PROBLEMA 03 - Proliferação celular

Prévia do material em texto

Fases Mitose 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
COMO É REGULADA A SÉRIE PROGRAMADA DE MUDANÇAS QUE LEVAM 
UM ZIGOTO SE TORNAR UM SER HUMANO? 
GENES HOX, nos vertebrados 
• Em humanos estão representados por 39 membros dispostos em 
quatro grupos (A, B, C e D), localizados nos cromossomos 7, 17, 12 e 
2, 
respectivamente, e contém 9 a 11 genes em cada um desses grupos 
• Estes genes são responsáveis por definir o plano corpóreo básico 
do embrião em desenvolvimento. Exemplo: no cromossomo 17 foram 
encontrados genes hoemobox que parecem regular a estrutura do 
SNC 
• A expressão dos genes HOX é iniciada na gastrulação 
O processo de diferenciação não é irreversível 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
· Análogo de um Fator de Crescimento secretado: 
✓ O p28sis mitógeno (Análogo ou subunidade ativa do PDGF) fosforila o Fosfatidil-
Inositol independentemente de Proteínas G. Ele é codificado pelo gene do Simian 
Sarcoma Virus ("sis") . 
 · Homólogo de Receptores de Fatores de Crescimento: 
✓ O ERB b é uma versão truncada do Receptor do EGF codificado pelo gene do 
Avian Erythroblastosis Virus ("erb-b"). Esta forma do Receptor não conta com 
o domínio de captação do EGF extracelular, sendo ativo mesmo na ausência 
desse fator de crescimento. 
✓ O ERB a (p65erb a) é uma forma variante do receptor do hormônio 
tireoideano 
 · Proteínas Tirosina-Quinases: 
✓ 50% de todos os oncogenes estão nessa categoria. 
✓ Autofosforilação com feed back Positivo, transformando o IP em PIP2. 
✓ Rous Sarcoma Virus("src"); Abelson Murine leukemia Virus ("abl"), vrz, neu, 
Yamaguchi 73 sarcoma Virus ("yes"), fgr 
· Proteínas Captadoras de GTP (Proteínas G): 
✓ p21ras codificado pelo gene do Rat sarcoma Virus, mimetiza a proteína G. 
Trata-se de uma unidade a com uma mutação num ponto que modifica tão 
somente um aminoácido, (substituição de glycina no códon 12) mas que com isso 
reduz ou mesmo impede a atividade de GTPase, de maneira a impedir também 
a desativação do sistema do Inositol. É como emperrar uma chave, de maneira 
a tornar impossível o desligamento... 
· Proteínas Reguladoras da síntese de PIP2: 
✓ Proteínas que estimulam a síntese de Fosfatidil Inositol difosfato (PIP2), 
conseqüentemente aumenta a síntese e a metabolização do IP3, assim como a 
liberação de Ca+2. Quando a síntese de PIP2 é bloqueada, ocorre redução do 
Ca+2 intracitoplasmático. 
✓ Rous Sarcoma Virus ("src") e UR2 Sarcoma Virus ("ros") são oncogenes que 
codificam proteínas com essa atividade. 
· Proteínas Reguladoras da Transcrição: Nucleoproteínas (Fatores de transcrição) que se 
conectam ao DNA participando diretamente na sua replicação. 
✓ p110myc , codificado pelo gene do Myelocytomatosis Virus; aumenta a síntese 
de mRNA em 40 vezes, em 45 minutos. 
✓ p55fos, codificado pelo gene do FBJ osteossarcoma Virus; aumenta a síntese 
de mRNA em 40 vezes, em 120 minutos. 
✓ p48myb, codificado pelo gene do Avian myeloblastosis Virus 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
✓ Vírus Linfotrópico-1 de células T (HTLV-1) 
✓ A infecção pelo vírus HTLV-1 esta associada ao desenvolvimento de 
leucemias e linfoma de linfócitos T. 
✓ Transmissão principalmente por aleitamento materno, outras vias são 
sexual e sanguínea. 
✓ Apenas 3-5% dos indivíduos afetados desenvolvem leucemias em um 
período de latência entre 20-30 anos. 
✓ O HTLV-1 é um retrovírus que possui um genoma de RNA linear de fita 
simples que infecta linfócitos T CD4+. 
✓ O processo de carcinogênese por este vírus é mediado por mecanismos 
diretos e indiretos. 
Diretos → devido à ação dos produtos dos genes virais regulatórios TAX e REX, 
que se constituem de reguladores transcricionais e pós transcricionais, 
respectivamente; TAX é uma fosfoproteína de 40kDa que ativa a transcrição 
das ciclinas A, D2, E, além de genes envolvidos na apoptose. Ela interage com 
muitos fatores celulares que resultam na transativação de alguns genes e 
transrepressão de outros, modulando assim o ciclo celular e a apoptose. 
A proteína REX regula a expressão gênica viral pós-transcricionalmente, 
aumentando tanto o nível de RNA sem splicing no núcleo quanto a exportação 
nuclear, expressão dos transcritos sem splicing de gap/pol e transcritos env com 
splicing, estabilizando assim a tradução das proteínas virais. O gene HBZ de HTLV-1 
é transcrito a partir da fita complementar do genoma pró-viral. 
Quanto aos mecanismos indiretos que podem levar ao desenvolvimento da 
neoplasia, estes estão associados à imunodeficiência. A perturbação dos 
mecanismos de vigilância imunológica causada por este vírus deve ser vista como 
central na indução das neoplasias associadas. Anticorpos contra proteínas virais 
estão presentes em indivíduos infectados, entretanto ainda não se sabe sobre a 
influência destes sobre a patogênese associada a essas infecções. 
 
