Drogas Antimicrobianas

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O princípio das drogas antimicrobianas é a ação por toxicidade seletiva, ou seja, ele 
deve ser tóxico para o microrganismo, mas não para o tecido do organismo infectado. São 
consideradas drogas antimicrobianas substâncias que podem ser administradas ao paciente, 
com farmacocinética pelo organismo e que tenha como alvo o microrganismo atacado. O 
termo antibiótico é cunhado para tratar infecções bacterianas, apesar da amplitude do termo. 
 
 A primeira noção da existência de uma substância dessa natureza surgiu em 1928, com 
Alexander Fleming. Em seu experimento, ele descobriu que na área onde cresceu um 
determinado fungo (Penicillium notatum), as bactérias não crescem nas proximidades. Esse 
fungo produz uma substância, a penicilina, que inibe o crescimento de bactérias. Essa 
descoberta permitiu o tratamento eficiente contra infecções bacterianas sistêmicas (II guerra 
mundial). 
 Oficialmente, para termos de classificação, os antibióticos são os de origem natural, e 
as substâncias sintéticas são chamadas de antibacterianos. Na descoberta dos antibióticos, a 
cada 400.000 culturas de fungos estudadas, 3 drogas eram utilizáveis. Muitos micróbios 
produzem o mesmo tipo de antibiótico. Além disso, a toxicidade para o paciente foi muito 
estudada, pois o antibiótico deve ser tóxico apenas para o microrganismo atacado. 
 
 
 Os antibióticos podem ser classificados por sua: 
• Estrutura molecular 
• Mecanismo de ação 
• Espectro de atividade antimicrobiana quantas espécies diferentes aquele grupo 
antimicrobiano consegue atingir 
o A penicilina tem ação, praticamente, em bactérias gram positivas 
o Estreptomicina tem boa ação para micobactérias e bactérias gram negativas 
o Tetraciclina tem boa ação para muitas espécies e tem grande espectro, é 
escolhida quando não se sabe qual bactéria ou espécie está causando a 
infeção, e os exames laboratoriais levarão alguns dias para sair. 
o Nas bactérias gram positivas, a parede de peptidioglicano espessa pode ser um 
bom alvo para os antibióticos, e não é uma substância produzida pelo 
organismo humano, então a toxicidade ao atacar o metabolismo de produção 
e manutenção de parede celular das bactérias é restrito a elas. As bactérias 
gram negativas são, naturalmente, um pouco mais resistentes aos antibióticos, 
devido sua membrana externa com porinas seletivas. 
o O uso de antibióticos de amplo espectro destrói a microbiota normal, 
causando uma disbiose, prejudicando o equilíbrio competitivo. 
o Maior seleção de cepas mais resistentes 
 
 
 Os antibióticos podem ser bactericidas (causando a morte da bactéria) ou 
bacteriostáticas (para o ciclo de reprodução das bactérias). São 5 mecanismos de ação, 
representando os alvos seletivos das bactérias: 
• Inibição da síntese de parede celular 
• Danos à membrana plasmática 
• Inibição da síntese proteica 
• Inibição da síntese de ácido nucleico 
• Inibição da síntese de metabólicos essenciais 
 
 
 
B-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas, recebem essa nomenclatura por sua 
estrutura molecular), e tem ação bactericida. Ao inibir a síntese de parede celular, as bactérias 
ficam sensíveis a pressão osmótica e isso causa a morte celular. A inibição a síntese da parede 
pode ocorrer por inibição da síntese do peptidioglicano diretamente, prejudicando a ligação 
cruzada entre peptidioglicanos, causando o enfraquecimento e rompimento da parece celular; 
ou inibindo a síntese do ácido micólico (sendo efetiva em micobactérias), deixando-a mais 
frágil. 
 
