Portfolio ciclo 3 CLARETIANO

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CLARETIANO CENTRO UNIVERSITÁRIO
Curso de Bacharelado em Educação Física
Polo São José dos Campos, SP.
GERALDO MARQUES PEREIRA DA ROSA RA: 8135880
BIOQUIMICA E FARMACOLOGIA 
Atividade: Antiflamatorios esteroidais e não esteroidais 
Professora: Virginia Campos Silvestrini
São Jose dos Campos- SP
05/2021 
SUMÁRIO
1. inTRODUÇÃO........................................................................................................03 
2. OBJETIVO................................................................................03
3. REVISÃO DA LITERATURA...............................................................................03
3.1 Anti-inflamatórios não esteroidais..........................................................................03
3.1.1.Mecanismo de ação.............................................................................................04
3.1.2 Usos. Efeitos colaterais........................................................................................05
3.2 Anti-inflamatórios esteroidais.................................................................................07
3.2.1Mecanismos de ação.............................................................................................08
3.2.1. Usos. Efeitos colaterias.......................................................................................10
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS...................................................................................12
5. REFERÊNCIAS.......................................................................................................12
1-INTRODUÇÃO
A inflamação é uma resposta do sistema imunológico do organismo as agressões sofridas. Essas agressões podem ser devido a organismos estranhos, traumatismos, doenças agudas ou crônicas, etc.
Embora alguns fármacos tem certa propriedade anti-inflamatórias, somente se consideram anti-inflamatórios dos grandes grupos de fármacos: os anti-inflamatórios esteroidais (AIEs) denominados de corticosteroides que são farmaocs a base estrutural de hormônios (colesterol) e os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) onde seu mecanismo de ação é pelo bloqueio das enzimas COXs, evitando que haja a produção das PGs e dos TX2,que são os principais mediadores do processo inflamatório impedindo que ocorra o processo inflamatório inibindo.
2-OBJETIVO 
Compreender os mecanismos de ação dos anti-inflamatórios esteroidais e não esteroidais. Aprender sobre os principais efeitos colaterais provenientes do tratamento prolongado. Correlacionar os efeitos benéficos e os graves efeitos colaterais. 
3-REVISÃO DA LITERATURA
3.1 Anti-inflamatórios não esteroidais
No ano de 1897, Felix Hoffman, funcionário da Bayer®, decidiu converter o ácido salicílico em ácido acetilsalicílico (AAS), o primeiro fármaco anti -inflamatório não esterodais, que começou a ser comercializado como Aspirina®, pela Bayer®, em 1899. (Sandoval, 2017).
E foi a partir daí que novos fármacos ascídios ou não, passaram a serem produzidos, procurando-se encontrar cada vez mais fármacos com eficácia e menos efeitos colaterais, principalmente sobre o “trato gastrointestinal” . Dentre eles estão: aceclofenaco, nimesulida, meloxicam, sulindaco, naproxeno, ibuprofeno, fentiazaco, tenoxicam, diclofenaco, cetoprofeno, piroxicam, dentre outros. 
Podemos dizer que os anti-inflamatórios não esteroidais atuam aliviando a dor pela sua ação analgésica , reduzindo a inflamação pela ação anti-inflamatória que esta vinculada à inibição da COX 2, resultando normalmente em vasodilatação, edema de modo indireto, e dor, e pela ação antipirética reduzindo a febre. Eles formam parte do grupo farmacológica que mais é consumido no mundo e são utilizados no tratamento da dor aguda, moderada e crônica decorrente de processo inflamatório. 
De acordo com Prieto ( 2007) tratasse de fármacos de ação rápida sendo comum seu uso como terapia inicial na dor musculoesquelética leve a moderada principalmente no tratamento da artroses em processos inflamatórios crónicos; de uso frequente em Reumatologia, Odontologia, Traumatologia e atenção primaria .
