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1) Dentre os diversos grupos de lipídios, descreva as caraterísticas estruturais e as funções biológicas dos: ácidos graxos, triglicerídeos, fosfolipídios de membrana e os esteróis. Cite exemplos de moléculas de cada grupo. Lipídios são um grupo de compostos quimicamente diversos, cuja característica em comum que os define é a baixa ou ausente solubilidade em água, ou seja, apolares. Desse modo, são altamente solúveis em solventes orgânicos como o éter ou a acetona. As principais funções dos lipídeos são: Armazenamento de energia Composição de membranas biológicas Isolamento térmico, elétrico e mecânico Moléculas mensageiras (hormônios e vitaminas) ÁCIDOS GRAXOS São a forma mais simples de lipídeos encontradas principalmente no plasma Cadeias hidrocarbonadas entre 4 a 34 C Parte polar: carboxila Parte apolar: cadeia carbônica Fórmula geral: RCOOH Quanto à saturação Saturados: sem ligações duplas - Produtos de origem animal - Arranjo linear: moléculas mais próximas - Estrutura: CnH2nO2 Monoinsaturados: uma dupla ligação - Óleos de oliva, amendoim - Estrutura: CnH2n – 2 O2 - Apresenta uma “dobra” Pol- insaturados: mais de uma dupla ligação - Óleos de sementes vegetais - Estrutura: CnH2n – 2 O2 Quanto às Propriedades Baixa solubilidade em água: - +insaturações = menor solubilidade - + longa a cadeia = menor solubilidade Ponto de fusão: - + insaturação = menor PF - + curta a cadeia = menor PF Estado físico: - Menor PF = líquido - Maior PF = sólido TRIACILGLICEROIS Mais simples que os ácidos graxos Chamados também de triglicerídeos ou gorduras Compostos por 3 ácidos graxos, cada um em ligação éster com uma molécula de glicerol Alice Iris; 1p T15 user Destacar CLASSIFICAÇÃO Simples: ácidos graxos do mesmo tipo Misto: dois ou três tipos diferentes de ácidos graxos Interação hidrofóbica e estocagem Depósito de combustível metabólico: gotículas microscópicas de óleo no citosol Em resposta aos sinais hormonais, essas gotículas são degradadas por lipases, liberando glicerol e ácidos graxos no plasma para o metabolismo em outros tecidos, principalmente no músculo e no fígado Armazenados como óleos nas sementes de várias plantas FOSFOLIPÍDEOS Lipídeos polares de membrana nos quais 2 ácidos graxos estão unidos por ligação éster ao 1 e 2 carbono do glicerol e um grupo fortemente polar está unido por ligação fosfodiéster ao 3 carbono Em todos esses compostos, o grupo cabeça está unido ao glicerol por uma ligação fosfodiéster, na qual o grupo fosfato tem carga negativa em pH neutro. O ácido fosfatídico, além de ser encontrado como um componente menor de membranas celulares, atua como intermediário da síntese de triacilgliceróis Quando dispersos em solução aquosa, os fosfolipídios formam espontaneamente estrutura lamelares e, sob circunstâncias apropriadas, se organizam em bicamadas estendidas que podem formar estruturas vesiculares fechadas – micelas. A micela é um modelo para a estrutura de uma membrana biológica, uma bicamada de lipídeos com as porções polares expostas ao ambiente aquoso e as cadeias de ácido graxo mergulhadas no interior hidrofóbico da membrana. ESTERÓIS Núcleo esteroide característico - Quatro anéis fusionados, três com seis carbonos e um com cinco Estrutura: - Quase planar - Relativamente rígida - Núcleo esteroide tetracíclico Precursores de hormônios e constituintes da membrana plasmática Isopreno simples (5C) - precursos Colesterol: principal esteroide nos tecidos animais (exclusivo) que serve como precursor user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar à síntese de todos os outros esteroides, que incluem hormônios, sais biliares e vitamina D. Assim, as misturas colesterol-fosfolipídio têm as propriedades intermediárias entre os estados de gel e de líquido cristalino dos fosfolipídios puros; eles formam estruturas de membrana estáveis, porém flexíveis 2)Descrever os eventos (bioquímicos e fisiológicos) envolvidos com a digestão e absorção dos lipídeos da dieta. Processamento dos lipídeos da dieta no estômago A digestão dos lipídeos começa no estômago, catalisada por uma lipase estável em meio ácido (lipase língua~ que se origina de glândulas localizadas na base da língua. As moléculas de TAG, particularmente aquelas que contêm ácidos graxos de cadeia curta ou média (com menos de 12 carbonos, como os encontrados na gordura do leite), são os alvos principais dessa enzima. Esses mesmos TAGs são degradados também por outra lipase, a lipase gástrica, secretada pela mucosa gástrica. Ambas as enzimas são relativamente estáveis em meio ácido, com pH ótimo entre 4 e 6. Essas "lipases ácidas' desempenham um papel