Anestésicos locais

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PRISCILA HIPÓLITO SILVA REIS | PÁGINA 1 | AULA 1 
 
 
 
 
 
 
INTRODUÇÃO 
❖ REA = Relação estrutura atividade. É uma 
investigação sobre a influência das partes da 
estrutura química do fármaco na atividade 
farmacológica. O que cada parte química do 
fármaco impacta na atividade 
farmacológica. 
❖ Anestésico = sem sensação 
❖ Analgesia = sem dor 
❖ Todos os anestésicos locais com exceção da 
cocais tem um estrutura química parecida 
❖ Porção lipofílica (anel aromático) + cadeia 
intermediária (éster/amida) + porção 
hidrofílica (amina) 
❖ A procaína é o principal representante dos 
anestésicos locais tipo éster e a lidocaína o 
principal representante do anestésicos tipo 
amida. 
❖ A cocaína foi o primeiro anestésico local 
descoberto, todos os outros foram desenhados 
em cima da cocaína. 
❖ Existe grande variedade de formas 
farmacêuticas disponibilizadas para serem 
utilizadas como anestésico local. Eles podem 
esta presente na forma de colírio, pastilha, 
pomada, spray etc. 
❖ Ampla variedade da utilização clínica, como 
amigdalite, anestesias peridural e epidural, 
injetável para bloqueio, cirurgias 
oftalmológicas etc. 
HISTÓRIA 
❖ Albert Niemann isola a cocai na da 
erythroxylum coca. 
❖ Antigamente mascava-se e sentia-se 
dormência na língua. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
❖ Pela primeira vez em uma cirurgia a pessoa era 
sedada com éter. 
REVISÃO FISIOLÓGICA 
ATIVAÇÃO DOS NOCICEPTORES 
❖ Os nociceptores são terminações nervosas 
livres. Regiões dos neurônios que captam 
estímulos nervosos. NOCICEPTOR NÃO É O 
NEURÔNIO QUE TRANSMITE A DOR. São as 
terminações nervosas livres dos neurônios que 
transmitem os estímulos dolorosos. 
❖ São sensíveis a alterações térmicas, 
mecânicas e químicas. 
❖ Para esses nociceptores serem ativados a 
intensidade do estímulo tem que ser suficiente 
para tal 
❖ Ex: No tempo frio tomamos banho quente, mas 
não sentimos dor porque ativa 
termorreceptores e não ativa nociceptores. Os 
termorreceptores são mais sensíveis a serem 
ativados. Os nociceptores precisam de maior 
estímulo para serem ativados. 
❖ A bradicinina, serotonina e prostaglandina são 
sensibilizadores dos nociceptores. São 
substâncias liberadas no tecido 
lesionado/inflamado/infeccionado. Eles 
reduzem o limiar de ativação. 
❖ Ex: se tocarmos no ombro de alguém a pessoa 
sente, mas não sente dor, isso acontece 
porque ativamos os mecanorreceptores, mas 
não ativamos os nociceptores. Caso essa 
pessoa esteja com a pele queimada de sol ela 
sente dor ao toque, porque esta sensível por 
PH ANESTÉSICOS LOCAIS 
FARMACOLOGIA 
PRISCILA HIPÓLITO SILVA REIS | PÁGINA 2 | AULA 1 
 
