Colesterol e Aterosclerose

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Milena e Eduardus 
O colesterol é uma molécula essencial em muitos animais, incluindo os seres humanos, mas 
não é necessário que esteja presente na dieta de mamíferos – todas as células são capazes 
de sintetizá-lo a partir de precursores simples. 
O colesterol, assim como os ácidos graxos de cadeia longa, é formado a partir de acetil-
CoA. 
A SÍNTESE OCORRE EM QUATRO ESTÁGIOS: 
1. Condensação de três unidades de acetato, formando um intermediário de seis 
carbonos, o mevalonato; 
 
2. Conversão do mevalonato em unidades de isopreno ativadas; 
 
3. Polimerização das seis unidades de isopreno com 5 carbonos, formando o 
esqualeno linear, com 30 carbonos; 
 
4. Ciclização do esqualeno para formar os quatro anéis do núcleo esteroide, com 
uma série de mudanças adicionais (oxidações, remoção ou migração de grupos 
metil) para produzir o colesterol. 
ATEROSCLEROSE : “MINGAU” E “ENDURECIMENTO” 
 É o padrão mais frequente e clinicamente importante. A aterosclerose é a base da patogenia 
das doenças vasculares periféricas, cerebral e coronariana, causando mais morbidade e 
mortalidade. 
• A probabilidade de desenvolver a aterosclerose é determinada pela combinação de:
- Fatores de riscos adquiridos (níveis de 
colesterol, tabagismo, hipertensão); 
- Hereditários (mutações dos genes 
receptores do LDL). 
Agindo em conjunto, eles causam lesões das íntimas chamadas ateromas (placas 
ateromatosas ou ateroscleróticas) que fazem protrusão na luz dos vasos. 
Uma placa ateromatosa consiste em uma lesão elevada com centro mole e grumoso de 
lipídios (principalmente colesterol e ésteres do colesterol), coberta por uma capa fibrosa. 
Além da obstrução mecânica do fluxo sanguíneo, as placas ateroscleróticas podem se 
romper, levando à catastrófica trombose vascular obstrutiva. As placas ateroscleróticas 
também podem aumentar a distância de difusão da luz para a média, levando a lesões 
isquêmicas e ao enfraquecimento das paredes dos vasos, alterações que podem resultar 
na formação de aneurismas. 
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- Túnica Externa (Tecido conectivo): mais espessa na Veia; 
- Túnica Média (Musculo e tecido elástico): mais espessa na Artéria. 
 