especialmente importante na digestão de lipídeos em neonatos, para quem a gordura do leite é a principal fonte de calorias. Elas também se tornam importantes enzimas digestivas em indivíduos com insuficiência pancreática, como os portadores de fibrose cística (veja a seguir). As lipases lingual e gástrica ajudam esses pacientes a degradar moléculas de TAG (em especial, aquelas com ácidos graxos de cadeia curta a média), apesar da ausência completa ou parcial da lipase pancreática Emulsificação dos lipídeos da dieta no intestino delgado O processo crítico de emulsificação dos lipídeos da dieta ocorre no duodeno. A emulsificação aumenta a área da superfície das gotículas de lipídeos hidrofóbicos, de maneira que as enzimas digestivas, as quais trabalham na interface da gotícula com a solução aquosa que a envolve, possam agir com eficiência. A emulsificação é obtida por dois mecanismos complementares, a saber, o uso das propriedades detergentes dos sais biliares e a mistura mecânica devida ao peristaltismo. Os sais biliares, produzidos no fígado e armazenados na vesícula biliar, são derivados do colesterol. Eles consistem em uma estrutura em anéis de esterol com cadeia lateral, à qual uma molécula de glicina ou taurina está covalentemente ligada por uma ligação amida. Esses agentes emulsificantes interagem com as partículas de lipídeos da dieta e com os conteúdos aquosos do duodeno, estabilizando assim as partículas à medida que elas se tornam menores e impedindo que coalesçam Degradação dos lipídeos da dieta por enzimas pancreáticas Os TAG, ésteres de colesterol e fosfolipídios da dieta são degradados enzimaticamente ("digeridos") por enzimas pancreáticas, cuja secreção é hormonalmente controlada - TAG: sofrem ação de uma esterase, a lipase pancreática, que remove ácidos graxos preferencialmente dos carbonos 1 e 3. São moléculas muito grandes para serem captadas eficientemente pelas células mucosas das vilosidades intestinais. Absorção de lipídeos pelas células da mucosa intestinal (enterócitos) Acidas graxos livres, colesterol livre e 2- monoacilglicerol são os principais produtos da digestão dos lipídeos no jejuno. Estes, juntamente com os sais biliares e as vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K), formam as micelas mistas - agregados em forma de disco de lipídeos antipáticos, que coalescem com os seus grupos hidrofóbicos para o interior e seus grupos hidrofílicos para a superfície. As micelas mistas são, portanto, solúveis no meio aquoso do lúmen intestinal. Estas partículas se aproximam do principal local de absorção de lipídeos, a membrana com borda em escova dos enterócitos (células da mucosa). Esta user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar membrana é separada dos conteúdos líquidos do lúmen intestinal por uma camada aquosa estacionária que se mistura pouco com o fluido total.A superfície hidrofílica das micelas facilita o transporte dos lipídeos hidrofóbicos através da camada de água estacionária para a membrana com borda em escova, onde eles são absorvidos. Os sais biliares são absorvidos no íleo. [Nota: em relação a outros lipídeos da dieta, o colesterol é muito pouco absorvido pelos enterócitos. A terapia farmacológica (p. ex., com ezetimiba2) pode reduzir ainda mais a absorção de colesterol no intestino delgado.] Acidas graxos com cadeias curta e média não necessitam da participação de micelas mistas para sua absorção pela mucosa intestinal. Ressíntese de TAG e ésteres de colesterol A mistura de lipídeos absorvida pelos enterócitos migra para o retículo endoplasmático, onde ocorre a biossíntese de lipídeos complexos. Os ácidos graxos são primeiro convertidos em sua forma ativada pela sintetase dos aci/-CoA graxos (tiocinase). Usando derivados acil-CoA graxos, os 2-monoacilgliceróis absorvidos pelos enterócitos são converti dos em TAGs pelo complexo enzimático sintase dos TAG. Esse complexo sintetiza TAG pela ação consecutiva de duas atividades enzimáticas acil-CoA:monoacilg/icero/- aciltransferase e aci/-CoA:diacilglicero/- aciltransferase. Os lisofosfolipídeos são reciclados para formar fosfolipídeospor uma família de aciltransferases, e o colesterol é esterificado com um ácido graxo, principalmente pela acil- CoA:co/estero/-aciltransferase. (Nota: praticamente todos os ácidos graxos de cadeia longa que entram nos enterócitos são usados dessa maneira para formar TAGs, fosfolipídeos e ésteres de colesterol. Os ácidos graxos de cadeia curta e média não são convertidos em seus derivados CoA e não são reesterificados ao 2-monoacilglicerol. Em vez disso, eles são liberados para a circulação porta, sendo carregados pela albumina sérica para o