Farmacologia: Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINES)

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Anti-inflamatórios não-estereoidais (AINES)
São importantes em virtude de suas propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas (somente na febre relacionada a algum processo inflamatório) e analgésicas combinadas. O objetivo final da maioria das terapias com AINE consiste em inibir a geração de eicosanoides pró-inflamatórios mediada pela COX e em limitar a extensão da inflamação aguda e crônica (principalmente), edemas, febre e dor. São úteis no tratamento de dores leves a moderadas, como dores pós-operatórias, odontológicas e menstruais, e para alívio da cefaleia e enxaqueca. Há muitas formulações diferentes disponíveis de AINEs, incluindo comprimidos, injeções e em gel. No entanto, podem causar efeitos indesejáveis significativos, especialmente em idosos. Não são capazes de atuar na etiologia da doença, são meramente paliativos. 
Ainda que haja diferenças estruturais entre os AINEs individuais, sua ação farmacológica primária está relacionada com sua habilidade de inibir a enzima COX, inibindo a produção de prostaglandinas e tromboxanos. São inibidores competitivos e reversíveis (exceção da aspirina). Há duas isoformas comuns dessa enzima: COX-1 e COX-2. Existe também a possibilidade de existência da COX-3, mas ainda não foi completamente caracterizada. A COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, que desempenha funções de manutenção no organismo, estando envolvida na homeostase dos tecidos e responsável pela produção de prostaglandinas, com funções de citoproteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação do fluxo sanguíneo renal e início do parto. 
OBS: Em função da inibição das funções citoprotetoras da COX-1 (prostaciclina e PGE), origina-se um espectro de gastropatia induzida por AINE, incluindo dispepsia, gastrotoxicidade, lesão e hemorragias subepiteliais, erosão da mucosa gástrica, ulceração e necrose da mucosa. 
OBS2: A regulação do fluxo sanguíneo para os rins também é afetada, diminuindo o RFG e causando isquemia renal e potencialmente insuficiência renal. 
Já a COX-2 é induzida em células inflamatórias quando sofrem lesão ou quando são ativadas (por citocinas, por exemplo). Desse modo, é responsável pela produção de prostanoides da inflamação. No entanto, existe também uma quantidade considerável de COX-2 "constitutiva" no SNC e em alguns outros tecidos. A maioria dos AINEs inibe tanto a COX-1 como a COX-2, embora variem no grau de afinidade. Acredita-se que os efeitos terapêuticos dos AINEs estejam relacionados à inibição de COX-2, enquanto os efeitos indesejáveis resultem, principalmente, da inibição de COX-1. Porém, compostos com ação inibitória seletiva sobre COX-2 apresentam menos efeitos adversos gastrintestinais, mas não são tão bem tolerados como se esperava. OBS: Principalmente em pacientes que já utilizaram inibidores não-seletivos e já tenham sofrido comprometimento gastrintestinal. COX-2 também é importante para cura e resolução da inflamação. 
-Efeitos adversos: (1) Úlcera peptíca (distúrbios gastrintestinais); (2) Distúrbios renais (diminui vasodilatação renal); (3) Inibição da agregação plaquetária; (4) Reações anafilactoides: acontecem em indivíduos hipersensíveis aos AINEs, gerando broncoconstrição, síncope, edema palpebral, labial, pápulas, etc.; (5) Inibição da motilidade uterina: contra-indicados, principalmente, no final da gravidez (inibem PGE 1 e 2, que, juntamente com citocinas, atuam na liberação do feto no parto). 
-Mecanismo de ação: As principais ações dos AINEs são efetuadas através da inibição da oxidação do ácido araquidônico pelas COXs. Agem como falsos substratos para as isoformas e, ao interagirem com as isoformas, bloqueiam as enzimas, impossibilitando a reações de metabolização do ácido araquidônico. No entanto, não interferem na via das lipo-oxigenases e, assim, as lipoxinas e leucotrienos continuam sendo produzidos, com maior disponibilidade de substrato, o que pode justificar o aparecimento de reações de hipersensibilidade em alguns indivíduos. 
Efeito anti-inflamatório: A diminuição da prostaglandina E2 e da prostaciclina reduz vasodilatação e o edema. Além da inibição da COX, outras ações podem contribuir para os efeitos anti-inflamatórios de alguns AINEs. Os EROs produzidos por neutrófilos e macrófagos estão implicados na lesão tecidual, e alguns AINEs têm efeito removedor de radicais de oxigênio, bem como atividade inibitória da COX, diminuindo a lesão. A aspirina também inibe a expressão do fator de transcrição NF-kB. No entanto, como classe, normalmente não apresentam efeito direto sobre outros aspectos da inflamação, como liberação de citocinas, migração de leucócitos, liberação de enzimas lisossômicas e produção de EROs. OBS: Apenas suprimem os sinais da resposta inflamatória subjacente. 