 
Este pequeno vírus de RNA fita simples linear envelopado pertence a família 
Retroviridae. Sua célula alvo é o linfócito T CD4+. Este vírus associa-se 
etiologicamente não apenas à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), como 
 
também ao sarcoma de Kaposi, ao linfoma não Hodgkin e carcinomas cervical e 
anal. 
Embora o genoma viral se encontre integrado ao genoma celular, esse vírus não 
causa transformação maligna diretamente, já que não possui oncogenes. 
Entretanto, pela interação direta entre o envelope viral e o receptor celular T 
CD4+, aliado também ao correceptor de quimiocina CCR5 ou CXCR4-, o HIV-1 
infecta e leva à morte de células críticas para a resposta imune efetiva. 
Entre as neoplasias causadas por infecção com vírus oportunistas estão: sarcoma 
de Kaposi, causado pelo herpesvírus 8 (HHV-8); linfomas não Hodgkin, causados 
por EBV; carcinoma cervical e anal, originado após infecção com alguns tipos de 
HPV. 
O HCV é um vírus de RNA fita simples linear de polaridade positiva, envelopado, 
que pertence à família dos Flaviviridae. O vírus está localizado principalmente no 
fígado, órgão pelo qual possui tropismo. A associação entre a infecção pelo vírus 
da hepatite C e o desenvolvimento do carcinoma hepático foi recentemente 
descrita. A infecção por este vírus causa uma inflamação de fígado mais severa 
que a causada pelo vírus HBV, sendo que 80% dos portadores deste vírus 
desenvolvem cirrose crônica e carcinoma hepático. 
Adicionalmente, embora o HCV não codifique nenhum oncogene, tem sido 
observado que a proteína viral NS3, que tem atividade de helicase e serina 
protease, liga-se à supressora tumoral p53, além de ser capaz de transformar 
fibroblastos NIH3T3. O HCV também expressa a fosfoproteína NS5A que, ao 
interagir com a proteína celular p21, demonstra-se como uma reguladora negativa 
da expressão de p21 e desencadeia a proliferação celular. 
O vírus da hepatite B é um vírus de DNA fita dupla circular envelopado que 
pertence à família Hepadnaviridae. Este se replica pela ação de uma transcriptase 
reversa para infectar hepatócitos (vírus hepatotrópico). Este vírus expressa 
três proteínas de superfície (Small Hepatitis B surface protein, SHB, Medium 
Hepatitis B surface protein, MHB e Large Hepatitis B surface protein, LHB). 
O carcinoma hepatocelular é um dos cânceres mais comuns no mundo e a 
infecção por HBV é responsável por 50-90% dos casos de HCC em áreas 
consideradas de alto risco. 
 
 
 
 
 
 
O processo de formação de tumor e metástase depende do acúmulo de 
alterações em dezenas ou até centenas de genes, que podem ser ativados ou 
inativados por mecanismos genéticos (mutações gênicas, quebras e perdas 
cromossômicas, amplificações gênicas, instabilidade genômica) e epigenéticos 
(metilação de DNA, acetilação de Histonas, microRNAs),sendo os oncogenes e os 
genes supressores de tumor os principais grupos envolvidos nesse processo. 
Estas alterações podem ser herdadas ou ocorrer em células somáticas. 
Oncogenes e Genes Supressores de Tumor 
 
As alterações genéticas podem ser classificadas em: 
a) Alterações de grande escala – afetam os cromossomos. Este tipo de 
mutação pode desencadear a alteração no número de cópias (ex: 
aneuploidia e euploidia) ou na estrutura dos cromossomos (ex: 
duplicações, deleções, inversões e translocações cromossômicas). 
b) Alterações de pequena escala – Afetam um gene, alterando um ou 
poucos nucleotídeos: 
• Mutações pontuais: 
- Silenciosa, troca de um nucleotídeo, porém, sem alterar o aminoácido 
codificado (isso porque o código genético é degenerado, ou seja, cada 
aminoácido pode ser codificado por mais de uma trinca de nucleotídeos). 
Em geral, este tipo de alteração não está associado à doença; 
- de sentido trocado (missense), troca de um nucleotídeo, acarretando 
na codificação de outro aminoácido. Pode ou não ser patogênica. 
- sem sentido (nonsense), troca de um nucleotídeo em um códon que 
codifica para um aminoácido de terminação, desta forma, a síntese 
proteíca é interrompida antes do seu término. Geralmente é patogênica. 
• Pequenas inserções ou deleções (INDELs) de nucleotídeos (ex: 
frameshift). Este tipo de mutação altera o código de leitura da 
sequencia de DNA a partir da posição onde foram inseridos ou 
deletados dos nucleotídeos. Na grande maioria dos casos é 
patogênica. 
✓ O efeito de uma mutação depende do local do genoma em que ocorreu 
e da função da proteína codificada pelo (s) gene (s) afetado (s). 
✓ Na grande maioria dos casos, as mutações relacionadas à doença 
ocorrem nos éxons. 
Dentre os genes que participam do processo de carcinogênese, as duas 
classes mais estudadas incluem os oncogenes e genes supressores de tumor, que 
controlam de forma positiva e negativa, respectivamente, a progressão do ciclo 
celular. Alterações nestes genes estão associadas à proliferação celular 
descontrolada e ao desenvolvimento tumoral. 
Em uma condição normal, os produtos de ambos, precisam atuar 
coordenadamente no controle da proliferação, da diferenciação e da morte 
celylar. De forma geral, dizemos que esses genes atuam de maneira oposta no 
processo de tumorigênese, de modo que os genes supressores de tumor atuam 
pela perda de função e os oncogenes atuam pelo ganho de função. 
Oncogenes são versões alteradas de genes presentes nas células normais, 
conhecidos como proto-oncogenes, apresentando-se no câncer irregularmente 
expressos ou mutados em relação aos seus equivalentes normais. Atuam de 
forma dominante no processo de tumorigênese e alteração em somente uma de 
suas cópias (alelo materno ou paterno) pode contribuir para o desenvolvimento do 
fenótipo de malignidade. 
Os oncogenes codificam proteínas que atuam como fatores de crescimento ou 
receptores de fatores de crescimento, participam na transdução de sinal, atuam 
como fatores de transcrição, entre outros. 
Muitos oncogenes conhecidos codificam proteínas quinases, incluindo receptores 
de fatores de crescimento com atividade tirosina quinase ou outras proteínas 
quinases localizadas no citoplasma As alterações nesses oncogenes levam à sua 
ativação constitutiva, mesmo na ausência de seus ligantes. 
Os oncogenes podem ser ativados por uma série de alterações genéticas, como 
rearranjos cromossômicos (translocações, inversões e deleções), amplificações, 
 
