constitui uma anomalia; ao lado de sua excelente atividade analgésica e antipirética, que pode ser atribuída à inibição da síntese de prostaglandinas no SNC, tem atividade inflamatória muito discreta e não compartilha os efeitos gástricos ou plaquetários adversos dos outros AINEs. Por esta razão, o paracet às vezes não é classificado como AINE.
O paracet é bem absorvido quando administrado por via oral, sendo alcançadas as concentrações plasmáticas máximas em 30-60 minutos. A meia-vida plasmática das doses terapêuticas é de 2-4 horas, mas com doses tóxicas pode estender-se de 4-8 horas. O paracet é inativado no fígado, sendo conjugado originando glicuronídeo ou sulfato
Com doses terapêuticas, os efeitos colaterais são poucos e incomuns, embora algumas vezes ocorram reações alérgicas na pele. É possível que a ingestão regular de grandes doses por um longo período possa causar lesão renal.