Efeito analgésico: Diminuição da geração de prostaglandinas significa menor sensibilização das terminações nervosas nociceptivas aos mediadores inflamatórios, como bradicinina. São eficazes contra dor leve ou moderada, especialmente a originada de inflamação ou lesão tecidual. Não são úteis para dor profunda ou visceral, como dor cardíaca, dor pulmonar, etc, que são aliviadas pelos hipnoanalgésicos. Isoladamente ou em combinação com opioides, diminuem a dor do pós-operatório e também podem ser utilizados para diminuir a necessidade de opioides e a dependência (não causam dependência). Pode haver também uma ação central, na medula espinal, uma vez que as lesões inflamatórias aumentam a atividade da COX-2 e a liberação de prostaglandinas na medula, causando facilitação da transmissão nas fibras de dor aferentes. OBS: O alívio da cefaleia decorre da diminuição da vasodilação mediada pelas prostaglandinas. 
Efeito antipirético: No SNC, a IL-1 estimula a liberação no hipotálamo de prostaglandinas do tipo E que elevam o ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da temperatura, causando febre, mecanismo impedido pelos AINES. A temperatura corporal normal no homem não é afetada pelos AINEs. 
-Farmacocinética: São, em sua maioria, ácidos orgânicos fracos (exceção: nabumetona), o que lhes confere importantes propriedades: absorção quase completa pelo intestino (oral), ligação à albumina plasmática, acúmulo nas células que se encontram no local de inflamação e excreção renal eficiente. Os metabólitos são inativos, porém, podem ser tóxicos. Podem ser divididos em duas classes: os de meia-vida curta (<6 horas) e os de meia-vida longa (>10 horas). Esses últimos incluem: naproxeno, salicilatos, piroxicam e fenilbutazona. 
-Salicilatos: Incluem a aspirina (ácido acetilsalicílico - meia vida: 2 ou 3hrs) e seus derivados. A aspirina atua de modo irreversível, acetilando o sítio ativo da COX-1 e COX-2, impedindo a formação de prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, etc. Os salicilatos também podem impedir o surto oxidativo dos neutrófilos ao reduzir a atividade da NADPH oxidase. Além disso, a aspirina, em baixas doses, também pode ser utilizada como agente antitrombogênico para profilaxia e manejo do infarto e AVC. Isso porque a aspirina inibe a formação de TXA2 pela inibição da COX-1 nas plaquetas. Como as plaquetas são anucleadas, são incapazes de sintetizar novas proteínas. Assim, a COX-1 não pode ser substituída e essas plaquetas são inibidas de forma irreversível durante seu tempo de sobrevida. 
A aspirina é, em geral, bem tolerada, com principais toxicidades associadas à gastropatia e nefropatia, comuns aos AINES. Duas toxicidades singulares são a hiper-reatividade das vias áreas induzida pela aspirina (asma sensível à aspirina) e a síndrome de Reye. No primeiro caso, a exposição à aspirina resulta em congestão ocular e nasal, juntamente com obstrução grave das vias áreas. Os pacientes também podem se mostrar reativos a outros AINE, como indometacina, naproxeno, ibuprofeno, etc. Isso pode ocorre porque a exposição a esses fármacos leva a níveis aumentados de leucotrienos. Já a síndrome de Reye é caracterizada por encefalopatia e esteatose hepática em crianças de pouca idade. 
O salicilato por via oral não é mais usado no tratamentoda inflamação, embora seja componente de algumas preparações tópicas, devido ao seu efeito ceratolítico, que gera descamação de células mortas e debridamento, sendo usado no tratamento de verrugas e calos, por exemplo. *Peeling também. 
A intoxicação aguda por salicilatos (ex: suicídio) causa grandes distúrbios do equilíbrio ácido-básico e hidroeletrolítico. Isso estimula a respiração, além de também haver uma ação direta dos fármacos no centro respiratório. Doses maiores podem causar depressão total do centro respiratório, aumentando dióxido de carbono no plasma, ocorrendo acidose respiratória e metabólica. No SNC, a estimulação inicial é excitatória, seguida por coma e depressão respiratória. Também pode ocorrer hemorragias. 
*Salicilismo: Ocorre com superdosagem crônica de qualquer salicilato, caracterizando-se por tinido, vertigem, diminuição de audição e, algumas vezes, náuseas e vômitos. 
-Derivados do ácido propiônico: Incluem ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e flurbiprofeno. O ibuprofeno é um analgésico relativamente potente, utilizado no tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante, gota e dismenorreia primária. O naproxeno, que possui meia-vida longa, é muito mais potente que a aspirina, inibe diretamente a função de leucócitos (inibe produção de moléculas de adesão) e provoca efeitos adversos gastrintestinais menos graves. 
-Derivados do ácido acético: Incluem indometacina, sulindolaco, etodolaco (inibidor seletivo de COX-2), diclofenaco e cetorolaco. Além da inibição da COX, também promovem a incorporação do ácido araquidônico em triglicerídeos, reduzindo a disponibilidade do substrato. A indometacina inibe a motilidade dos neutrófilos e promove o fechamento do canal arterial ao inibir PGE2 e PGI2. O diclofenaco é um anti-inflamatório mais potente, também diminui as concentrações intracelulares do ácido araquidônico ao alterar o transporte dos ácidos graxos, sendo usado no tratamento de dor de cálculos renais. O cetorolaco é empregado por suas propriedades analgésicas fortes, principalmente em pós-operatórios. 