3.1.1 Mecanismos de ação
 Os AINEs funcionam por meio da inibição da função da enzima ciclo-oxigenase (COX) e, assim, reduzem a produção de prostaglandinas. A aspirina é um inibidor irreversível da COX; os AINEs restantes funcionam de maneira reversível. Fosfolipídios de membrana são inicialmente convertidos em ácido araquidônico pela fosfolipase A2 , como resultado de inflamação e dano tecidual. O ácido araquidônico é então convertido em prostaglandinas através da via da COX ou alternativamente convertido em leucotrienos pela enzima lipoxigenase.
De acordo com Prieto (2007) o processo dos AINEs acontece quando eles atuam sobre ol metabolismo do Ácido Araquidónico (AA), bloqueando a enzima Ciclooxigenaea (COX) e inibindo sínteses de eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos e prostaglandinas, essas substâncias tem importante função no equilíbrio da proteção da mucosa gástrica (citoproteção gástrica), fisiologia renal, gestação e agregação plaquetaria. Esta ação é a clave tanto do seus efeitos terapêuticos como da suas raçoes adversas. A maioria dos AINEs inibem tanto a COX-1 (constitutiva), como a COX-2 (proinflamatoria). 
No mesmo sentido Perez Ruiz (2002 ) afirma:
Os AINEs exercem sua atividade anti-inflamatória a través da inibição da COX-2 no sitio da inflamação. Mas também estes fármacos são capazes de inibir a COX-1 no tecidos gastrointestinal e renal, o que gera efeitos indesejáveis e pode limitar sua utilidade terapêutica
A isoforma COX -1 é demonstrada constitutivamente em vários tecidos, como, por exemplo: rins, coração, plaquetas e estômago e, está ligada juntamente a sinalização que ocorre entre as células e no equilíbrio tecidual.
. A isoforma COX -2 ocorre por um mecanismo de indução atuando principalmente nas células do processo inflamatório, pois quando estas células são ativadas durante processo da inflamação, elas faz em com que facilita a resposta inflamatória
A COX-3 é uma variação ou análogo da COX 1, podendo ser localizada no SNC. Podendo ser encontrada em diferentes tecidos, como, na aorta e no coração, pois é uma enzima que tem ação inibitória de drogas antipiréticas analgésicas e potencialmente inibidas pelos AINEs, essa inibição pode ocorre um processo primário onde essas drogas podem diminuir a dor e possivelmente a febre.
3.1.2 Usos. Efeitos colateriais
Esses fármacos são administrados tanto por via oral, ou endovenosa, retal e transdermica. Todos os AINEs têm apresentado uma ótima absorção TGI (Trato gastrointestinal) e retal, chegando à meia vida plasmática de duas a três horas após ser administrado.
Principais grupos químicos dos AINEs: 
a) Salicilatos:
    ASA (ácido acetilsalicílico), Diflunisal
b) Derivados pirazolónicos:
    Aminofenazona (dipirona o metamizol),     Fenilbutazona,     Azaprofazona
c) Derivados do para-aminofenol:
    Acetaminofen (paracetamol o tylenol)
d) Derivados do ácido acético:
    Indometacina,  Sulindaco,     Glucametacina
e) Derivados carboxílicos e pirrolpirrólicos:
    Etodolaco, Ketorolaco 
f) Derivados do ácido fenilacélico:
   Diclofenaco (voltaren) , Aclofenaco,    Tolmetina, Fenclofenaco
g) Derivados del ácido n-acetilantranílico:
    Ácido mefenámico, Niflumico,  Meclofenamico, Clonixinato de lisina
h) Derivados del ácido propiónico:
    Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno,     Flurbiprofeno, Fenoprofeno, Oxaprozina
i) Derivados enólicos
   Piroxican, Meloxican,    Tenoxican
j) Nimesulida, sulfonanilida
k) Grupo naftilalcanonas:
    Nabumetona Perez Ruiz (2002) 
Segundo Prieto (2007) esses fármacos geralmente são bem tolerados e uma grande porcentagem dos pacientes não apresentam efeitossecundarios importantes. No entanto, podem acontecer algumas reações adversas, principalmente as gastrointestinais leves como : dispepsia, hiperacidez, náuseas, vómitos e dor epigástrico ou reações graves como ulceras gastroduodenal, sangramento e perfuração, icterícia, alterações da função renal, aparente relacionadas com doses alta e tratamentos prolongados e com risco individual do paciente.