mutações pontuais e inserção de DNA viral. Alguns exemplos clássicos de 
oncogenes podem ser citados: 
✓ Mutações nas proteínas da família Ras (N-, K-, H-Ras), que permanecem 
ligadas a GTP, resultando em uma sinalização ininterrupta da membrana 
ao núcleo e levando à proliferação celular descontrolada e à formação 
do fenótipo neoplásico maligno; 
✓ Translocação entre os cromossomos 9 e 22 (formação do cromossomo 
Philadelphia) na leucemia mieloide crônica – síntese de uma proteína 
quimérica BCR – ABL, com atividade de tirosina quinase aumentada; 
✓ Amplificação genica de EGFR (ERBB1) resultando em aumento de 
expressão e ativação constitutiva da atividade de tirosina quinase; 
✓ Translocação entre os cromossomos 8 e 14 no linfoma de Burkitt – 
ativação do oncogene c-MYC, que passa a responder a um forte 
promotor constitutivo do gene da cadeia pesada de imunoglobulina, 
altamente expressa em células B. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FIGURA 5.4. Proteínas da família Ras são acopladas na 
face interna da membrana celular e transmitam 
informações da membrana celular para o núcleo. A proteína Ras está ativa quando combinada com guanosina 
trifosfato (GTP) e inativa quando ligada à guanosina difosfato (GDP). Ras é convertida ao estado ativo pela 
troca da GDP pela GTP, estimulada por guanine nucleotide Exchange factor (GEF). Ativa, a as pode ligar-se a 
outras proteínas que estimulam a via MAP-quinase e dirigir a proliferação e a diferenciação celular. A 
atividade de Ras é finalizada pela hidrólise de GTP, que é estimulada por proteínas ativadoras de GTPase 
(GAPs), retornando ao seu estado inativo 
OS ONCOGENES JÁ CARACTERIZADOS são atualmente classificados em quatro 
grupos de acordo com seu modo de atuação: 1) os fatores de crescimento; 2) os 
receptores para fatores de crescimento; 3) os transdutores de sinal; e 4) os 
fatores de transcrição. 
1) Fatores de crescimento: são proteínas que estimulam a célula a se 
dividir. Na ausência -> G zero; Vários oncogenes codificam proteínas que 
influenciam o crescimento e a diferenciação celular, na maioria dos 
casos aumentando a quantidade de proteína produzida. 
EX: oncogene C-sis, codifica uma das cadeias do fator de crescimento 
derivado de plaquetas (PDGF) e a célula mutada fica sob controle 
autócrino, tornando-se menos sensível à regulação externa. 
Outros: hst2 e int-2 (fibroblastos) 
2) Receptores para fatores de crescimento: Receptores são proteínas 
transmembrânicas, com um domínio externo ao qual se liga o fator de 
crescimento e um domínio citoplasmático capaz de ativar a cascata de 
sinalização intracelular. Alterações estruturais ou a superprodução 
desses receptores tem sido identificadas em alguns tumores resultando 
na ativação da proliferação celular, mesmo na ausência de estímulo 
extra celular. 
Exemplos: Receptor EGF (codificado pelo c-erbB) e o receptor de M-
CSF (codificado por c-fms) 
3) Transdutores de Sinal: Proteínas localizadas na face interna da 
membrana citoplasmática. Atuam em vias complexas como transdutoras 
 
ou amplificadoras do sinal desencadeado pela ligação do fator de 
crescimento ao seu receptor.Alterações nos comandos de proliferação 
podem ocorrer quando essas proteínas sofrem alterações estruturais 
que fazem com que elas emitam sinais proliferativos, mesmo na 
ausência de estimulo externo. Exemplos: c-abl e ras. 
4) Fatores de transcrição: Proteínas nucleares que agem como fatores de 
transcrição possuem em sua estrutura domínios protéicos capazes de 
interagir com a região promotora dos genes, assim como com outros 
membros do mecanismo de transcrição da célula. Os fatores de 
transcrição frequentemente relacionados à formação de tumores são 
as proteínas das famílias myc, fos e jun. Na ausência de fatores de 
crescimento, esses genes se encontram desligados e seus produtos são 
indetectáveis na célula; no entanto, na presença destes, os níveis 
dessas proteínas se acumulam rapidamente no núcleo e são capazes de 
ativar uma série de genes. 
As alterações genéticas mais frequentes em oncogenes são as translocações e 
amplificações. No entanto, mutações pontuais são observadas em alguns casos, 
como, por exemplo, no oncogene ras. 
 
 
Os genes supressores de tumor, por sua vez, codificam proteínas que estão envolvidas 
no controle do ciclo celular, reparo de danos ao DNA e indução da apoptose. Além disso, 
os genes supressores de tumor atuam no processo de tumorigênese de forma 
recessiva, ou seja, somente há perda de suafunção quando as cópias dos alelos de 
ambos os cromossomos (paterno e materno) estão alteradas ou deletadas. Os genes 
supressores de tumor são geralmente inativados por mutações pontuais, deleção, 
metilação e inserção viral. 
1971 → Primeiro gene supressor de tumor foi identificado - RETINOBLASTOMA 
HIPÓTESE “TWO HITS” → São necessárias duas alterações genéticas (“hits”) distintas 
envolvendo os dois alelos, para que haja inativação do gene supressor. 
Nos casos esporádicos de câncer, ambas as alterações ocorrem no tecido afetado ao 
longo da vida do indivíduo e são, portanto, denominadas mutações somáticas. Nos casos 
familiares de câncer, uma das mutações é herdada dos pais (mutação germinativa) o 
segundo “hit” ocorre com uma mutação somática no tecido afetado. 
Nos casos de retinoblastoma hereditário, mutação germinativa em um dos alelos do gene 
RB é herdada e está presente em todas as células do indivíduo, mas não é suficiente 
para o desenvolvimento do tumor, sendo necessária a mutação somática do outro alelo 
nas células da retina, para o desenvolvimento do tumor. Já nos casos esporádicos, são 
 