A penicilina G é natural, e isoladamente tem meia vida curta sendo muito associada à 
benzatina ou procaína, que aumenta a meia vida. Só pode ser injetada. A extração da 
penicilina permite uso oral. Atuam nas bactérias gram positivas, sendo impermeáveis à 
membrana externa das gram negativas 
• Tem espectro de ação restrito desvantagem 
• Muitas bactérias já desenvolveram mecanismos de resistência desvantagem 
 
 Uma das melhorias feitas é aumentando a resistência da penicilina às penicinilases, 
essas são: meticilina, oxacilina e monobactamos. Uma outra forma de melhorar a penicilina é 
modificá-las de modo a que elas fossem capazes de atuar em algumas gram negativas, 
conseguindo ampliar seu espectro de ação. São elas: ampicilina, amoxicilina 
As penicilinas conseguem atuar devido ao seu anel lactâmico, as alterações 
laboratoriais incluem mudanças nas cadeias laterais. 
Uma associação útil é associar a penicilina com um inibidor das enzimas que conferem 
resistência das bactérias aos antibióticos. São exemplos dessas associações o ácido clavulânico, 
sulbactam e tazobactam. Eles são inibidores não competitivos das penicinilases, e não 
possuem ação antibiótica própria. 
 
 Tem o mesmo mecanismo de ação que a penicilina, e possui o anel beta lactâmico. São 
divididas em gerações, de acordo com o tamanho do espectro de ação. Atingem as gram 
positivas, e a partir da 4ª geração, as gram negativas também são atingidas. 
 
 
 Inibe a formação da parede a um ponto anterior do que os beta lactâmicos. A mais 
conhecida é a bacitracina, de uso tópico, com uma farmacocinética não muito boa. Dentro dos 
polipeptídios estão os glicopeptídios, sendo a vancomicina mais famosa da classe, é utilizada 
para o tratamento de s. áureos resistentes aos beta lactâmicos. Atingem apenas as gram 
positivas. 
 
 São agentes que impedem a formação de ácido micólico (presente somente nas 
micobactérias, portanto, tem um estreito espectro). Izoniazida e Etambutol são as drogas mais 
importantes dessa classe. A izoniazida é sintética e conseguem penetrar nos fagócitos. O 
etambutol é uma droga de segunda escolha, por ter ação mais fraca. Porém, são geralmente 
associadas. 
 
 
 Impedem a formação dos ácidos graxos que compõem a membrana, causando 
rompimento da membrana plasmática. Tem toxicidade para o organismo humano portanto a 
escolha não é simples, e tem estreito espectro (gram positivas apenas). A platensimicina é um 
exemplo de droga que causa danos à membrana plasmática. 
 
 Podem também agir diretamente nas moléculas que fazem transporte ativo e passivo 
na membrana, alterando a permeabilidade das substâncias pela membrana. Com isso, as 
bactérias vão perdendo seus metabólitos e morrem. Polimixina B (gram negativas, uso tópico) 
e Daptomicina (gram positivas) são exemplos 
 
 Os ribossomos das bactérias são 70s, enquanto os ribossomos eucarióticos são 80s. 
Porém, todos os medicamentos dessa classe tem um grau de toxicidade importante para nós, 
pois os ribossomos mitocondriais são 70s também. A ação dessa classe de drogas é 
bacteriostática, pois com a parada da síntese proteica há a parada do crescimento das 
bactérias primeiramente. São 3 sítios alvo de onde essas drogas podem agir no ribossomo: 
• Porção 30s 
• Porção 50s 
• Junção das subunidades (formação do complexo dos ribossomos) 
 
 Age na porção 50s e impede a formação da ligação peptídica entre os aminoácidos. É 
um antibiótico de origem natural (extraída de fungos) e tem estrutura simples, então a 
molécula pode ser sintetizada. Tem grau de toxicidade importante, causando anemia aplasica 
se usada a longo prazo. Tem ação em bactérias gram negativas principalmente. 
 
 Toda essa classe age na subunidade menor (30s) dos ribossomos, impedindo que o 
RNA mensageiro seja encaixada corretamente, prejudicando a montagem da proteína, causada 
pela leitura incorreta do RNA mensageiro. Tem toxicidade auricular ou renal. São: 
estreptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina e trobamicina. São melhores para tratar 
infecções por bactérias gram negativas 
 
 Interfere a ligação do RNA transportador com a subunidade 30s, impedindo a adição 
de aminoácidos. Tem amplo espectro de ação. Combate muito bem bactérias intracelulares, 
sendo principal escolha para o tratamento de clamídia. Pode ser extraída naturalmente 
(tetraciclina,oxitetraciclina e clortetraciclina) e podem ser modificadas e melhoradas 
(doxiciclina e minociclina). A escolha dela deve ser muito bem respaldada. 
 