fígado.) Secreção de lipídeos a partir dos enterócitos Os TAGs e os ésteres de colesterol novamente sintetizados são muito hidrofóbicos, e agregam-se em meio aquoso. Portanto, é necessário que eles sejam embalados como partículas, na forma de pequenas gotas de gordura circundadas por uma fina camada, composta de fosfolipídeos, colesterol não esterificado e uma molécula da proteína característica apolipoproteína 8-48 (veja a p. 228). Essa camada estabiliza a partícula e aumenta a sua solubilidade, evitando, assim, que muitas partículas coalesçam. (Nota: a proteína microssomal transferidora de TAG é essencial para a formação dessas partículas lipoproteicas ricas em TAG contendo apolipoproteína B no retículo endoplasmático.) As partículas são liberadas por exocitose dos enterócitos para os lactélios (vasos linfáticos que se originam nas vilosidades do intestino delgado). A presença dessas partículas na linfa após uma refeição rica em lipídeos dá à linfa uma aparência leitosa. Essa linfa é chamada quilo (em oposição ao quimo- o nome dado para a massa semifluida de alimento parcialmente digerido que passa do estômago para o duodeno), e as partículas são chamadas quilomicra. Os quilomicra seguem pelo sistema linfático até o dueto torácico e são, em seguida, transportados para a veia subclávia esquerda, onde entram no sangue. Utilização dos lipídeos da dieta pelos tecidos Os triacilgliceróis presentes nos quilomicra são hidrolisados principalmente nos capilares do músculo esquelético e do tecido adiposo, mas também nos capilares do coração, dos pulmões, dos rins e do fígado. O triacilglicerol presente nos quilomicra é degradado a ácidos graxos livres e glicerol pela lipase lipoproteica. Essa enzima é sintetizada principalmente pelos adipócitos e pelas células musculares. Ela é secretada e se torna associada à superfície luminal das células endoteliais dos leitos capilares dos tecidos periféricos. (Nota: a deficiência familiar da lipase lipoproteica [hiperlipoproteinemia do tipo I] é uma rara doença autossômica recessiva causada por uma deficiência da lipase lipoproteica ou de sua coenzima, a apolipoproteína C-11. O resultado é quilomicronemia e hipertriacilglicerolemia de jejum.) Destino dos ácidos graxos livres: células musculares adjacentes como nos adipócitos, ou transportados no sangue até serem captados pelas células Destino do glicerol: fígado Destino dos demais componentes dos quilomicra: receptores no fígado, sofrem endocitose user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar 3) Conceituar esteróis. Os esteroides com oito a 1Oátomos de carbono na cadeia lateral ligada ao carbono 17 e um grupo hidroxila no C3 são classificados como esteróis. O colesterol é o principal esterol dos tecidos animais. (Nota: esteróis vegetais, como o ~- sitosterol, são pouco absorvidos por humanos. Depois de absorvidos pelos enterócitos, eles são transportados ativamente de volta para o lúmen intestinal. Como o colesterol pode ser transportado junto com os esteróis vegetais, esses compostos parecem reduzir a absorção do colesterol presente na dieta. Por esse motivo, dietas contendo fitoesteroides são usadas no tratamento da hipercolesterolemia. A ingestão diária de ésteres de esteroides vegetais, na forma comercialmente disponível de margarina livre de ácidos graxos trans, é uma das várias estratégias dietéticas para a redução dos níveis plasmáticos de colesterol Faça uma correlação clínica entre essa classe de lipídio com: a) caraterísticas sexuais secundárias; Secreção de hormônios esteroides pelas gônadas Os testículos e os ovários sintetizam os hormônios necessários para a diferenciação sexual e a reprodução. Um único fator liberador hipotalâmico, o hormônio liberador de gonadotropinas, estimula a hipófise anterior a liberar as glicoproteínas hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH). Da mesma forma que o ACTH, o LH e o FSH atuam via receptores específicos na superfície celular, causando aumento de AMPc. O LH estimula os testículos a produzirem testosterona e os ovários a produzirem estrógenos e progesterona. O FSH regula o crescimento dos folículos ovarianos e estimula a espermatogênese nos testículos. O colesterol é precursor de todos os hormônios esteroides (glicocorticoides, mineralocorticoides e hormônios sexuais- andrógenos, estrógenos e progestágenos). A síntese, usando principalmente oxidases de função mista citocromo P-450 (CYP), ocorre no córtex da adrenal (cortisol, aldosterona e andrógenos), nos ovários e na placenta (estrógenos e progestágenos) e nos testículos (testosterona).Os hormônios esteroides difundem através da membrana plasmática de suas células- alvo