necessários dois eventos somáticos independentes para a inativação de ambos os alelos 
e, por isso, é muito mais raro e ocorre em idade mais tardia. 
Observou-se que a deleção do braço curto do cromossomo 13 estava frequentemente 
associada ao desenvolvimento de retinoblastomas. A proteína codificada pelo gene RB1 
possui 928 aminoácidos, localiza-se predominantemente no núcleo e é expressa na 
maioria dos tecidos. Essa proteína regula o ciclo celular e na sua forma ativa e capaz de 
paralisar a célula na fase G0/G1 do ciclo celular, bloqueando o avanço para a fase S. 
É um dos genes supressores de tumor mais importantes e mais bem estuados. A 
proteína P53 está envolvida no controle do ciclo células, na apoptose e na manutenção da 
estabilidade genética. 
A P53 possui localização nuclear. A maioria das mutações se concentra nos éxons 5 a 8 
entre os aminoácidos 130 a 290. Essa região compreende o local de ligação ao DNA. Ela é 
muito importante na célula, pois atua como “guardiã” do genoma. Ela age na síntese de 
DNA, durante a divisão mitótica, verificando se a molécula de DNA está integra para que 
o ciclo celular prossiga. Em células com o p53 mutado ou inativo, há um acúmulo de 
defeitos genéticos que culminam na transformação maligna, pois não ocorre a apoptose. 
A p53 é capaz de ativar vários genes celulares que atuam nos processos de integridade 
genômica e divisão celular. Um exemplo é o gene p21, que é um inibidor de quinases 
dependentes de ciclinas. 
Mutações em TP53 são descritas em mais da metade dos tipos de câncer conhecidos. 
Embora RB e TP53 sejam pertencentes a mesma classe, eles atuam de maneiras 
distintas. 
RB atua diretamente no controle d ciclo celular e TP53 atua principalmente na 
manutenção da integridade do genoma, de modo a pertencerem a subclasses diferentes 
de genes supressores de tumor, conhecidas como “controladores” e de “manutenção” 
respectivamente. 
Uma pequena porcentagem dos tumores (5-10%) está nvolvida com o fator hereditário, 
ou seja, ocorre a partir de alterações germinativas e que estão presentes em todas as 
células do indivíduo, conferindo ao seu portador uma maior predisposição em desenvolver 
diferentes tipos de câncer e/ou manifestações clínicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A grande maioria dos casos de câncer é esporádica. Nestes casos, o desenvolvimento do tumor 
depende do acúmulo de diversas mutações somáticas tecido-específicas. Mutações encontradas 
nas células tumorais são adquiridas ao longo da vida e podem ocorrer em qualquer fase da vida, 
desde o momento da fecundação do oócito. No processo de divisão celular, o DNA das células 
normais é constantemente danificado por carcinógenos de origens tanto intrínsecas (ex., oxidação 
e metabolismo celular) como extrínsecas. A maior parte deste dano é reparada, porém, uma 
pequena fração pode ser convertida em mutações estáveis ou fixas. 
As taxas de mutação aumentam na presença de exposições a carcinógenos exógenos químicos 
(ex., substâncias presentes na fumaça do cigarro e no álcool) ou em várias formas de radiação, 
incluindo luz ultravioleta. 
 
Contudo, isso não significa que todas as mutações somáticas presentes no genoma do câncer 
estejam envolvidas em seu desenvolvimento e manutenção. A maioria dessas mutações é 
classificada como passengers, que não conferem vantagem seletiva e foram transmitidas durante 
a expansão clonal. 
Atualmente, um dos desafios das pesquisas em câncer consiste em identificar mutações 
condutoras, também conhecidas como mutações drivers, mutações causais que conferem 
vantagens proliferativas e são positivamente selecionadas pelo microambiente tecido-específico, 
ou seja, mutações diretamente envolvidas no desenvolvimento e na progressão da doença. Estudos 
de sequenciamento do genoma tumoral em larga escala têm possibilitado a identificação de genes, 
bem como a identificação de novas mutações que possam contribuir para a carcinogênese. 
 
Imunologia dos tumores 
 • A relação entre o sistema imunológico e o câncer pode ser ilustrada pela teoria da 
imunoedição tumoral. 
• Células natural killers, linfócitos T-helper e T citotóxicos são as principais células 
efetoras de resposta imune antitumoral. 
• A evasão imune realizada pelos tumores envolve linfócitos T reguladores, células 
mieloides supressoras e as moléculas IDO e interleucina 10. 
 
Teoria da Imunovigilância tumoral → Atribui ao sistema imunológico a função fisiológica de 
não somente combater organismos infecciosos, mas também a capacidade de 
reconhecer células tumorais nascentes nos diversos tecidos, e uma vez tendo-as 
reconhecido, eliminá-las para impedir que o tumor se estabeleça no organismo. 
Teoria da Imunoedição tumoral → Sistema imune também pode influenciar na 
imunogenicidade dos tumores, pois quando originados em animais imunodeficientes eram 
mais imunogênicos (classificados como “Não editados” pelo sistema imune) do que os 
tumores desenvolvidos em animais imunocompetentes (“editados” pelo sistema imune). Ou 
seja, aparentemente as células tumorais imunogênicas são eliminadas pelo sistema imune. 
Entretanto, durante a tumorigênse, esta imunogenicidade pode ser perdida e o tumor 
pode então fugir do controle imunológico e progredir mesmo na presença do sistema 
imune. 
Essa hipótese é dividida em três fases contínuas e progressivas: eliminação (primeira), 
equilíbrio (segunda) e evasão (terceira). Entretanto, devido à influencia de fatores 
externos como condições ambientais, e etc, os tumores podem entrar diretamente na 
fase de equilíbrio ou evasão, sem passar pela eliminação. 
FASE DA ELIMINAÇÃO – NK’S 
 