 Bloqueiam o encaixe entre a subunidade 30s e 50s, não formando o túnel que caminha 
pelo RNA mensageiro. O bloqueio dos macrolídeos é parcial, e não penetra muito bem as gram 
negativas. Acabam sendo uma segunda escolha para pacientes que possuem resistência à 
classe das penicilinas ou possuem alergia. São exemplos dessa classe: eritromicina, 
claritromicina, azitromicina e telitromicina. 
 
 
 Estreptograminas são a combinação de dois peptídeos cíclicos, bloqueiam dois pontos 
específicos da ligação da subunidade 50s, impedindo o início e o fim da síntese. As 
oxazolidinonas atuam na subunidade 50s em ponto próximo à junção com a 30s. São 
alternativas para casos de resistência a penicilinas e vancomicina. Atuam em bactérias gram 
positivas 
 
 Causam interferências no processo de replicação de DNA ou a síntese de RNA 
mensageiro. Podem ser bactericidas ou bacteriostáticas. 
 
 Se liga a subunidade B da RNA-polimerase, portanto, tem ação bacteriostática. Penetra 
tecidos. Tem amplo espectro de ação, sendo usada no esquema do tratamento de tuberculose, 
tornando-o mais eficaz. Tem boa penetração nos tecidos, inclusive ultrapassando barreira 
hematoencefálica, sendo usada no tratamento de meningites e pneumonias graves. 
 
 São usadas em infecções comunitárias. Tem ação bactericida, interferindo no processo 
de replicação, bloqueando moléculas que estabilizam a fita de DNA, causando a quebra 
estrutural da fita de DNA. São exemplos: fluorquinolona, norfloxacina, ciprofloxacina, 
levofloxacina, moxifloxacina. Tem amplo espectro, mas age principalmente em gram negativa. 
As fluoroquinolonas são muito eficazes para tratamento de infecções do trato urinário, pois 
são altamente excretadas. 
 
 Sofre redução e o grupo nitro atua como receptor de elétrons, isso causa a liberação 
de radicais livres e causa a destruição do DNA, sendo tóxica para o organismo humano. O 
exemplo mais comum é o metronidazol. 
 
 São análogos dos fatores de crescimento das bactérias, que quando captados por elas, 
tem ação competitiva com as funções enzimáticas, e tem ação bacteriostática, pois impede o 
seu metabolismo, mas não a mata diretamente. 
 
 Análogo da PABA (ácido paraminibenzóico, usado na cadeia de produção do ácido 
fólico), é totalmente sintética, parando a síntese de ácido fólico (usado para a síntese de 
purinas e pirimidinas e aminoácidos). Tem amplo espectro de ação, exemplos: ácido para-
amibobenzóico, sulfadiazina e sulfametoxazol. 
 É uma droga sintética, sendo um análogo estrutural de uma porção do ácido di-
hidrofólico. Inibe a síntese do ácido tetrahidrofólico. Atua contra bactérias gram negativas e 
positivas. 
 
 
 Os antibióticos representam uma agressão, ou seja, um estresse, para as bactérias. 
Quando uma bactéria é exposta a um antibiótico pela primeira vez, e la será altamente 
susceptível ao seu efeito, então a taxa de mortalidade também será. Com a exposição 
prolongada dessa população de bactérias ao fármaco, os micróbios sobreviventes terão 
alguma característica genética responsável por essa sobrevivência. 
 Essas características genéticas são originadas de mutações aleatórias, que podem se 
espalhar pela população horizontalmente (conjugação e transdução, por exemplo) e as células 
filhas da bactéria mutada terão essa característica também. As bactérias possuem uma alta 
taxa de reprodução, portanto, em pouco tempo, toda a população terá esse gene responsável 
pela sobrevivência perante ao antibiótico, tornando a bactéria mais resistente. A transferência 
de genes de resistência pode aumentar a comunidade de bactérias resistentes, seja por morte 
da bactéria e liberação de material genético no meio ou por mecanismos de transferência de 
material genético. Um gene transportado por plasmídeo ou transposon (sequências de DNA 
podem se realocar ou introduzir cópias de si mesmo em outras bactérias) pode ser transferido. 
 