No mesmo sentido Batlouni (2010) afirma:
Os AINEs não seletivos da COX inibem a produção de prostaglandinas na mucosa gastrointestinal podendo causar gastroduodenite, úlcera e sangramento digestivo. 
Efeitos Gastrintestinais
 	OS efeitos colaterais podem variar desde leve dispepsia até hemorragia maciça causada por úlcera gástrica perfurada, como resultado de inibição da produção de prostaciclina. Vale notar que os efeitos colaterais gastrintestinais não se resumem apenas ao estômago. As prostaciclinas têm vários efeitos gástricos protetores; elas reduzem a quantidade de ácido estomacal produzido e mantêm uma camada de mucosa protetora, aumentando a produção de mucosa e melhorando o fluxo sanguíneo local. A irritação gástrica também pode ser causada por irritação direta dos próprios medicamentos. Embora os inibidores de COX-2 sejam mais específicos para a enzima COX-2, alguns ainda retêm certa inibição de COX-1, causando risco de sangramento gastrintestinal, embora menos que AINEs não específicos. 
Efeitos Renais 
Sob condições fisiológicas normais, a prostaciclina e o óxido nítrico levam ao relaxamento do músculo liso no endotélio vascular e, portanto, à vasodilatação. As prostaciclinas desempenham papel essencial na regulação do tônus arterial aferente e eferente no glomérulo, conhecido por desempenhar um papel vital na preservação da função renal em estados hipovolêmicos. A inibição de produção de prostaciclinas pode levar a uma taxa menor de filtração glomerular, retenção de sal e água, e lesão renal aguda. Esses mecanismos são particularmente importantes em pacientes com hipovolemia e insuficiência cardíaca crônica que sejam sensíveis a mudanças na pressão de perfusão renal. 
Efeitos Respiratórios
 	Até 10% dos pacientes com asma têm doença exacerbada pelos AINEs.5,6 Um mecanismo de ação proposto é que a inibição do metabolismo do ácido araquidônico pela COX leve ao aumento na produção de leucotrienos. Os leucotrienos têm ações broncoconstritoras diretas. 
Efeitos Cardiovasculares
 	Inibidores específicos de COX-2 ou ‘coxibes’ foram introduzidos no mercado para evitar os efeitos colaterais comuns e graves sobre o trato gastrintestinal alto pela inibição da COX-1 por AINEs não-específicos. Contudo, as preocupações acerca de sua segurança cardiovascular limitaram seu uso disseminado. Há um aumento dependente da dose no risco de eventos trombóticos, tanto cardíacos quanto cerebrais. O rofecoxibe e o valdecoxibe foram retirados do mercado devido ao aumento do número de eventos cardiovasculares associados especificamente a essas 2 drogas. O risco é mais alto em pacientes com doença cardiovascular préexistente, e, portanto, o uso de inibidores de COX-2 é contraindicado para pacientes com insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, e doença vascular periférica e cerebrovascular. 
 Efeitos Hematológicos
 	Em plaquetas, a COX metaboliza o ácido araquidônico em tromboxano A2 , o que leva à maior adesividade de plaquetas e vasoconstrição.¹ Em contraste, no músculo liso vascular, forma-se a prostaciclina, que causa vasodilatação e reduz agregação de plaquetas. A hemostasia resulta do equilíbrio delicado entre esses sistemas. Assim, os AINEs levam à redução da função e adesividade das plaquetas, e a um maior tempo de sangramento. A aspirina merece menção especial, pois inibe irreversivelmente a COX de plaquetas. Como resultado, as plaquetas se tornam ineficientes durante todo o seu ciclo de vida de 10 dias. 
Efeitos na Cicatrização Óssea 
Há um risco teórico de que os AINEs, em particular os inibidores de COX-2, causem redução da taxa de cicatrização óssea e aumento da incidência de não-consolidação de fraturas. Após uma fratura, há maior produção de prostaglandinas como parte da resposta inflamatória, o que aumenta o fluxo sanguíneo local. Acredita-se que o bloqueio desse mecanismo seja prejudicial à cicatrização dos ossos; contudo, atualmente, não há provas científicas de alta qualidade para confirmar isso.