Imunidade inata e adaptativa trabalham em conjunto para eliminar tumores nascentes, 
muito antes de serem clinicamente detectáveis. Se este processo é bem sucedido, o 
hospedeiro permanece livre de tumores. Essa eliminação ocorre, possivelmente, através 
da produção de sinais clássicos de perigo durante a fase inicial do desenvolvimento 
tumoral, tais como DAMPs, HSP e intetrferons do tipo 1. Esses sinais ativam células 
dendríticas e promovem uma resposta mediada por células T efetoras. Entretanto, 
componentes do sistema imune inato também tem papel decisivo. Destas, as células 
natural killer (NK) são as células da resposta imune inata mais bem estudadas. 
NK → Ausência de CD3 e expressão de CD56 e CD16 na superfície. 
de algum modo a baixa expressão do complexo de histocompatibilidade nas células-alvo 
aumentava a atividade citotóxica das células NK -> Uma estratégia frequentemente usada 
por células tumorais ou células infectadas por vírus é diminuir a expressão de moléculas 
do MHC para se tornarem menos visíveis ao sistema imune. 
✓ O receptor inibitório nomeado KIR, é o responsável pelo reconhecimento do 
MHC de classe I na célula-alvo. A ligação entre o KIR e o MHC provoca uma 
série de sinais inibitóriosna NK que impedem o ataque dessa célula. Mas 
quando o KIR não encontra o MHC, a NK é ativada e elimina a célula-alvo. 
(TEORIA DO MISSING SELF) 
✓ As células tumorais também podem interagir com as células NK de outra 
importante maneira: ativando-as. Essas interações ocorrem quando as células 
tumorais externalizam através de ligantes de superfície o estresse que estão 
sofrendo. O estresse provocado por dano ao DNA, infecção viral ou até 
transformação celular pela ativação de oncogenes pode induzir a expressão de 
ligantes cmo MICA, RAET1-D, ULBP1 ou H60. As células NK reconhecem esses 
ligantes nas células alvo através do receptor NKG2D e são então fortemente 
ativadas, aumentando a sua atividade citotóxica. (TEORIA DE ALTERED SELF) 
FASE DO EQUILÍBRIO 
✓ O crescimento tumoral nessa fase é combatido principalmente por 
mecanismos imunes adaptativos. 
✓ Células T, interleucina 12, IFN-B, INF-Y são necessários para manter o tumor 
em um estado de dormência. 
A edição tumoral ocorre nesta fase, e devido a uma constante pressão seletiva do 
sistema imune e à instabilidade genética das células tumorais, variantes menos 
imunogênicas do tumor podem surgir. Estas variantes não serão tão eficientemente 
reconhecidas pelo sistema imune, ficam resistentes aos mecanismos antitumorais, ou 
induzem um ambiente altamente imunossupressor propiciando que o tumor fuja do 
controle imunológico e entre na fase da evasão, em que as células tumorais proliferam, 
causando a doença câncer em si. 
ANTÍGENOS TUMORAIS: Antígenos são definidos como proteínas, polissacarídeos ou 
moléculas nucleares que são capazes de induzir uma resposta imune adaptativa. Três 
classes de antígenos tumorais têm o potencial de provocar essa resposta imune que é 
estritamente específica às células tumorais: (i) antígenos virais; (ii) antígenos provenientes 
de mutações gênicas e (iii) antígenos codificados por genes germinativos. A capacidade 
que certos vírus, como o HPV e HBV, têm de promover a transformação maligna tem 
sido considerada como indutora de uma importante classe de tumores, como por 
exemplo, o carcinoma cervical e o hepatocarcinoma. → expressarão em sua superfície 
proteínas codificadas pelo genoma 
Na fase do equilíbrio, as alterações genéticas geram diferentes classes de antígenos 
tumorais, que modulam a imunogenicidade tumoral e permitem que o sistema imune 
discrimine o que é normal e o que é tumoral. Esses antígenos são captados por células 
dendríticas que migram para os linfonodos e apresentam-nos para linfócitos T e B naïves. 
Uma vez ativados, os linfócitos B passam a secretar anticorpos na circulação sanguínea 
que podem eliminar as células tumorais por citotoxicidade mediada por anticorpos. No 
entanto, as células que desempenham um papel central no combate ao câncer são os 
linfócitos T CD4+ Th1 e T CD8+ citotóxicos, que por meio da secreção de IFN-γ e da via 
 
extrínseca de morte por Fas, respectivamente, mantêm o tumor sob controle imune por 
muitos anos.viral → organismo estranho. 
FASE DE EVASÃO 
O câncer pode escapar do controle imunológico por diversos mecanismos. Entre os 
principais, alterações genéticas podem levar a perda de antígenos imunogênicos, 
resistência aumentada às vias de citotoxicidade e expressão reduzida de proteínas de 
MHC. Além desses, os tumores podem escapar também pelo estabelecimento de um 
ambiente fortemente imunossupressor. Este estado é adquirido pela secreção de 
citocinas supressoras como TGF-β (transforming growth factor-beta), IDO (indoleamine 
2,3-di-oxygenase) e interleucina 10 (IL-10). Além disso, células imunossupressoras como as 
células T reguladoras e células mieloides supressoras (MDSC – myeloid derived supressor 
cell) são recrutadas para o microambiente tumoral e fortalecem os mecanismos de 
evasão imune. Como resultado final o sistema imunológico deixa de funcionar com a 
barreira extrínseca antitumoral, não sendo capaz de controlar o desenvolvimento do 
tumor. Em resumo, para o estabelecimento e a progressão de um tumor, as células 
tumorais precisam superar mecanismos imunes capazes de reconhecê-las e eliminá-las. 
Para isso, frequentemente os tumores criam um ambiente altamente imunossupressor 
que frustra muitos dos ataques imunes e promove a sua progressão através de várias 
interações entre diferentes células do hospedeiro e do tumor. Entre as células do 
hospedeiro, as células T reguladoras e as mieloides supressoras contribuem fortemente 
para o estabelecimento desse ambiente supressor. Elas inibem ambas respostas imunes 
inatas e adaptativas através de diversos mecanismos, como a ativação dos receptores 
inibitórios CTLA-4, PD1 ou ainda a expressão de citocinas anti-inflamatórias IL-10 e TGF-
β. Portanto, essas vias representam um obstáculo a ser superado quando se visa 
restabelecer a capacidade do sistema imune de combater o câncer. 
 