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EVOLUÇÃO DAS ALTERAÇÕES DAS PAREDES ARTERIAIS NA HIPÓTESE DA RESPOSTA À 
INJÚRIA 
1- Normal. 
2- Lesão endotelial com adesão de monócitos e plaquetas. 
3- Migração de células musculares lisas e monócitos na íntima, com ativação macrofágica. 
4- Captação de lipídios modificados por macrófagos e células musculares lisas com posterior 
ativação e recrutamento de células T. 
5, Proliferação das células musculares lisas da íntima com produção de matriz extracelular, 
formando uma placa bem desenvolvida 
FORMAÇÃO, METABOLIZAÇÃO E TRANSPORTE DE COLESTEROL 
O colesterol, assim como os ácidos graxos de cadeia longa, é formado a partir de acetil-CoA. 
Mas o esquema de montagem do colesterol é muito diferente daquele dos ácidos graxos de 
cadeia longa. 
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A maior parte da síntese do colesterol em vertebrados ocorre no fígado. Uma pequena 
fração do colesterol sintetizado ali é incorporada em membranas dos hepatócitos, mas a 
maior parte dele é exportada em uma de três formas: 
- Ácidos biliares; - Colesterol biliar; - Ésteres de colesterila. 
Pequenas quantidades de oxiesteróis, como 25-hidroxicolesterol, são formadas no fígado 
e atuam como reguladores da síntese de colesterol. Em outros tecidos, o colesterol é 
convertido em hormônios esteroides (no córtex da suprarrenal e nas gônadas) ou no 
hormônio vitamina D (i.e., no fígado e nos rins). 
Tais hormônios são sinalizadores biológicos extremamente potentes agindo por meio de 
receptores nucleares proteicos. Uma das três formas do colesterol exportada do fígado é a 
bile, um fluido estocado na vesícula biliar e excretado no intestino delgado para auxiliar na 
digestão de refeições contendo gordura. Seus principais componentes são os ácidos 
biliares e seus sais, ambos relativamente hidrofílicos derivados do colesterol e sintetizados no 
fígado que servem como agentes emulsificantes no intestino, convertendo partículas grandes 
de gordura em pequenas micelas, dessa forma aumentando muito a superfície de interação 
com as lipases digestivas. A bile também contém quantidades muito menores de colesterol. 
Os ésteres de colesterila são formados no fígado pela ação da acil-CoA-colesterol 
aciltransferase (ACAT). Essa enzima catalisa a transferência de um ácido graxo da coenzima 
A para o grupo hidroxil do colesterol, convertendo o colesterol em uma forma mais 
hidrofóbica e prevenindo que eles entrem nas membranas. Os ésteres de colesterila são 
transportados em partículas lipoproteicas secretadas para outros tecidos que utilizam o 
colesterol ou são armazenados no fígado em gotículas de gorduras. 
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O colesterol e os ésteres de colesterila, assim como os triacilgliceróis e os fosfolipídios, 
são essencialmente insolúveis em água, e ainda assim devem ser transportados do tecido de 
origem para os tecidos nos quais eles serão armazenados ou consumidos. Para facilitar seu 
transporte, eles são transportados no plasma sanguíneo como lipoproteínas plasmáticas, 
que são complexos macromoleculares de proteínas transportadoras específicas, 
chamadas apolipoproteína, e várias combinações de fosfolipídeos, colesterol, ésteres de 
colesterila. 
As apolipoproteínas (“apo” designa a proteína em sua forma livre de lipídeo) combinam-se 
com os lipídeos, formando diversas classes de partículas lipoproteicas, as quais são 
complexos esféricos com os lipídeos hidrofóbicos no centro e as cadeias laterais hidrofílicas 
de aminoácidos na superfície → transporte na corrente sanguínea para os tecidos. 
 
As diferentes combinações de lipídeos e proteínas produzem partículas de diferentes 
densidades, variando de quilomícrons a lipoproteínas de alta densidade. Essas partículas 
podem ser separadas por ultracentrifugação e visualizadas por microscopia eletrônica. 
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Quanto maior, menor a densidade; 
Quilomícrons, 50 a 200 nm de diâmetro; VLDL, 28 a 70 nm; LDL, 20 a 25 nm; HDL, 8 a 11 nm. 
 