e ligam-se a um receptor específico citosólico ou nuclear. O complexo receptor-ligante se acumula no núcleo, dimeriza e liga-se a sequências regulatórias específicas do DNA (elementos de resposta a hormônios) em associação com proteínas coativadoras, causando a ativação do promotor e o aumento da transcrição de genes- alvo. Em associação com correpressores, a transcrição é diminuída. b) retenção de sódio e água no organismo; Algumas doenças hormonais também podem causar retenção de líquidos, como o hipotireoidismo ou síndrome de Cushing, devido às variações na quantidade de hormônios T3, T4 ou esteróides, que são importantes para manter os níveis de líquidos no corpo, podendo causar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar inchaço abdominal, nas pernas, braços ou rosto, por exemplo. c) Síndrome de Cushing. A síndrome de Cushing é uma condição causada por um excesso de hormônio esteróide chamado cortisol. Isso pode ser causado por tomar muito de um medicamento que contém cortisol (esteróides) ou pelo corpo estar produzindo muito cortisol. Pessoas com síndrome de Cushing ganham peso ao redor do tronco e no rosto, e desenvolvem uma pele fina e esticada.Esta condição tende a afetar adultos entre 20 e 50 anos de idade. O tratamento desta condição depende da causa. Uma vez que a causa subjacente é reconhecida e removida, a maioria das pessoas com síndrome de Cushing se recuperará bem. A síndrome de Cushing não tratada pode causar osteoporose, diabetes, pressão alta e acidente vascular cerebral. 4) Esquematizar a síntese do colesterol e sua regulação. 5) Conceituar e classificar as lipoproteínas. Descrever as suas características bioquímicas. As lipoproteínas plasmáticas são complexos macromoleculares esféricos de lipídeos e proteínas específicas (apolipoproteínas ou apoproteínas). As principais lipoproteínas plasmáticas são: quilomicra, lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDLs), lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) e as lipoproteínas de alta densidade (HDLs). Elas diferem na composição lipídica e proteica, no tamanho e na densidade (Figura 18.1 3). As lipoproteínas são importantes tanto para manterem solúveis seus componentes lipídicos, como por promoverem um eficiente mecanismo de transporte de lipídeos entre os tecidos. Em humanos, o sistema de transporte é menos perfeito que em outros animais e, como resultado, pode ocorrer uma deposição gradual de lipídeos - especialmente de colesterol - nos tecidos. Essa deposição de lipídeos user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar pode ser potencialmente um fator de risco, por contribuir para a formação de placas, que causam o estreitamento dos vasos (aterosclerose) Composição das lipoproteínas plasmáticas As lipoproteínas possuem um núcleo de lipídeos neutros (contendo triacilgliceróis e ésteres de colesterol) circundado por uma camada de apolipoproteínas antipáticas, fosfolipídios e colesterol livre (não-esterificado). Esses compostos antipáticos são orientados de forma que suas porções polares fiquem expostas na superfície da lipoproteína, tornando a partícula solúvel em meio aquoso. Os triacilgliceróis e o colesterol carregados pelas lipoproteínas são obtidos da dieta (fonte exógena) ou da síntese de novo (fonte endógena). (Nota: As diferentes lipoproteínas trocam constantemente lipídeos e apolipoproteínas umas com as outras; isso faz com que a composição de uma classe de partícula possa ser muito variável.) Tamanho e densidade das lipoproteínas. Os quilomicra são as lipoproteínas com a menor densidade e o maior tamanho e contêm a maior proporção de lipídeos e a menor de proteínas. Em ordem crescente de densidade estão as VLDLs e LDLs, que também apresentam maiores relações de proteínas para lipídeos. As HDLs são as lipoproteínas de menor densidade. As lipoproteínas plasmáticas podem ser separadas tendo como base a sua mobilidade eletroforética, como mostrado na Figura 18.15, ou por sua densidade por meio de ultracentrifugação. Apolipoproteínas. As apolipoproteínas (apo) são as proteínas constituintes das partículas lipoprotéicas responsáveis pela estabilização de sua estrutura e que têm diferentes funções no metabolismo lipídico. As apolipoproteínas associadas às lipoproteínas exercem diversas funções, como servirem de sítios de reconhecimento para receptores na superfície de células, ou como ativadores ou coenzimas para enzimas envolvidas no metabolismo das lipoproteínas. Algumas das apolipoproteínas são necessárias como componentes estruturais essenciais dessas partículas e não podem ser removidas (de fato, as lipoproteínas não podem ser produzidas sem elas), enquanto