 
A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma doença hereditária , autossômica 
dominante ,com penetrância próxima de 100% , causada por uma mutação no 
Adenomatous polyposis coli (APC) , localizado no cromossomo 5q 21. 
PÓLIPO → Não causa metástase e não cresce para invadir outro órgão 
CARCINOMAS → carcinomas colorretais são caracterizados pela presença de 
displasia epitelial. São tumores malignos que se originam nos tecidos epiteliais 
O ADENOMA DE RETO → é um crescimento glandular com aspectos benignos e 
raramente evolui para o câncer 
✓ Doença genética complexa que foi descrita pioneiramente por Corvisart 
em 1847. 
✓ A idéia da predisposição hereditária para a formação de múltiplos 
adenomas e da enorme tendencia para transformação maligna só foi 
proposta no começo do século passado por J.P.Lockhart-Mummery 
(1925) em Londres. 
Consiste numa doença autossômica dominante, caracterizada pelo 
desenvolvimento de centenas ou milhares de adenomas no recto e no cólon, 
sobetudo durante a segunda década de vida 
O CARCINOMA colo-rectal é uma das neoplasias mais frequentes na sociedade 
ocidental, verificando-se que em cerca de 30% dos indivíduos com este cancro 
existe uma predisposição hereditária. Existem várias síndromes genéticas que 
aumentam a predisposição para carcinoma colo-rectal e que podem manifestar-
se já na infância, sendo que a mais comum é a polipose adenomatosa familiar. 
A PAF é classicamente caracterizada pelo desenvolvimento de centenas ou 
milhares de adenomas no recto e no cólon, sobretudo durante a segunda década 
de vida. Quase todos os doentes com PAF que não são diagnosticados ou que não 
sejam submetidos a tratamento adequado desde uma fase precoce, vêm a 
desenvolver carcinoma colo-rectal. 
A maior parte dos doentes com PAF apresenta uma mutação no gene APC 
(adenomatous polyposis coli), que está localizado no cromossoma 5q22. 
PAF Atenuada → Não tem modificação no gene APC 
Uma outra forma de vir a desenvolver PAF é através das mutações bi-alélicas do 
gene MUTYH, que está localizado no cromossoma 1p34. → PAF CLÁSSICA 
FISIOPATOLOGIA 
O gene APC é um onco-supressor que está localizado no cromossomo 5q21-q22. 
Este gene é constituído por 15 exões e o exão 15 possui mais de 75% da 
sequencia de codificação da proteína APC, correspondendo alvo mais comum 
tanto para as mutações germinativas como para as somáticas. A proteína 
codificada pelo gene APC é constituída por 2843 aminoácidos (310KDa) e 
desempenha um papel fundamental na via de sinalização Wnt. Esta proteína 
multifuncional possui várias isoformas, surgindo no interior das células com a 
capacidade de interação com numerosas moléculas diferentes. 
A APC desempenha a sua função onco-supressora através da regulação negativa 
da onco-proteína-B-catenina. A activação da proteína APC leva á ubiquitinação e 
degradação da B-catenina, mantendo, desde modo, os seus níveis normais 
Contudo na sua ausência ou na sua disfunção, este processo não ocorre e 
consequentemente há uma acumulação de B- Caterina ao nível do núcleo celular 
que posteriormente interage com factores que promovem a transcriçãode 
 
genes que estão envolvidos em vários processos celylares, nomeadamente a 
entrada da célula n ciclo celular, proliferação, migração, apoptose e progressão da 
célula. 
Desde a identificação do gene APC já foram reportadas mais de 1100 mutações 
causadoras de PAF, sendo que a maior parte destas resultam numa proteína APC 
truncada, comprometendo deste modo a sua função. As mutações identificadas 
mais frequentes são: “nonsense” (28%), pequenas inserções (10%) e pequenas 
delecções (46%) 
Como foi referido anteriormente, as mutações bi-alélicas do gene MUTYH originam 
uma síndrome poliposa. Os doentes com esta síndrome apresentam uma grande 
variabilidade de manifestações clínicas, mas de um modo geral o número de ólipos 
adenomatosos presentes é inferior a 100. O gene MUTYH encontra-se no 
cromossoma 1p34.3-1p32.1 e contém 16 exões que codificam uma proteína com 
535 aminoácidos. Esta proteína faz parte do sistema de reparação do DNA por 
excisão de bases. Este sistema é constituído por 3 proteínas (MUTYH, OGG1 e 
MTH1) e contribui para a protecção celular contra os efeitos mutagénicos do 
metabolismo aeróbico, sobretudo a oxidação da guanina que leva à formação de 8-
oxoG. A activação deste sistema previne as mutações somáticas induzidas por 8-
oxoG que possui uma grande afinidade para a adenina. O MUTYH é 
especificamente responsável pela remoção das adeninas erradamente 
emparelhadas com 8-oxoG. É frequente a presença de mutações nos genes APC 
e KRAS em adenomas ou tumores associados a mutações MUTYH. Uma vez que 
os doentes com Polipose associada ao gene MUTYH podem apresentar pólipos 
convencionais ou pólipos serreados foi sugerida a existência de duas vias de 
carcinogénese distintas, uma que leva ao surgimento de adenomas convencionais, 
com mutações no gene APC e/ou KRAS e uma outra via não-APC que leva ao 
desenvolvimento de pólipos hiperplásicos e adenomas serreados e sésseis com 
mutações KRAS. 
Já foram detectadas mais de 80 mutações patogénicas no gene MUTYH, sendo a 
maior parte destas mutações “missense”. A maior parte das mutações ocorrem 
predominantemente em dois hotspots: p.Y179C no exão 7 e p.G382D no exão 13. 
 
FENÓTIPOS - APC 
Baseado no número de pólipos e a idade de início da doença 
✓ PAC Clássica e PAF atenuada 
PAF CLÁSSICA 
Apresenta transmissão autossômica dominantes, é caracterizada pela presença 
de centenas a milhares de pólipos adenomatosos no colón e no recto. Os pólipos 
que são identificados na adolescência geralmente são de pequenas dimensões, 
aumentando progressivamente em tamanho e em número. 
✓ Cerca de 50% dos doentes com PAF desenvolvem adenomas por volta 
dos 15 anos, aumentando esta porcentagem para os 95% por volta dos 
35 anos. 
 