 
Cada classe de lipoproteína tem uma função específica, determinada por seu local de síntese, 
por sua composição lipídica e por seu conteúdo apolipoproteico. Pelo menos dez 
apolipoproteínas distintas são encontradas nas lipoproteínas do plasma humano, distinguíveis 
por seus tamanhos, suas reações com anticorpos específicos e sua distribuição característica 
nas classes de lipoproteínas. Esses componentes proteicos atuam como sinalizadores, 
direcionando as lipoproteínas para tecidos específicos ou ativando enzimas que agem nas 
lipoproteínas. Eles também têm sido envolvidos em doenças. 
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Os quilomícrons, realiza o transporte dos triacilgliceróis da dieta, do intestino até os demais 
tecidos, são as maiores lipoproteínas e as menos densas, contendo alta proporção de 
triacilgliceróis. 
➊ Os quilomícrons são sintetiza a partir de gorduras da dieta no retículo endoplasmático dos 
enterócitos, células epiteliais que recobrem o intestino delgado. Os quilomícrons então se 
movem pelo sistema linfático e entram na corrente sanguínea pela veia subclávia esquerda. 
As apolipoproteínas dos quilomícrons incluem a apoB-48 (exclusiva dessa classe de 
lipoproteínas), a apoE e a apoC-II 
➋ A apoC-II ativa a lipase lipoproteica nos capilares do tecido adiposo, do coração, do 
músculo esquelético e da glândula mamária em lactação, permitindo a liberação de ácidos 
graxos livres (AGL) para esses tecidos. Os quilomícrons, portanto, transportam ácidos graxos 
da dieta para os tecidos onde eles serão consumidos ou armazenados como combustível. 
➌ O que resta dos quilomícrons (após perderem a maior parte de seus triacilgliceróis, mas 
contendo ainda colesterol, apoE e apoB-48) move-se pela corrente sanguínea para o 
fígado. Receptores existentesno fígado ligam a apoE nos remanescentes dos quilomícrons e 
controlam sua captação por endocitose. 
➍ No fígado, os remanescentes liberam seu colesterol e são degradados nos lisossomos. Essa 
via do colesterol da dieta até o fígado é a via exógena. 
Quando a dieta contém mais ácidos graxos e colesterol do que a quantidade necessária 
para uso imediato como combustível ou como precursores de outras moléculas, eles são 
➎ convertidos em triacilgliceróis ou ésteres de colesterila no fígado e empacotados com 
apolipoproteínas específicas, formando as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL, 
de very-low density lipoproteins). O excesso de carboidratos na dieta também pode ser 
convertido em triacilgliceróis no fígado e exportado como VLDL. Além dos triacilgliceróis e 
ésteres de colesterila, as VLDL contêm apoB-100, apoC-I, apoC-II, apoC-III e apoE. As VLDL 
são transportadas pelo sangue do fígado para o músculo e o tecido adiposo. 
➏ Nos capilares desses tecidos, apoC-II ativa a lipase lipoproteica, que catalisa a liberação dos 
ácidos graxos a partir dos triacilgliceróis das VLDL. Os adipócitos captam esses ácidos graxos, 
reconvertem-nos em triacilgliceróis e armazenam os produtos em gotículas intracelulares de 
lipídeos; já os miócitos, ao contrário, primariamente oxidam esses ácidos graxos para obterem 
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energia. Quando o nível de insulina está alto (após uma refeição), as VLDL atuam 
principalmente para transportar lipídeos da dieta para o tecido adiposo para armazenamento. 
No estado de jejum ou entre as refeições, os ácidos graxos usados para produzir as VLDL no 
fígado são originários principalmente do tecido adiposo, e o principal alvo das VLDL são os 
miócitos do coração e do músculo esquelético. A perda de triacilgliceróis converte parte da 
VLDL em remanescentes de VLDL (também chamadas de lipoproteínas de densidade 
intermediária, IDL, de intermediate density lipoproteins). A remoção adicional de 
triacilgliceróis da IDL (remanescentes) produz lipoproteínas de baixa densidade (LDL, de low-
density lipoproteins). Rica em colesterol e ésteres de colesterila e contendo apoB-100 como 
sua principal apolipoproteína, a 
➐ LDL transporta colesterol para os tecidos extra-hepáticos, como músculo, glândulas 
suprarrenais e tecido adiposo. Esses tecidos têm receptores na membrana plasmática que 
reconhecem a apoB-100 e controlam a captação de colesterol e ésteres de colesterila. 
➑ A LDL também entrega colesterol para os macrófagos, algumas vezes os convertendo em 
células espumosas. 
➒ A LDL não captada pelos tecidos periféricos retornam ao fígado onde são captados via 
receptores de LDL na membrana plasmática dos hepatócitos. O colesterol que entra no 
hepatócito por essa via pode ser incorporado nas membranas, convertido em ácidos biliares 
ou reesterificados pela ACAT para armazenamento nas gotículas lipídicas citosólicas. Essa via, 
da formação de VLDL no fígado ao retorno de LDL para o fígado é a via endógena do 
metabolismo e transporte do colesterol. O acúmulo do excesso de colesterol intracelular é 
prevenido pela diminuição da velocidade de síntese quando colesterol suficiente está 
disponível a partir de LDL no sangue. 
 
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LDL- RECEPTOR 
Cada partícula de LDL na corrente sanguínea contém apoB-100, a qual é reconhecida por 
receptores de LDL presentes na membrana plasmática de células que precisam captar 
colesterol. 
➊ Receptores de LDL são sintetizados no aparelho de Golgi e são transportados para a 
membrana plasmática, onde ficam disponíveis para ligar apoB-100. 
➋ A ligação da LDL ao receptor de LDL inicia a endocitose, que 
➌ Transfere a LDL e o seu receptor para o interior da célula dentro de um endossomo. 
➍ As porções da membrana do endossomo que contêm o receptor brotam na membrana 
plasmática e os receptores retornam à superfície celular, para funcionar de novo na captação 
de LDL. 
➎ O endossomo funde-se com um lisossomo, o qual 
➏ Contém enzimas que hidrolisam os ésteres de colesterila, liberando colesterol e ácidos 
graxos no citosol. A proteína apoB-100 também é degradada em aminoácidos, liberados para 
o citosol. 
A apoB-100 também está presente na VLDL, mas o seu domínio de ligação ao receptor não 
está disponível para a interação com o receptor de LDL; a conversão de VLDL em LDL expõem 
o domínio de ligação ao receptor da apoB-100. 
 