 Desenvolvida pela bactéria, a resistência ao antibiótico pode ser induzida por diversos 
fatores, como prescrição médica (causando pressão seletiva) uso extensivo de antibióticos na 
veterinária e na agricultura, uso indiscriminado de antibióticos antes de leis regulamentadoras 
e necessidade de doses maiores para o tratamento de determinadas infecções. 
 Os quatro mecanismos de defesa desenvolvidos pelas bactérias são gerados ao longo 
da exposição excessiva ao antibiótico, que induz ao longo do tempo mutações no DNA, sendo 
isso, a pressão seletiva. Essas mutações simbolizam de fato a forma como os mecanismos de 
resistência surgiram. Para alguns mecanismos, já existem fármacos capazes de contorná-los. 
São eles: 
• Bloqueio da entrada do antibiótico dentro da célula bacteriana por alterações de 
permeabilidade 
• Inativação dos antibióticos por enzimas 
• Alteração da conformação da molécula alvo 
• Bomba de efluxo 
 Bases genéticas explicam onde ocorreu a mutação. Gram negativas são, num geral, 
mais difíceis de se tratar do que as gram positivas por possuírem mais resistência à 
antibióticos. As gram positivas, apesar de sua parede espessa, tem estrutura simples, as gram 
negativas possuem uma trama molecular complexa que dificulta a permeabilidade das 
moléculas dos antibióticos (permeabilidade limitada). Isso é um mecanismo de resistência 
inata, não sendo adquirida por pressão seletiva. Por questões de solubilidade (não são 
lipossolúveis o suficiente), esses fármacos não funcionam em bactérias gram positivas: 
• Vancomicina 
• Penicilina 
• Eritromicina 
• Clindamicina 
 As alterações de permeabilidade da célula bacteriana impedem que o fármaco consiga 
entrar na célula e ter seu efeito. O antibiótico, ao se ligar na parede da bactéria, se difunde 
passivamente para o meio intracelular. Nesse caso, a bactéria desenvolve uma molécula capaz 
de bloquear esse acesso. Por exemplo, pode haver a alteração na abertura das porinas, de 
forma que os antibióticos não sejam capazes de penetrar o espaço intracelular. 
 
 Com a exposição da bactéria ao antibiótico atacando sempre determinada molécula, 
como resposta ao estresse, a bactéria alterou (por meio de mutações induzidas pelo estresse, 
pressão seletiva) a conformação da molécula alvo do fármaco, que agora não consegue mais 
se ligar ao receptor. 
 
 
 
 
 
 A bomba de efluxo já era um componente das bactérias anteriormente. Com a 
exposição ao antibiótico, a bomba desenvolveu afinidade pela molécula do fármaco. Com esse 
reconhecimento, a molécula do antibiótico vai interagir com a bomba e ser “ejetada” para fora 
da célula. Inicialmente, foi observado com a tetraciclina, mas atua contra praticamente todos 
os antibióticos. Bacilos gram positivos que comumente são encontradas com esse mecanismo: 
• Salmonella 
• Shigella 
• Escherichia coli 
 
 É o mecanismo mais comum, pois para a bactéria, desenvolver uma enzima para 
combater uma molécula não é um processo muito difícil. As penicilinas, por exemplo, na sua 
estrutura química, possui um anel beta lactâmico. De tanto expor as bactérias a diferentes 
fármacos com esse anel, a bactéria começa a produzir uma enzima chamada beta lactamase, 
que degrada o anel e o fármaco perde sua ação. Farmacologicamente, é mais simples 
desenvolver uma substância que inative a enzima beta lactamase (ácido clavulânico) do que 
alterar a mutação genética em si, porém, as bactérias produzem mais de tipos de enzimas que 
inativam a penicilina, dificultando um pouco o desenvolvimento. O ácido clavulânico não é um 
antibiótico, e existem também o sulbactam e tazobactam (mais comuns em ambientes 
hospitalares). 
 
MRSA: staphylococos aureus resistentes a meticilina. A meticilina é uma droga de escolha 
no tratamento de S. Aureus, e quando o paciente não responde ao tratamento commeticilina, o antibióticos devem ser trocados. O exame deve ser feito antes de testar para 
saber exatamente qual é a bactéria. 
ESBL: beta lactamases de espectro estendido: é um conjunto de beta lactamases e que 
resiste a vários antibióticos.