Segundo Garcia Colmenerpo ( 2018) a venta libre de AINEs e a escassa consciência da população , inclusive os médicos sobre o risco de usar AINE, tem gerado o uso indevido com muita frequência. Nos Estados Unidos, este 44% dos consumidores regulares de AINE chegam a tomar doses diárias maiores que as recomendadas, ou realiza combinações com mais de um fármaco do mesmo grupo, o que aumenta o risco de sobre doses, toxicidade e efeitos colaterais.
3.2 Anti-inflamatórios esteroidais
Como cita Anti (2008) os anti-inflamatórios corticosteróides são hormônios secretados pela região cortical das glândulas supra-renais. Consistem em exemplos desta classe a dexametasona, hidrocortisona e prednisona. Os anti-inflamatórios esteroides ou corticosteroides exercem potente efeitoanti-inflamatório (glicocorticoide). Os hormônios glicocorticóides regulam vários processos fisiológicos, incluindo a gliconeogênese, reatividade vascular as catecolaminas, respostas inflamatória e imune e a atividade do SNC.
De acordo com Errante (2014) os glicocorticóides são hormônios essenciais à manutenção da vida humana, responsáveis pela regulação de inúmeros processos fisiológicos como a gliconeogênese, reatividade vascular as catecolaminas, supressão das respostas inflamatória e imune e a modulação da função do SNC. A maioria dos efeitos destes hormônios é mediada pela interação com os receptores glicocorticoides. 
3.2.1 Mecanismo de ação
Na visão de Anti (2008) embora sua denominação tenha origem em seu efeito característico sobre o metabolismo dos carboidratos, os GC atuam praticamente sobre todos os órgãos e tecidos.
Os glicocorticóides ligam-se a receptores situados no citoplasma de praticamente todas as células. Após a ligação com os receptores dos corticóides dentro das células, eles atuam de três maneiras:
 Efeito direto no genoma: • O complexo corticóide-receptor de corticóide desloca-se para o interior do núcleo celular, onde se liga ao DNA e promove a transcrição de certos segmentos de DNA. 
Mecanismos genômicos: – Transativação: síntese de lipocortina 1, síntese de proteinas envolvidas na gliconeogênese, relacionado à maioria dos efeitos colaterais. - Transrrepressão: diminuição da síntese de citocinas pró-inflamatórias como fator de necrose tumoral α (TNF- α), interleucina 6 (IL-6), IL-2 e prostaglandinas , relacionado à maioria dos efeitos terapêuticos.
Salienta Errante (2014) : 
Os mecanismos de transativação ativados pelos GR e mediados por fatores de transcrição são responsáveis pelos efeitos terapêuticos dos glicocorticóides no controle da resposta imune e inflamatória .A maior parte dos efeitos metabólicos dos glicocorticóides é baseada neste modelo de ação, levando a indução da síntese de lipocortina e p11/calpactina, que inibem a enzima fosfolipase A2 do metabolismo do ácido araquidônico pelas vias da cicloxigenase e lipoxigenase; ativação de inibidores de proteases de leucócitos e antagonistas do receptor de IL-1 .
Efeito indireto no genoma: • Interação do corticóide-receptor com outros fatores de transcrição (Proteína Ativadora AP- 1). • AP-1 ativada liga-se ao DNA e inibe a transcrição gênica. • Inibe transcrição: – Ciclooxigenase – Fosfolipase A – Colagenase.
Efeito não ligado ao genoma: Mediadas por receptores de membrana e alguns receptores citoplasmático /nucleares; Ocorrem rapidamente após a administração; Essa via de ação do corticóide parece influenciar diversas funções celulares, incluindo apoptose, função imune e rápida.