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Indivíduos com a doença genética hipercolesterolemia familiar (HF) têm mutações no receptor 
de LDL, que previne a captação normal de LDL pelo fígado e pelos tecidos periféricos. O 
resultado da captação defeituosa de LDL são níveis muito altos de LDL no sangue (e de 
colesterol que ela carrega). Indivíduos com HF têm probabilidade muito aumentada de 
desenvolver aterosclerose, doença do sistema cardiovascular em que os vasos sanguíneos são 
ocluídos por placas ricas em colesterol. 
HDL- EFEITO REVERSO 
A quarta das principais lipoproteínas em mamíferos, a lipoproteína de alta densidade (HDL, 
de high-density lipoprotein), origina-se no fígado e no intestino delgado como pequenas 
partículas ricas em proteína que contêm relativamente pouco colesterol e não contêm ésteres 
de colesterila. As HDL contêm principalmente apoA-I e outras apolipoproteínas. Elas contêm 
também a enzima lecitina-colesterol-aciltransferase (LCAT), que catalisa a formação de ésteres 
de colesterila a partir de lecitina (fosfatidilcolina) e de colesterol. 
- A LCAT na superfície das partículas de HDL nascentes (recém-formadas) converte o colesterol 
e a fosfatidilcolina dos remanescentes do quilomícron e da VLDL encontradas na corrente 
sanguínea em ésteres de colesterila, dando início à formação do núcleo da HDL, 
transformando a HDL nascente em forma de disco em uma partícula de HDL madura de forma 
esférica. 
- A HDL nascente também pode captar colesterol de células extra-hepáticas ricas em 
colesterol (inclusive de macrófagos e de células espumosas formadas a partir dele). 
A HDL madura então retorna ao fígado, onde o colesterol é descarregado por meio do 
receptor SR-BI. Parte dos ésteres de colesterila no HDL também pode ser transferida ao LDL 
pela proteína transportadora de éster de colesterila. 
O circuito da HDL é o transporte reverso do colesterol. A maior parte desse colesterol é 
convertido em sais biliares no fígado e armazenado na vesícula biliar. Quando uma refeição é 
ingerida, os sais biliares são excretados no intestino, onde ele dispersa pedaços 
macroscópicos de gordura em micelas microscópicas que podem ser atacadas pelas lipases. 
Os sais biliares são reabsorvidos pelo fígado e recirculam pela vesícula biliar na circulação 
êntero-hepática. O mecanismo pelo qual o esterol é descarregado no fígado e em outros 
tecidos via receptor SR-BI não envolve endocitose, o mecanismo usado para captação de LDL. 
Em vez disso, quando HDL se liga aos receptores SR-BI na membrana plasmática dos 
hepatócitos ou de tecidos esteroidogênicos, como a glândula suprarrenal, esses receptores 
controlam a transferência parcial e seletiva do colesterol e de outros lipídeos do HDL para a 
célula. A HDL descarregada então se dissocia e recircula na corrente sanguínea para extrair 
mais lipídeos dos remanescentes de quilomícrons e VLDL e de células sobrecarregadas com 
colesterol. 
ATEROSCLEROSE 
Quando a soma do colesterol sintetizado e do colesterol obtido na dieta excede a quantidade 
necessária para a síntese de membranas, sais biliares e esteroides, o acúmulo patológico de 
colesterol (placas) pode obstruir os vasos sanguíneos, condição chamada aterosclerose. 
A falência cardíaca devido à oclusão das artérias coronárias é a principal causa de morte 
nas sociedades industrializadas. 
Milena e Eduardus 
A aterosclerose está relacionada a altos níveis de colesterol no sangue e particularmente a 
altos níveis de colesterol LDL l (“mau colesterol”); existe uma correlação negativa entreo 
nível de HDL (“bom colesterol”) e doença arterial. A formação de placa nos vasos sanguíneos 
é iniciada quando o LDL contendo grupos acil-graxo parcialmente oxidados adere-se e 
acumula-se na matriz extracelular das células epiteliais que revestem as artérias. Células do 
sistema imune (monócitos) são atraídas para a região onde há acúmulo de LDL, e elas se 