✓ O carcinoma colo-rectal ocorre inevitavelmente numa idade mais 
precoce do que nas formas esporádicas, surgindo em média por volta 
dos 35 anos, mas raramente ocorrem antes dos 20 anos. 
PAF ATENUADA 
Corresponde a uma variante da PAF com uma evolução mais benigna, 
caracterizada por um número mais reduzido de pólipos (10-99), com uma 
localização preferencialmente à direita do cólon, uma idade de inicio mais tardia e 
um menor risco de carcinoma colo-rectal (até 70%) 
 
FENÓTIPOS – MUTYH 
PAF atenuada e clássica – mutações bi-alélicas do gene MUTYH em cerca de 1/3 
dos casos de PAF ateuada e em cerca de 10% dos casos de PAF clássica 
CORRELAÇÃO FENÓTIPO-GENÓTIPO 
De acordo com a correlação entre o genótipo e o fenótipo, a PAF pode ser 
classificada em 3 categorias: 
a) Polipose agressiva (início da doença mais precoce, maior número de 
pólipos e associada a mutações sobretudo do codão 1309), a PAF 
atenuada (associada a mutações nas extremidades do gene APC) e PAF 
clássica (corresponde ao fenótipo intermédio, cujas mutações ocorrem 
nas restantes regiões do gene) 
b) PAF atenuada (associada a mutações nas extremidades do gene APC) 
c) PAF clássica (corresponde ao fenótipo intermédio, cujas mutações 
ocorrem nas restantes regiões do gene) 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Podem apresentar hemorragias gastrointestinais, dor abdominal e diarreia, 
contudo a maior parte permanece completamente assintomática, até surgirem os 
sintomas de carcinoma colo-rectal. Ao nível do colon e recto, a endoscopia flexível 
é considerada “Padrão ouro” para rastreio de doentes com PAF, está irá revelar 
a existência de numerosos pólipos adenomatosos. O número de pólipos é variável e 
os doentes podem ser classificados como tendo uma polipose ligeira (100-1000 
pólipos), ou uma polipose severa (mais de 1000 pólipos). 
PAF CLÁSSICA → Pólipos apresentam-se como pequenas lesões com relevo e de 
contornos redondos. 
PAF ATENUADA → Pólipos apesar de também serem de pequenas dimensões 
(<1cm), têm uma aparência achatada, apresentando uma elevação mínima da 
mucosa. 
A lesão patognomónica da PAF consiste num “adenoma unicriptal”, que 
corresponde a uma cripta única envolvida por epitélio adenomatoso. 
O desenvolvimento adenomatoso geralmente inicia-se ao nível do recto e vai 
progredindo, acabando por envolver toda a mucosa do cólon. A maior parte dos 
pólipos são tubulares, se bem que alguns podem ser túbulo-vilosos, já as lesões 
puramente vilosas são raras. Os carcinomas são mais frequentes no cólon 
esquerdo, contudo podem surgir em qualquer porção do cólon. A maior parte 
parece desenvolver-se a partir dos pólipos pré-existentes, sobretudo daqueles 
 
que possuem maiores dimensões, com ulceração e contornos irregulares, 
apoiando, deste modo, a sequencia adenoma-carcinoma. 
Segundo local mais frequentemente envolvido na PAF é o intestino delgado, sendo 
o duodeno o local mais comum para o surgimento de lesões malignas. 
A hipertrofia congénita do epitélio pigmentar da retina é uma manifestação 
extraintestinal muito comum. Este achado benigno ocorre em aproximadamente 
70%- 80% dos doentes. Esta lesão é assintomática e não demonstra progressão 
para malignidade, podendo ser observada através de fundoscopia. A existência de 
múltiplas lesões destas e com uma distribuição bilateral é uma manifestação típica 
da PAF, com uma especificidade de 95%-100%. → Considerado um excelente 
ponto de partida para o rastreio da PAF antes de avançar para os testes 
genéticos. 
O carcinoma da tiroide pode também surgir associado à PAF, sendo o tipo papilar 
o mais frequente nestes doentes. Este geralmente é multifocal e confinado a um 
único lóbulo. De um modo geral, os carcinomas da tiroide associados à PAF 
apresentam um comportamento não agressivo, com uma baixa incidência de 
doença metastática e a uma baixa mortalidade. 
Os tumores desmóides são um componente importante do fenótipo da PAF e 
surgem em cerca de 30% dos doentes que possuem uma mutação germinal no 
gene APC. A proliferação de fibroblastos leva à formação de lesões e tumores no 
interior do abdómen, podendo envolver o mesentério, a parede abdominal e locais 
extraabdominais como os membros. 
DIAGNÓSTICO 
Deve ser suspeitado em qualquer doente que possua 10 ou mais pólipos 
adenomatosos, independentemente da colonoscopia ter sido feita por rastreio ou 
por investigação de sintomas como hemorragias gastrointestinais, dor abdominal 
e/ou diarreia. 
Para fazer um diagnóstico definitivo de PAF é necessário recorrer a testes 
genéticos para a pesquisa de mutações na linha germinativa do gene APC, 
contudo, previamente aos testes genéticos deve-se oferecer aconselhamento 
genético aos doentes. Existem vários testes genéticos a que se pode recorrer, 
nomeadamente a sequenciação total do gene APC (teste com maior sensibilidade 
mas muito dispendioso), teste da proteína truncada (menos dispendioso mas 
menos sensível) e a análise de Southern blot. 
Quanto maior o número de adenomas detectados e quanto mais forte for a 
história familiar de polipose, maior a probabilidade de se tratar de PAF. 
Se for detectada uma mutação, devem ser feitos testes genéticos específicos 
para essa mutação a familiares de risco do doente estudado. Isto inclui todos osparentes em primeiro grau do doente, bem como todos os familiares em primeiro 
grau daqueles que posteriormente são identificados como portadores da mutação. 
Aconselhase que as crianças em risco devam fazer rastreio genético por volta 
dos 10 anos, apesar desta idade poder ser ajustada com base na idade média de 
surgimento de pólipos na sua família 
VIGILÂNCIA 
Os indivíduos com história familiar de PAF devem ser submetidos a 
aconselhamento genético e a testes de rastreio entre os 10-12 anos de idade, 
para a identificação de mutações. 
Posto isto, os doentes com história pessoal de PAF clássica devem ser 
submetidos a colectomia profiláctica na altura apropriada. Já os doentes sem 
 