conta da presença dos sensibilizadores 
(bradicinina, prostaglandina e serotonina). 
Então agora o toque que antes não causava 
dor, agora consegue, ativando o limiar 
nociceptivos dos nociceptores. 
POTENCIAL DE AÇÃO 
❖ O gráfico representa a variação do potencial 
ao longo da atividade dos nociceptores 
❖ Em repouso o nociceptor tem um limiar de -
70mV. 
❖ O limiar de ativação é -55mV, mais alto. 
❖ Com a pele sem lesão fazemos a primeira 
curva (em roxo), que despolariza poucos 
nociceptores e não ativa o limiar de ativação 
dos nociceptores. 
❖ Com o tecido lesionado o limiar de repouso 
aumenta, deixa de ser -70mV e passa a ser -
60mV, sendo mais fácil de se atingir o limiar de 
ativação dos nociceptores. 
FISIOLOGIA 
❖ Quando o impulso 
passa a ser 
propagado pelo 
axônio ele chega 
até o corno dorsal 
da medula 
espinhal, nesse 
local, o axônio 
aferente primário 
realiza sua primeira 
sinapse com o 
neurônio aferente 
secundário 
realizando sua 
primeira sinapse. 
❖ Esse estímulo sobre até o tálamo, realizando 
outra sinapse com o neurônio terciário e 
levando informação ao córtex 
somatossensorial. 
TIPOS DE FIBRAS NERVOSAS PERIFÉRICAS 
❖ Existem alguns tipos 
❖ A fibra A delta e a fibra C (raiz dorsal) 
❖ A fibra A delta conduz a primeira dor e a C 
conduz a segunda dor. 
❖ Além de conduzir estímulos diferentes as fibras 
A delta são mielinizadas e as fibras C são 
alimelinizadas. A principal diferença é a 
velocidade de propagação do estímulo em 
ambas as fibras. Como a fibra A delta é 
mielinizada ela tem uma maior velocidade de 
transmissão do impulso nervoso. 
❖ A dor conduzida pela fibra A delta chega 
primeiro ao córtex do que a fibra C que é mais 
lenta. 
❖ Ex: quando 
chutamos a 
porta com o 
dedinho do 
pé a primeira 
dor é a A 
delta que é 
mais rápida, 
uma dor mais 
aguda (maior 
intensidade), 
localizada, 
com duração 
mais curta. 
Após alguns 
segundo a 
intensidade 
da dor cai, ela 
fica mais 
difusa e dura 
mais tempo, sendo essa dor provocada pela 
fibra C. 
QUÍMICA E RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE 
❖ Conseguimos dividir o anestésico em 3 partes: 
a parte lipossolúvel (que contém o anel 
A DELTA 
C 
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aromático), a parte da cadeia intermediária 
(éster ou amida) e a parte hidrossolúvel que 
contém uma amina terciária. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE DA CADEIA 
INTERMEDIÁRIA 
PROCAÍNA (ÉSTER) 
❖ São menos estáveis 
❖ O grupo éster é mais fácil de ser quebrado do 
que o grupo amina. Isso acontece porque no 
nosso corpo temos as esterases plasmáticas ou 
teciduais, enzimas responsáveis por quebrar 
éster. Portanto quando administramos no 
tecido subcutâneo anestésico local a esterase 
ali localizada quebra o éster. Com esse éster 
quebrado a molécula se divide em duas e 
perde a sua função 
❖ O metabolismo do tipo éster é tecidual/ 
plasmático. 
❖ O tempo de meia vida é 0,1 hr 
LIDOCAÍNA(AMIDA) 
❖ São mais estáveis 
❖ Para metabolizar o anestésico local do tipo 
amida é necessária a enzima CYP450. 
Portanto, só no fígado ele consegue ser 
metabolizado. 
❖ O tempo de meia vida é 1,5 hr (15X maior que 
da procaína a base de éster) 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE DO 
GRUPAMENTO LIPOSOLÚVEL - AROMÁTICO 
❖ O grupo aromático é a região lipossolúvel da 
molécula 
❖ A lipossolubilidade interferem em um fármaco 
na interação da bicamada lipídica, passagem 
do fármaco pelas membranas. 
❖ Moléculas com maior lipossolubilidade acaba 
tendo mais facilidade de atravessar a 
bicamada lipídica. 
 