outras são livremente transferidas entre as lipoproteínas. As apolipoproteínas podem ser classificadas pela estrutura e pela função em 5 classes, de A a E, sendo que muitas classes apresentam subclasses, como por exemplo, apo A-1 e apo C-1. Metabolismo da Quilomicra Os quilomicra são formados nas células da mucosa intestinal e transportam triacilgliceróis, colesterol, vitaminas lipossolúveis e ésteres de colesterol da dieta (além de lipídeos sintetizados pelos enterócitos) para os tecidos periféricos Montagem dos quilomicra. As enzimas envolvidas na síntese de triacilgliceróis, colesterol e fosfolipídios estão localizados no retículo endoplasmático (RE) liso. A organização das apolipoproteínas e dos lipídeos para formar os quilomicra requer a proteína microssomal transferidora de triacilgliceróis (veja a pág. 229), que liga a apo 8-48 a lipídeos. Isso ocorre durante a transição do RE para o Golgi, onde as partículas são acondicionadas em vesículas secretórias. Essas vesículas fusionam com a membrana plasmática, liberando as lipoproteínas no sistema linfático e, posteriormente, no sangue. Modificação dos quilomicra nascentes. A partícula liberada pelas células da mucosa intestinal é chamada um quilomícron "nascente", por ser funcionalmente incompleta. Quando alcança o plasma, essa partícula é rapidamente modificada, recebendo a apo E (que é reconhecida pelos receptores hepáticos) e as apolipoproteínas C. Entre elas se inclui a apo C-11, que é necessária para a ativação da lipase /lipoprotéica, a enzima que degrada os triacilgliceróis dos quilomicra. A fonte dessas apolipoproteínas é a HDL circulante. Metabolismo das lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDls) O VLDL é o tipo de colesterol que tem como função o transporte dos triglicerídeos e do colesterol para os tecidos do corpo, e faz parte do grupo colesterol não-HDL, por isso, deve ser mantido em valores baixos, não sendo recomendado que seus valores estejam acima dos 30 mg/dL. As VLDLs são produzidas no fígado (Figura 18.17). Elas são compostas predominantemente de triacilgliceróis, e sua função é carregar lipídeos do fígado para os tecidos periféricos. Nestes, os user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar triacilgliceróis são degradados pela lipase lipoprotéica, como já discutido para os quilomicra. (Nota: O "fígado graxo" [esteatose hepática] ocorre quando existe um descontrole entre a síntese hepática de triacilgliceróis e a secreção de VLDL. Tais condições incluem obesidade, diabetes melito não-controlado e ingestão crônica de etanol.) Liberação das VLDL. As VLDL são secretadas, pelo fígado, diretamente no sangue como partículas de VLDL "nascentes" contendo apo 8-100. Elas obtêm apo C-11 e apo E da HDL circulante. Como acontece com os quilomicra, a apo C-11 é necessária para a ativação da lipase lipoproteica. (Nota: abetalipoproteinemia é um tipo raro de hipolipoproteinemia causada por um defeito na proteína microssomal transferidora de triacilgliceróis (PTM), que impede o carregamento da apo 8 com lipídeos. Como consequência, não existe formação dos quilomicra e das VLDL, o que causa acúmulo de triacilgliceróis no fígado e no intestino.) Modificação das VLDL circulantes. Na circulação, os triacilgliceróis das VLDL são degradados pela lipase lipoproteica, ficando essas partículas menores e mais densas. Componentes de superfície, incluindo as apolipoproteínas C e E, retornam para as HDL, mas as partículas retêm a apo 8-100. Por fim, alguns triacilgliceróis são transferidos das VLDL para as HDL em uma reação de troca que, simultaneamente, transfere ésteres de colesterol das HDL para as VLDL. Essa troca é mediada pela proteína transferidora de ésteres de colesterol Produção de LDL a partir de VLDL no plasma. Com as modificações já descritas anteriormente, as VLDL são convertidas, no plasma, em LDL. Durante essa transição, são observadas partículas de tamanho intermediário, as lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) ou "remanescentes" de VLDL. Metabolismo das LDL As LDL contêm muito menos triacilgliceróis quesuas precursoras VLDL e têm alta concentração de colesterol e ésteres de colesterol Endocitose mediada por receptores. A principal função das LDL é prover colesterol para os tecidos periféricos (ou retorná-lo para o fígado). As LDL ligam-se a receptores na membrana celularespecíficos para LDL, que reconhecem a apo 8-100 (mas não a apo 8-48). Como esses receptores também reconhecem a apo E, eles são conhecidos como receptores apo 8-100 / apo E. Efeitos do colesterol endocitado sobre a homeostasia celular do colesterol O colesterol originário dos remanescentes de quilomicra e