Imagem: ERRANTE, Paolo Ruggero et al. Mecanismo de ação e resistência ao uso de glicocorticoides. Revista de Pesquisa e Inovação Farmacêutica, v. 6, n. 2, 2014., pagina 5.No mesmo sentido Anti (2008) afirma que:
“O mecanismo fundamental que promove a transativação ou a transrepressão gênica inicia-se com o hormônio, que é lipofílico, cruzando a membrana citoplasmática da célula-alvo por difusão passiva. No citoplasma os GC ligam-se a receptores protéicos específi cos – os receptores de GC (RGC) – que são proteínas citoplasmáticas com estrutura contendo domínios comuns a outros membros da superfamília de receptores nucleares. Atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão dos genes alvo em resposta a um sinal hormonal específico. O complexo glicocorticóide-receptor sofre transformação estrutural e se torna capaz de penetrar no núcleo celular no qual se liga a regiões promotoras de certos genes, denominadas elementos responsivos aos GC, induzindo a síntese, não somente de proteínas antiinfl amatórias, como a lipocortina-1 e IkB, mas também de proteínas que atuam no metabolismo sistêmico (por exemplo, proteínas que promovem gliconeogênese). Este processo é chamado de transativação. Os GC também atuam por meio do mecanismo genômico chamado de transrepressão em que monômeros de moléculas de GC e receptores de GC interagem com fatores de transcrição, como a proteína ativadora 1 (AP-1) e o fator nuclear kB (NF-kB), por interação proteína-proteína e promovem efeito inibitório de suas funções.”
O córtex da glândula adrenal, por meio de complexos de enzimas produz vários hormônios esteróides entre eles destacamos os corticóides ou glicocorticóides (GC) a partir do colesterol. Os GC são hormônios essenciais para a manutenção da vida, exercendo efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos, lipídeos entre outros. Em forma natural ou em formas sintéticas, são potentes inibidores de reações alérgicas e inflamatórias. Promove a inibição da produção do ácido araquidônico, um precursor responsável de muitos mediadores da resposta imunológica e inflamatória, como prostaglandinas e leucotrienos. Por tanto, estas substâncias agem na modificação da transcrição gênica induzindo a síntese de algumas substâncias e inibindo as de outras. 
Também possui ação na inibição da fosfolipase A2, responsável pela síntese de ácido araquidônico e, então, eicosanoides.
Corticosteroides com grande efeito mineralocorticoide são úteis na insuficiência suprarrenal, mas esta característica impede seu uso para doenças que necessitem de tratamento por tempo prolongado. Neste caso, como nas doenças reumáticas (artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, entre outras), prefere-se aqueles com pouco efeito mineralocorticoide. (Ministério da saúde 2010)
3.2.2 Usos. Efeitos colaterais
Pontua Errante (2014) os glicocorticoides são utilizados no controle da resposta inflamatória e processos alérgicos, reduzindo o infiltrado inflamatório, restaurando a integridade do epitélio e do depósito de fibras colágenas abaixo da membrana basal. A sensibilidade aos glicocorticóides depende da densidade celular de receptores expressos, bem como da eficiência da transdução do sinal mediada pelo complexo hormônio-receptor. 
Em algumas situações, como dermatite esfoliativa, pênfigo, leucemia aguda e rejeição aguda de transplante, altas doses podem ser necessárias para salvar ou prolongar a vida. Em algumas condições clínicas em que são usados por longo prazo, os efeitos adversos podem superar os problemas causados pela doença. Estes efeitos alteram-se na dependência das doses empregadas e da duração do tratamento. Para reduzi-los a terapia deve ser realizada pelo período mais curto possível e na menor dose clinicamente necessária.
Os corticosteroides são indicados por via sistêmica em várias situações clínicas, como em doenças reumáticas, doenças inflamatórias intestinais, algumas neoplasias malignas, insuficiência e hiperplasia suprarrenal, doenças imunopáticas e condições alérgicas. Na artrite reumatoide são utilizados em pacientes com doença grave ou na presença de vasculite e no controle da atividade da doença durante a terapia inicial com fármacos modificadores de doença reumática.
Na falha de outras intervenções terapêuticas, seu uso tópico pode ser considerado para doenças inflamatórias da pele, como psoríase, dermatite atópica e dermatite seborreica.
Seu uso generalizado se vê limitado pelos importantes efeitos secundários e efeitos sobre o metabolismo do organismo.