❖ O anel aromático impacta na velocidade de 
início da ação do anestésico local. Quanto 
mais fácil ele consegue atravessas a 
bicamada lipídica mais rápido ele consegue 
atingir o inteiro do neurônio e bloquear canais 
de sódio. 
❖ Um anestésico local efetivo deve distribuir-se e 
difundir-se na membrana e, por fim, dissociar-
se dela. As substâncias que têm mais 
tendência a sofrer esses processos possuem 
hidrofobicidade moderada. 
ANESTÉSICO LOCAL POUCO HIDROFÓBICO 
❖ Não consegue atravessar a bicamada para se 
ligar ao canal de sódio da porção intracelular 
❖ Não chega no citoplasma do neurônio para 
bloquear canais de sódio 
❖ O sítio de ligação do anestésico local é uma 
porção intracelular do canal de sódio. 
ANESTÉSICO LOCAL MODERADAMENTE 
HIDROFÓBICO 
❖ O fármaco consegue ultrapassar as 
membranas plasmáticas adjacentes, se 
difundir na membrana plasmática do axônio, 
se soltar dela, chegar ao citoplasma, se ligar 
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ao canal de sódio e bloquear a entrada desse 
íon. 
❖ Cumpre todos os requisitos para funcionar. 
ANESTÉSICO LOCAL EXTREMAMENTE HIDROFÓBICO 
❖ Ele chega até a membrana, interage com 
seus lipídeos, mas não sai 
❖ Tende a ficar armazenado em ambiente que 
preenche seus prerrequisitos químicos. 
❖ Se ele não se dissocia da membrana ele não 
consegue atingir o canal de sódio intracelular. 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE DO GRUPO 
AMINA 
❖ A amina terciária quimicamente tem 
capacidade de ser protonada (tendem a ser 
bases pois captam próton do meio). 
❖ A bupvacaina tem uma amina terciaria cíclica 
com capacidade de ser protonada. É uma 
base fraca❖ Quanto mais fácil e se protonar a amina o 
anestésico for menos ele se dissocia do canal 
(se desliga do sítio de ação). 
❖ O sítio de ligação do anestésico local esta na 
parte citoplasmática do canal de sódio 
❖ Maior facilidade de protonação da amina 3 → 
mais tempo a amina fica ligada ao sítio de 
ação. 
❖ Uma amina com dificuldade para se 
protonada fica menos tempo ligada ao sítio 
de ação, logo o tempo de ação do fármaco 
vai ser menor. 
❖ Ao anestésicos locais são bases fracas porque 
todos eles possuem a amina terciária 
❖ Os seus valores de pKa variam cerca de 8 a 10 
❖ O pH fisiológico é 7,4 
 
❖ Lembre-se que o pKa representa o valor de Ph 
em que se tem 50% da molécula em seu 
estágio neutro e 50% protonada. Portanto, se 
falamos que a lidocaína tem pKa de 7,9 no Ph 
de 7,9 temos 50% da lidocaína ionizada e 50% 
neutra. No Ph 7,4 temos mais H+ circulando 
pelo tecido. Levando em conta que o 
anestésico local é uma base fraca (molécula 
responsável por captar H+), temos mais 
anestésicos locais protonados no 7,4. 
Entretanto, nesse Ph é mais difícil as moléculas 
passarem pelas bicamadas lipídicas. Vale 
ainda destacar que em 7,4 o pouco que 
temos de moléculas livres/neutras é o 
suficiente para que o efeito farmacológico 
aconteça. 
 
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POR QUE EM TECIDOS INFLAMADOS O 
ANESTÉSICO LOCAL DIMINUI SUA 
EFETIVIDADE? 
❖ “à anestesia não pega em tecidos 
inflamados” 
1° SITUAÇÃO – TECIDO NORMAL 
❖ Administração do anestésico local e tecido 
com condição normal de Ph 7.4 
❖ As caixinhas verdes e vermelhas juntas 
representam a fração neutra. 
❖ As caixas separadas são as frações 
protonadas do anestésico. 
❖ Qual é a fração que consegue atravessar a 
bicamada lipídica? A NEUTRA. 
❖ O Ph do citoplasma é 7, temos muito mais 
espécies protonadas do que espécies neutras 
❖ A protonação significa que mais tempo foca 
ligado ao canal 
❖ Qual a forma que se liga ao canal? A 
protonada. 
❖ A forma neutra é a que consegue passar pela 
bicamada lipídica, entretanto, é a forma 
protonada que tem capacidade de interagir 
com o canal. Dentro da fibra é amis fácil 
prótons a amina porque como o Ph é 7 tem 
mais H+ livre. 
2° SITUAÇÃO – TECIDO INFLAMADO 
❖ O Ph do tecido inflamado é mais ácido, nesse 
caso 7,1. 
❖ Nesse caso temos mais H+ no meio. 
❖ Mais H+ tem mais espécies protonadas no 
meio externo, e a quantidade que sobrou para 
entrar na fibra (forma neutra) é pouca. 
Portanto, a espécie protonada não atravessa 
a camada lipídica e assim não conseguimos 
bloquear a condução do estímulo de forma 
efetiva pois falta anestésico local. 
 