das IDL e LDL afeta o conteúdo celular de colesterol de várias maneiras (Figura 18.20). Primeiro, a HMG-CoA-redutase é inibida por altos níveis de colesterol e, como resultado, a síntese de novo de colesterol diminui. Segundo, a síntese de novos receptores para LDL é reduzida, devido à menor expressão do gene do receptor de LDL, limitando assim a entrada de colesterol-LDL nas células. Metabolismo das HDL O HDL, ou high density cholesterol, é conhecido popularmente como bom colesterol e é importante que esteja aumentado na circulação, pois representa maior proteção cardíaca. É recomendado que seu valor esteja acima dos 40 mg para homens e mulheres, como forma de prevenir o risco de doenças cardiovasculares e, para isso, é indicada a realização de atividade física e ter uma alimentação rica em gorduras boas e fibras, presente em peixes, azeite, vegetais e sementes, por exemplo. As HDL são uma família heterogênea de lipoproteínas, com metabolismo complexo e ainda não completamente compreendido. As HDL são formadas no sangue por adição de lipídeos à apo A-1, uma apoproteínas sintetizada pelo fígado e pelo intestino e secretada no sangue. A apo A-1 perfaz cerca de 70o/o das apoproteínas das HDL. As HDL desempenham muitas funções importantes, incluindo as descritas a seguir: As HDL são um reservatório de apolipoproteínas. As HDL servem de reservatório circulante de apo C-11 (a apolipoproteína que é transferida para as VLDL e os quilomicra, para atuar como ativadora da lipase lipoproteica) e de apo E (a apolipoproteína necessária para a endocitose mediada por receptor das 1DL e dos remanescentes de quilomicra). user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar Papel da lipoproteína (a) na doença cardíaca A lipoproteína (a), ou Lp(a), é uma partícula que, quando presente em grandes quantidades no plasma, está associada com o aumento do risco de doença coronariana. A Lp(a) tem estrutura quase idêntica à de uma partícula de LDL. O que diferencia as duas lipoproteínas é a presença, na Lp(a), de uma apolipoproteína adicional chamada apo(a), covalentemente ligada a um sítio da apo B- 100. Os níveis circulantes de Lp(a) são determinados principalmente por fatores genéticos. Fatores como a dieta, no entanto, podem ter alguma influência, pois ácidos graxos trans aumentam a concentração de Lp(a), enquanto estrógenos diminuem tanto a LDL quanto a Lp(a). (Nota: existe uma homologia estrutural entre a apo(a) e o plasminogênio - precursor de uma protease sanguínea cujo substrato é a fibrina, a principal proteína componente dos coágulos sanguíneos. Hipotetiza- se que a concentração elevada de Lp(a) torna mais lenta a degradação dos coágulos sanguíneos que desencadeiam os ataques cardíacos, uma vez que a Lp(a) parece competir com o plasminogênio pela ligação na fibrina. A niacina reduz a Lp(a) e aumenta a HDL.) 6) Descrever o transporte reverso do colesterol pelo HDL. Transporte reverso de colesterol. A transferência seletiva do colesterol dos tecidos periféricos para as HDL e das HDL para o fígado (para a síntese de ácidos biliares ou para descarte via bile) e/ou para os tecidos esteroidogênicos (para síntese de hormônios) é um processo crucial na homeostasia do colesterol. Essa é, em parte, a base da relação inversa existente entre a concentração plasmática de HDL e a aterosclerose, e também para a designação das HDL como o "bom" colesterol. O transporte reverso do colesterol envolve o efluxo de colesterol dos tecidos periféricos para as HDL, a esterificação do colesterol pela LCAT, a ligação das HDL ricas em ésteres de colesterol (HDL2) a células hepáticas e esteroidogênicas, a transferência seletiva dos ésteres de colesterol para dentro dessas células, e a liberação das HDL depletadas de lipídeo (HDL3). O efluxo do colesterol das células periféricas é, ao menos em parte, mediado pela proteína transportadora, ABCA1. (Nota: a doença de Tangier é uma deficiência muito rara de ABCA1, caracterizada pela ausência praticamente total de HDL devido à degradação das apo A-1 pobres em lipídeos.) A captação de ésteres de colesterol pelo fígado é mediada por receptores da superfície celular, RR- B1 (receptor "removedor" [scavangerj classe B tipo 1), que ligam as HDL (veja a p. 234 para RR- A). Ainda não está esclarecido se a própria partícula de HDL é captada e os ésteres de colesterol extraídos, sendo então a HDL, agora pobre em lipídeos, liberada novamente no sangue, ou se existe somente a captação seletiva dos ésteres de colesterol. (Nota: a lipase hepática, que degrada triacilgliceróis e fosfolipídeos, também participa da conversão das HDL2 em HDL3. 