-Derivados do Oxicam: O piroxicam é tão eficaz quanto os demais, mas pode ser mais bem tolerado. Exerce efeitos adicionais na modulação da função dos neutrófilos, inibindo colagenase, proteoglicanase e surto oxidativo. Tem meia vida longa, permitindo dose única diária. Utilizados em unidades de emergência porque têm potência maior, porém, menor tempo de latência. 
-Derivados do fenamato: Incluem ácido mefenâmico (Costan®), mefenamato e meclofenamato. Possuem menos atividade anti-inflamatória, porém pronunciada atividade analgésica. Afinal, agem também como antagonistas dos receptores de prostaglandinas, impedindo, então, a síntese e a interação dos prostanoides com seus receptores. Assim, na musculatura lisa uterina, por exemplo, essa ação antagônica impede a contratura que geraria quadros de dismenorreia. Podem ser utilizados para dismenorreia e tratamento de osteoartrite e artrite reumatoide. 
-Cetonas: A nabumetona (único AINE que não é ácido orgânico) é um pró-fármaco, que possui certa atividade preferencial contra COX-2. A incidência de efeitos gastrintestinais é relativamente baixa, embora ocorra cefaleia e tontura. 
-Derivados do paraminofenol: Acetoaminofeno ou paracetamol e fenacetina. Tem efeitos analgésicos e anti-piréticos semelhantes aos da aspirina, porém pouco efeito anti-inflamatório, devido à inibição fraca das COX (mais efeito sobre as COX centrais). Não compartilha os efeitos adversos gástricos ou plaquetários dos outros AINEs. Pode ser valioso no tratamento de certos pacientes, como crianças. 
A hepatoxicidade é seu efeito adverso mais importante, já que a modificação do paracetamol pelas enzimas do citocromo P450 produz uma molécula reativa, que normalmente é conjugada com a glutationa. No entanto, uma overdose pode esgotar as reservas de glutationa, resultando em lesão celular e oxidativa, e, nos casos mais graves, em necrose hepática aguda. Caso administrados precocemente, agentes que aumentam a glutationa (como N-acetilcisteína e metionina) podem impedir a lesão hepática. 
-Derivados pirazolônicos: Fenilbutazona, oxifenilbutazona, dipirona e feprazona. Tem propriedades anti-inflamatórias mais fracas, tendo ação analgésica e antipirética mais potente. Em doses crônicas, geram agranulocitose e anemia plástica, e por isso, deixaram de ser utilizados nos EUA e na Europa. 
-Inibidores da COX-2: Devido aos efeitos adversos gastrintestinais que podem ser associados à terapia prolongada com AINE, que se acredita que sejam causados pela inibição da COX-1, foram desenvolvidos fármacos inibidores seletivos da COX-2. Teriam a vantagem teórica de inibir os MQIs, enquanto se mantêm os efeitos citoprotetores da atividade da COX-1. São o celecoxibe (osteoartrite, artrite reumatoide, dismenorreia, dor aguda em adultos e polipose adenomatosa familiar), paracoxibe (metabólito ativo do valdecoxibe), rofecoxibe, meloxicam e etoricoxibe. Possuem propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas semelhantes aos AINEs tradicionais, porém não compartilham as ações anti-plaquetárias dos inibidores de COX-1. 
No entanto, os perfis de segurança dos inibidores de COX-2 a longo prazo são um assunto questionável, e existe uma preocupação sobre os efeitos deletérios no sistema cardiovascular e renal ao induzir hipertensão, insuficiência renal e cardíaca. Também pode ocorrer aumento da trombogenicidade, pela inibição prolongada da COX-2 vascular no interior de células endoteliais, inibidor formação de PGI2. Também podem gerar problemas na cicatrização, angiogênese e resolução da inflamação. OBS: Efeitos gastrintestinais podem também ocorrer nesses agentes, talvez pelo fato de a COX-2 estar envolvida no fechamento de úlceras preexistentes, pelo uso anterior de outros AINEs. 
-Nimesulida: Inibidora seletiva de COX-2. Possui potência farmacológica superior a dos fármacos mais antigos, necessitando-se de uma dose menor, tem tempo de meia-vida longo (18-38 horas; administração 1 ou 2 vezes ao dia). No entanto, é mais onerosa, afetando principalmente seu uso no tratamento crônico. 
OBS: Inibidores não seletivos da COX, como aspirina (em altas doses), indometacina, piroxicam, ibuprofeno, nabumetona e diclofenaco, eles apresentam potência maior que a aspirina e tempo de meia-vida mais longo. 
DENGUE: A dipirona e o paracetamol possuem afinidade elevada pelas isoformas de origem central, mais que as periféricas. Assim, podem ser utilizadas para reduzir a dor e a temperatura corporal nos indivíduos com dengue ainda não diagnosticada, já que não vão gerar desequilíbrio do TxA2 que seria prejudicial para pacientes com dengue hemorrágica. Como a dengue pode comprometer a função hepática e o acetoaminofeno é hepatóxico, às vezes ele pode ser contraindicado, sendo usada a dipirona.