 
VARIAÇÕES ESTRUTURAIS DE ANESTÉSICOS 
LOCAIS 
ESTER 
AMIDA 
PROPRIEDADE DOS ANESTÉSICOS LOCAIS 
❖ Ex: a lidocaína é 4X mais potente que a 
procaína, dura meia hora a mais e o tempo de 
meia vida é 15X maior. 
MECANISMO DE AÇÃO 
❖ O alvo molecular do anestésico local são os 
canais de sódio dependentes de voltagem. 
1° situação 
2° situação 
PRISCILA HIPÓLITO SILVA REIS | PÁGINA 6 | AULA 1 
 
❖ Esses canais de sódio são essenciais para 
despolarização e condução do impulso 
elétrico. 
❖ Se bloqueamos esses canais diminuímos o 
influxo de sódio no citoplasma e o sódio, como 
tem carga positiva, não tem chances de ativar 
o limiar de ativação e gerar o impulso nervoso. 
❖ O anestésico local precisa passar pela 
bicamada lipídica do axônio, porque ele se 
liga à região intracelular do canal de sódio. 
❖ Os canais iônicos adotam conformações 
diferentes a depender da sua atividade. Essas 
mudanças de conformação podem afetar o 
sítio de ligação do fármaco. Então é possível 
que os fármacos tenham atividades diferentes 
a depender da conformação que o canal 
iônico esteja. 
❖ Ocorre um efeito após a administração do 
anestésico local que é chamado de: Bloqueio 
funcional diferencial. 
❖ O bloqueio funcional diferencial é o bloqueio 
nervoso em uma sequência, é o bloqueio das 
funções de forma sequencial. 
❖ O QUE ISSO SIGNIFICA? Quando uma pessoa 
toma um anestésico local ela deixa de sentir a 
primeira dor (A DELTA), depois a segunda dor 
(c), depois temperatura depois tato e por fim 
pressão. 
 
❖ O músculo geralmente perde o tônus e a 
pessoa começa a sentir a sensação de 
formigamento. 
 
A 
 
❖ Como já dissemos anteriormente, os canais 
iônicos têm conformações diferentes 
❖ Na conformação em repouso as cargas 
elétricas que mantem o canal fechado estão 
bem próximas 
❖ Na conformação fechada intermediária as 
cargas estão se afastando, mas o canal ainda 
está fechado 
❖ Na conformação aberta as cargas se 
afastaram muito, o canal se mexeu e abriu o 
poro, deixando passar o íon para o inteiro do 
axônio. 
❖ Na conformação inativada temos uma região 
do canal que bloqueia o poro. A chamada 
conformação inativada. Esse período é 
chamado de refratário e não há nada que 
faça o canal de abrir. 
❖ Depois da conformação inativada o canal 
iônico volta para a conformação em repouso 
que está apta para receber o estímulo e abrir 
novamente. 
B 
❖ Os anestésicos possuem afinidades diferentes 
por conformações diferentes. 
❖ Na conformação em repouso a afinidade pelo 
anestésico local é baixa. Isso pode acontecer 
porque a conformação em repouso 
provavelmente os aminoácidos que 
constituem o sítio de ligação estão em 
❖ Nas demais conformações, tanto fechada 
quanto aberta e intermediária é alta 
Primeira dor
Segunda dor
Temperatura
Tato
Pressão
Conformação em 
repouso 
Conformação fechada 
intermediária 
Conformação aberta Conformação 
inativada A 
B 
PRISCILA HIPÓLITO SILVA REIS | PÁGINA 7 | AULA 1 
 