7) Associar o colesterol às doenças cardiovasculares e descrever a formação da placa de ateroma. O colesterol, junto com a hipertensão e o diabetes, são os principais fatores de risco para doenças cardiovasculares, principalmente infarto, AVC e tromboses arteriais. Quando elevado, o colesterol aumenta o risco de depósitos de placas ateroscleróticas na parede das artérias, causando a obstrução delas. Produzido no organismo, o colesterol é uma gordura com a função de manter as células em funcionamento para produção de hormônios e da bile, metabolização de vitaminas, entre outras funções. Existem dois tipos de colesterol presentes na corrente sanguínea. O LDL, conhecido como “ruim”, e o HDL, que protege o coração de doenças e, por isso, é considerado “bom”. Um dos motivos da alteração dos níveis de colesterol ruim é o consumo excessivo de gorduras saturadas e trans, presentes em alimentos de origem animal, como carnes, ovos, derivados do leite, além de produtos ultraprocessados, como biscoitos, margarina, salgadinhos de pacote, comidas congeladas, bolos prontos e sorvete. “Cerca de 70% do colesterol é produzido pelo próprio organismo, no fígado. Os demais 30% vêm da dieta e, por isso, é tão importante manter uma alimentação equilibrada” user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar ATEROMA Uma das comorbidades que preocupam é a aterosclerose, doença degenerativa que se caracteriza principalmente pelo depósito de gordura (colesterol LDL) e de outras substâncias nas camadas internas das artérias do coração, do cérebro, da aorta, obstruindo a passagem do sangue em porcentagens variáveis. Forma-se o ateroma, uma espécie de “calombo” nas artérias. Os ateromas são placas gordurosas fibrosas e sua formação tem início com a deposição de gordura na camada íntima das artérias devido a injúrias no endotélio, causadas pelos fatores de risco aos quais o indivíduo está exposto como a hipertensão, derivados do cigarro, alta taxa de colesterol, etc. Uma resposta inflamatória ocorre devido à proliferação dos fibroblastos causando aumento da espessura da camada íntima e endurecimento arterial. Inicia-se, então, a incrustação pelos sais de cálcio, produzindo diferentes graus de calcificação distrófica. As artérias frequentemente afetadas são a aorta, as coronárias e as artérias cerebrais, incluindo a carótida. Esse ciclo de deterioração ereparo leva à formação de hemorragias que expõem as fibras colágenas formando trombos. 8) Identificar o mecanismo de ação das seguintes classes farmacológicas utilizadas para o controle das dislipidemias: estatinas e fibratos. DISLIPIDEMIAS As dislipidemias são distúrbios que alteram os níveis de lipídios no sangue. São consideradas um dos fatores de risco, assim como a hipertensão, para ocorrência de doenças cardiovasculares (DCV) O tratamento não medicamentoso está ligado à, basicamente, mudanças no estilo de vida do paciente, enquanto que, no medicamentoso, pode- se destacar como os principais grupos: estatinas, ezetimiba, colestiramina, fibratos e ácido nicotínico. ESTATINAS As estatinas compõem uma das classes de fármacos com características hipolipemiantes e possuem grandes potência e eficácia na redução dos níveis plasmáticos de colesterol total e LDL-c colesterol. agem melhorando a vasodilatação do endotélio, aumentando a biodisponibilidade de óxido nítrico e reduzindo os níveis de endotelina. São a principal indicação no tratamento da aterosclerose, a mais importante causa de doenças cardiovasculares no mundo, e são utilizadas nas profilaxias primária, secundária e terciária da doença. As estatinas possuem como mecanismo de ação a inibição competitiva da HMG-CoA redutase, enzima responsável pela formação de colesterol pelo fígado e, consequentemente, pela formação das lipoproteínas plasmáticas. Elas são, geralmente, bem toleradas pelos pacientes e seu efeito adverso mais sério é a hepatotoxicidade, que é rara. No entanto, ocorrem casos de miopatia, efeito importante que interfere na adesão ao tratamento. Mecanismo de Ação das Estatinas O mecanismo de ação das estatinas é caracterizado pela inibição da enzima HMG-CoA redutase, sendo essa inibição reversível e competitiva com o substrato da HMG-CoA, que é o Mevalonato. Desta forma, ocorre a redução do colesterol. user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar As estatinas são incorporadas ao tecido hepático por transportadores do tipo OATP (Organic Anion Transporting Polypeptides) para sofrer biotransformação, com ampla variação no sítio metabólico até sua eliminação pela bile. Polimorfismos genéticos e interações com alguns tipos de fármacos podem influenciar na captação, metabolização e eliminação das estatinas pelo organismo. As