O uso prolongado de corticosteroides pode causar imunossupressão, aumentando a possibilidade de infecções e sua gravidade. As infecções podem se apresentar de forma atípica ou subclínica, dificultando o seu reconhecimento mesmo em estádios avançados da doença. A utilização, especialmente em altas doses, pode provocar transtornos do humor, distúrbios de comportamento, reações psicóticas e pensamentos suicidas. É necessário cuidado especial em pacientes com história pessoal prévia ou familiar de doenças psiquiátricas
A razão pela qual os GC produzem tantos e tão variados efeitos colaterais decorre das numerosas ações metabólicas que esse grupo de drogas produz. No metabolismo de hidratos de carbono, os GC antagonizam várias ações periféricas da insulina, tendo potencial diabetogênico: aumentam a resistência à insulina diminuindo a utilização periférica de glicose e promovendo a neoglicogênese (produção de glicose a partir de substratos como aminoácidos, o que implica um importante efeito catabólico). Já no nível hepático, o GC promove a deposição de glicogênio e, efeito este, semelhante ao da insulina. Com relação ao metabolismo lipídico, seu efeito agudo é de ativar a lipólise, mas em longo prazo, promove uma redistribuição característica do tecido adiposo que confere ao paciente o clássico aspecto de obesidade centrípeta (fácio-escápulo-truncal), com ganho de peso. No metabolismo protéico, os GC apresentam uma dualidade de ações, dependendo da dose administrada ou do nível sérico atingido: em doses fisiológicas os GC atuam como agentes anabolizantes, incorporando proteína, mas em doses farmacológicas são francamente catabólicos, promovendo intenso desgaste protéico que, clinicamente, traduz-se por pele frágil, friável, fraqueza muscular intensa com redução de massa muscular e desgaste da matriz óssea implicando em mau desempenho no desenvolvimento da estatura em crianças em fase de crescimento. No sistema músculo-esquelético, os GC reduzem os osteoblastos e aumentam a atividade osteoclástica,com perda de massa óssea. Reduzem a absorção intestinal de cálcio, antagonizando os efeitos da vitamina D, promovem calciúria e levam a hiperparatireoidismo secundário, com aumento do paratormônio. O efeito final desta série de eventos é uma pronunciada osteopenia seguida de osteoporose, fato que acontece mais acentuadamente em fase intensa de crescimento ósseo: adolescentes em fase de estirão são mais prejudicados por tais efeitos e meninas são mais afetadas que meninos. (FARIAS) 
4- CONSIDERAÇÕES FINAIS
Este trabalho teve como objetivo mostrar o usos dos anti-inflamatórios esteroidais e não esteroidais, o mecanismo de ação, seus usos e efeitos colaterais que envolvem os sistemas gástrico, renal, cardiovascular, hematológico e respiratório, que devem ser levados em consideração antes de se prescrevê-los.
 Pôde-se concluir que e importante detectar a necessidade do que o fármaco usado possua propriedades anti-inflamatórias que justifiquem seu uso, e avaliar cuidadosamente os fatores de ricos de cada caso. Deverá ser analisada as propriedades farmacocinéticas , tolerância e segurança do tratamento com esses medicamentos para cada individuo. 
Um problema mundial importante é o uso descontrolado dos medicamentos. A OMS estima que mais da metade dos fármacos são prescritos, dispensados ou vendidos inapropriadamente e que mais da metade dos pacientes não os tomam adequadamente. 
Em fim, esses fármacos são muito importantes, mas precisa se tomar cuidado com seu uso prolongado, inadequado e os riscos que eles produzem ao nosso corpo.
5- REFERÊNCIA BIBLIOGRAFICAS:
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FARIAS, Saulo Euclides Silva-Filho. PREVALÊNCIA E RISCOS DO USO INDISCRIMINADO DE CORTICÓIDES ORAIS SEM PRESCRIÇÃO MÉDICA DISPENSADOS EM ALGUMAS FARMÁCIAS COMERCIAIS DO MUNICÍPIO DE TRÊS LAGOAS-MS.
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