❖ Quando o anestésico interage com o canal na 
conformação intermediária fechada ele 
impede a abertura 
❖ Na conformação aberta o anestésico local 
bloqueia, como se fosse uma rolha, o canal 
iônico, impedindo que o sódio entre. 
❖ Na conformação inativa já tem a parte do 
canal bloqueando o poro (O ANESTÉSICO NÃO 
IMPEDE O PORO DE SER ABERTO, SO IMPEDE QUE 
OCORRA A PASSAGEM DO SÓDIO). Ele acaba 
funcionando como uma cola que mantem por 
mais tempo a conformação nesse estado 
aumentando o período refratário. 
FARMACOCINÉTICA 
❖ Absorção sistêmica 
❖ Situação ideal: minimamente absorvido 
sistemicamente – ou seja, o que eu não quero 
para o anestésico local é que ele seja 
absorvido, que caia na corrente sanguínea. 
❖ Isso significa que, quanto mais facilmente esse 
fármaco é absorvido menos potente ele é e 
com isso mais toxicidade sistêmica ele 
apresenta. A principal toxicidade sistêmica do 
anestésico local é arritmias, isso acontece 
porque a anestesia bloqueia canais iônicos 
cardíacos 
❖ Existem fatores que influenciam na velocidade 
e na extensão da absorção sistêmica 
✓ A vascularização do local (quanto menos 
vascularizado menos absorvido será e 
portanto, mais potente) 
✓ A concentração (quanto maior a 
concentração maior o potencial de 
anestesia) 
✓ Viscosidade/alteração físico-química (se 
dificulta a absorção com técnicas mais 
difíceis de se solubilizar aumenta a 
potência do medicamento) 
✓ Associação com adrenalina (anestésicos 
locais + vasoconstrictores: menor taxa de 
remoço do anestésico local no centro de 
administração, aumento a concentração 
local de ação, aumento da duração do 
efeito, diminuição da toxicidade 
sistêmica). Seu uso não é recomendado 
em extremidades porque já são locais com 
microcirculação diminuída e pode 
provocar hipoxia tecidual. 
METABOLISMO E EXCREÇÃO 
❖ Anestésicos locais com ligação éster 
❖ São metabolizados por esterases teciduais e 
plasmáticas 
❖ São eliminados via renal 
❖ Anestésicos locais com ligação amida 
❖ São metabolizados por enzimas do Cyp450 
❖ Tem sua excreção renal 
❖ Obs: Pacientes com doenças que alteram a 
perfusão renal (Ex: cirrose) diminuem a 
metabolização. 
AGENTES INDIVIDUAIS – ANESTÉSICOS LOCAISCOM LIGAÇÃO ÉSTER 
PROCAÍNA 
 
❖ Ação curta e fraca ligação aos sítios ativos → 
Baixa hidrofobicidade 
❖ Baixa potência → rapidamente removida e 
metabolizada pelas pseudocolinesterases 
❖ Utilização em procedimentos dentários, 
rápidos por volta de 1hr. 
COCAÍNA 
❖ Protótipo e único anestésico local natural 
❖ Tem uma amina terciária cíclica ligada a um 
anel, estrutura incomum para anestésico local 
PRISCILA HIPÓLITO SILVA REIS | PÁGINA 8 | AULA 1 
 
❖ Possui acentuada ação vasoconstrictora e um 
apresenta potencial cardiotóxico 
❖ Uso restrito à anestesia oftálmica e ao 
anestésico tópico TAC (tetracaína, adrenalina 
e cocaína) 
❖ No Brasil não existe cocaína usada como 
fármaco 
TETRACAÍNA 
❖ Ação longa e altamente potente → Alta 
hidrofobicidade 
❖ Como pode ter metabolismo lento apesar da 
rápida hidrólise pelas esterases? 
✓ Devido a sua alta hidrofobicidade ela é 
liberada apenas gradualmente dos 
tecidos para a corrente sanguínea. 
❖ A sua porção lipossolúvel tem além do anel 
aromático uma cadeia com 4C (que 
garantem a alta hidrofobicidade). 
AGENTES INDIVIDUAIS- ANESTÉSICOS LOCAIS 
COM LIGAÇÃO AMIDA 
LIDOCAÍNA 
 
❖ Anestésico local mais utilizado 
❖ Início de ação rápida e durável; média de 1-2 
horas 
❖ Dupla metila no anel aromático permite um 
início de ação rápido, uma vez que favorece 
a passagem pela bicamada lipídica. 
❖ Valor baixo de pKa, com isso no Ph 7,4 a 
lidocaína não está muito protonada e com isso 
é mais bem absorvida. 
BUPVACAINA 
 
❖ Altamente hidrofóbico → Altamente potente 
❖ Fármaco racêmico (R e S) 
❖ Enantiômero S → Levobupivacaína (tem 
menor potencial cardiotóxico) 
❖ Administrada como anestesia epidural, tem 
mais efeito sobre a nocicepção do que sobre 
a atividade locomotora)