estatinas que existem no mercado brasileiro são: Lovastatina e Pravastatina que são de origem natural, Sinvastatina de origem semi-sintética, Atorvastatina, Rosuvastatina e Fluvastatina de origem sintética. As estatinas induzem alterações na homeostasia do cálcio e despolarização da membrana muscular. Em concentrações terapêuticas, induzem o aumento de apoptose e inibição da síntese de proteínas, no entanto, esses efeitos são regulados e impedidos pelo mevalonato e seus substratos em diferentes pontos da cascata. FIBRATOS Os fibratos apresentam um mecanismo de ação ainda não completamente elucidado, apesar do grande número de estudos em humanos. Estudos recentes indicam que esses fármacos exercem sua atividade por interação com os Receptores Ativados pelo Proliferador Peroxissômico (PPAR) no isótipo alfa. Os receptores PPAR-α são expressos no fígado, tecido adiposo marrom e, em menor grau, rim, coração e músculo esquelético Ao ativarem esses receptores, são capazes de aumentar a expressão da lipase lipoproteica nos tecidos, além de exercer um efeito inibitório sobre a ApoC-III, apoproteina que inibe a expressão de LPL. Sendo assim, o efeito resultante desse processo é um aumento da oxidação de ácidos graxos e consequentemente, uma redução dos níveis de triglicerídeos séricos. Além desses efeitos, a ativação do receptor PPAR- alfa é capaz de aumentar a expressão das apoproteinas ApoA-I e ApoA-II, ativação que cursa com aumento do HDL colesterol. Este último efeito por sua vez é maior com o fenofibrato que com a genfibroszila. Alguns efeitos secundários à ativação desses receptores podem ser previstos como por exemplo aumento de LDL, principalmente se hipertrigliceridemia. Não observamos alterações ou ainda podemos observar uma redução nos níveis de LDL se os níveis de triglicerídeos estiverem normais ou se o paciente estiver fazendo o uso de um fibrato de segunda geração (como fenofibrato, benzafibrato, ciprofibrato). Pode haver potencial para o desenvolvimento de user Destacar user Destacar alguns efeitos antitrombóticos, incluindo inibição da coagulação e aumento da fibrinólise. Com isso, o potencial terapêutico esperado com o uso dos fibratos é uma redução de cerca de 50% nos níveis de triglicerídeos, um aumento de 15% nos níveis de HDL-C e, em condições normais, não se espera alterações nos níveis de LDLC. Entretanto, caso haja uma hipertrigliceridemia pronunciada (valores de TG: 400 -1000), apesar da queda dos níveis de triglicerídeos, pode haver um aumento dos níveis de LDL-C. Portanto, os fibratos são importantes para as dislipidemias primárias (como hiperlipoproteinemia tipo III – disbetalipoproteinemia), patologias que respondem mais sensivelmente aos fibratos. São fármacos de absorção plasmática rápida e eficiente, apresentando uma boa biodisponibilidade (>90%) quando tomados juntamente com a refeição, pois, quando de estômago vazio, sua biodisponibilidade é reduzida. Ao atingirem a corrente sanguínea, tem sua concentração plasmática máxima em cerca de 1 a 4 horas. Na corrente sanguínea, mas de 95% da droga se liga a proteinas plasmáticas (majoritariamente a albumina) 9) Descrever o exame chamado lipidograma. Demonstrar quais os parâmetros e os valores de referência que fazem parte desse laudo. Qual a importância clínica desse exame? O lipidograma é um exame laboratorial solicitado pelo médico com o objetivo de verificar o perfil lipídico da pessoa, ou seja a quantidade de LDL, HDL, VLDL, triglicerídeos e colesterol total, que quando estão em valores fora do normal, representam um grande risco para desenvolver doenças cardiovasculares, como angina, infarto, AVC ou trombose venosa, por exemplo. Este exame é útil no diagnóstico, no tratamento e no acompanhamento das disfunções metabólicas dos lipídios (dislipidemias), frequentemente associadas a quadros de obesidade e sedentarismo. O QUE É O COLESTEROL HDL? Conhecido como o “colesterol bom”, em inglês, a sigla HDL vem de (high density lipoprotein), ou lipoproteína de alta densidade. Seu papel é remove o colesterol das artérias e o levá-lo de volta para o fígado, impedindo seu acúmulo. Por isso, o ideal é mantê-lo em alta. O QUE É O COLESTEROL LDL? Conhecido como o “colesterol ruim”, em inglês, a sigla LDL vem de (low density lipoprotein), ou lipoproteína de baixa densidade. Seu papel é carregar as partículas de colesterol do fígado e de outros locais para as artérias. Ou seja, se anda em excesso na circulação, ela provoca um acúmulo nos vasos que pode, com o tempo, entupi-los ou formar trombos. user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar user Destacar
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