diferenciam em macrófagos, que captam o LDL oxidado e o colesterol que eles contêm. Os 
macrófagos não podem limitar a captação de esteróis, e com o aumento do acúmulo de 
ésteres de colesterila e colesterol livre, os macrófagos se tornam células espumosas (parecem 
espuma no microscópio). Com o acúmulo de colesterol livre nas células espumosas e em suas 
membranas, elas sofrem apoptose. Durante longos períodos de tempo, as artérias se tornam 
progressivamente ocluídas, já que as placas, consistindo em material da matriz extracelular, 
tecido cicatricial formado por tecido muscular liso, e células espumosas remanescentes, 
gradualmente se tornam maiores. Ocasionalmente, uma placa se solta do local de sua 
formação e é transportada pelo sangue para uma região mais estreita de uma artéria no 
cérebro ou no coração, causando o acidente vascular cerebral ou infarto. 
Na hipercolesterolemia familiar, os níveis de colesterol sanguíneo são extremamente elevados 
e uma aterosclerose grave desenvolve-se na infância. Essas pessoas têm o receptor de LDL 
defeituoso e não apresentam a captação mediada por receptor do colesterol transportado 
pela LDL. Consequentemente, o colesterol não é retirado do sangue; ele acumula-se nas 
células espumosas e contribui para a formação das placas ateroscleróticas. A síntese do 
colesterol endógeno continua, apesar da quantidade excessiva de colesterol no sangue, já 
que o colesterol extracelular não pode entrar nas células para regular a síntese intracelular. 
Uma classe de fármacos chamada de estatinas, alguns isolados de fontes naturais e alguns 
sintetizados pela indústria farmacêutica, é utilizada no tratamento de pacientes com 
hipercolesterolemia familiar e com outras condições envolvendo níveis séricos elevados de 
colesterol. As estatinas assemelham-se ao mevalonato e são inibidores competitivos da HMG-
CoA-redutase. 
Na hipercolesterolemia familiar, os níveis de colesterol sanguíneo são extremamente elevados 
e uma aterosclerose grave desenvolve-se na infância. Essas pessoas têm o receptor de LDL 
defeituoso e não apresentam a captação mediada por receptor do colesterol transportado 
pela LDL. Consequentemente, o colesterol não é retirado do sangue; ele acumula-se nas 
células espumosas e contribui para a formação das placas ateroscleróticas. A síntese do 
colesterol endógeno continua, apesar da quantidade excessiva de colesterol no sangue, já 
que o colesterol extracelular não pode entrar nas células para regular a síntese intracelular. 
Uma classe de fármacos chamada de estatinas, alguns isolados de fontes naturais e alguns 
sintetizados pela indústria farmacêutica, é utilizada no tratamento de pacientes com 
hipercolesterolemia familiar e com outras condições envolvendo níveis séricos elevados de 
colesterol. As estatinas assemelham-se ao mevalonato e são inibidores competitivos da HMG-
CoA-redutase. 
Milena e Eduardus 
 
RESUMO: 
- Lipase hepática e pancreática faz a degradação dos quilomícrons; 
- Quilomicron (QR - remanescente) – provem dos alimentos + apoproteína B → VLDL 
(densidade muito baixa) → IDL (densidade intermediária) → LDL (baixa densidade) → HDL 
(alta densidade) → Troca a apo B pela apo A; 
- Parede contra o líquido, pois a parede vai se espessando; 
- Parede da média impede a tentativa de empurrar a íntima; 
- Célula da média produz colágeno, e deposita na parede para não haver rompimento; 
- Macrófago produz colagenase para tentar quebrar a parede; 
- Ativa-se a cascata de coagulação → forma coágulo; 
 HMG-CoA-redutase → marca-passo - fármacos que controlam o colesterol; 
 Ela que forma o mevalonato; 
Colesterol é sintetizado 2 horas após a ingesta; 
80% hepatócitos, 20% células intestinas; 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 
- Princípios da bioquímica – Lehninger; 
- Tratado de fisiologia médica - Guyton e Hall; 
- Patologia básica – Robbins;