manifestações mas com história familiar de PAF com uma mutação APC 
conhecida, devem realizar sigmoidoscopia flexível ou colonoscopia a cada 12 meses 
a começar entre os 10 e 15 anos. No caso dos doentes que não possuem 
manifestações, mas têm história familiar de mutação, sem no entanto serem 
submetidos a testes genéticos, estes devem fazer o seguinte esquema de 
vigilância: colonoscopias anuais a começar entre os 10-15 anos, sendo que a 
frequência deve ir diminuindo a cada década em que não se encontre nada. Após 
os 50 anos, os doentes são aconselhados a realizar sigmoidoscopia a cada 5 anos. 
Como também já foi referido anteriormente, um dos riscos da PAF, apesar de 
baixo, é o desenvolvimento de carcinoma gástrico a partir dos pólipos das 
glândulas fúndicas. Apesar do baixo risco, deve instituir-se um programa de 
vigilância para o evitar. Sendo assim, está recomendada uma 
esófagogastroduodenoscopia em indivíduos com PAF a partir dos 25 anos ou 
então antes da colectomia e esta deve ser repetida a cada 1 a 3 anos 
Risco de carcinoma no intestino delgado, mais precisamente no duodeno. A 
vigilância deve ser iniciada por volta dos 20-25 anos, sendo que o estudo 
endoscópico deve ser realizado a cada 2-3 anos 
destacam-se as síndromes de câncer hereditário em que o fenótipo 
característico é o desenvolvimento de câncer, como Câncer Colorretal Hereditário 
Não Poliposo (HNPCC), Polipose Adenomatosa Familiar (PAF), Retinoblastoma, 
Síndrome de Câncer de Mama e Ovário Hereditários (HBOC), Síndrome de Câncer 
de Mama e Colorretal Hereditários (HBCC), Doença de von HippelLindau (VHL), 
Síndrome de Li-Fraumeni etc. 
Alguns tipos chamam a atenção por estarem relacionados às formas hereditárias, 
como câncer de mama triplo negativo, câncer de mama em homens, câncer de 
ovário, câncer colorretal (com ausência da expressão das proteínas MSH2, MLH1, 
PMS2 e MSH6), câncer gástrico do tipo difuso e tumores adrenocorticais em 
crianças. 
Ainda podemos citar grupos mais suscetíveis a alguns tumores, como por exemplo 
o aumento da prevalência do câncer de mama e ovário entre pessoas das 
comunidades judias Ashkenazi e a população do Sul e Sudeste do Brasil, onde 
 
existe mais casos da síndrome de Li-Fraumeni, que aumenta o risco para tumores 
de partes moles, ósseos, mama, glândulas adrenais e entre outros. 
 
 
 
 
 
CÂNCER E HEREDITARIEDADE 
Câncer Familiar: 
Freqüência maior de alguma tipo de câncer em uma família porém sem um padrão 
de transmissão claramente definido. Não existe um fenótipo específico associado. 
Parece ser múltiplos alelos de baixa penetrância. 
BRCA 1 e BCRA2 – para câncer de mama - 3% dos Ca de mama 
Tumores que podem apresentar caráter familiar: Melanomas familiares, cólon, 
mama, ovário e cérebro, leucemias e linfomas 
Síndromes neoplásicas Hereditária Dominantes : Herança de uma mutação em um 
único gene autossômico dominante aumenta o risco de desenvolver câncer – 
geralmente a mutação é uma deleção de um alelo do gene de supressão tumoral; 
ou seja a pessoa nasce com a primeira mutação o que aumenta muito o risco de 
fazer as demais mutações que levam ao câncer 
Exemplo: Retinoblastoma : os portadores de mutação de um gene(alelo) supressor 
Rb aumenta em 10000 vezes o risco da criança desenvolver retinoblastoma 
bilateral e um osteossarcoma secundário. 
Polipose adenomatosa familiar: mutação de gene APC 
✓ Síndrome de Li-Fraumeni: gene p53 – múltiplos tumores 
✓ Síndrome do Ca de mama concomitante com Ca de ovário: gene BRCA 1 
e 2 
✓ Neurofibromatose gene NF1 e 2 
Síndromes do Defeito no Reparo do DNA: Herança autossômica recessivo – 
herança de uma mutação em um gene de reparo 
 
Doenças raras: Xeroderma pigmentosum, Síndroem ataxia-telangiectasia, sídrome 
de Bloom, e o HNPCC (Ca de cólon não associado à polipose heredo familiar Se 
caracteriza por múltiplos tumores, portanto as chancer de um ser maligno é 
muito maior 
Interações dos fatores genético e Não genéticos: 
As neoplasia são em sua maioria por fatores ambientais, mas a falta de história 
familiar NÃO exclui a hereditariedade. Fatores genético e Não genéticos 
interagem 
COMO SABER SE UM INDIVÍDUO TEM UMA SÍNDROME DA NEOPLASIA 
HEREDITÁRIA? LOCALIZAÇÃO DA MUTAÇÃO EM CÉLULAS SOMÁTICAS DE 
LOCALIZAÇÃO DIFERENTE DO TUMOR EX: SANGUE, FIBROBLASTO, ESFREGAÇO 
DA MUCOSA ORAL ETC 
 
BASES GENÉTICAS 
-Uma mutação pode ocorrer espontaneamente em uma célula durante o seu 
crescimento ou desenvolvimento, e esta mutação somática pode resultar em uma 
proliferação de células contendo material genético alterado (mutado). A maioria 
dos genes mantém sua função mesmo que um dos alelos seja inativado, portanto, 
para que haja perda da função gênica, fato que pode levar a um processo de 
neoplasia, é preciso que ambos os alelos sejam inativados. 
-No caso do câncer colorretal esporádico, ambos os alelos devem ser desligados 
por eventos genéticos fortuitos, como mutações somáticas, deleções ou 
hipermetilação. Via de regra, varias décadas são necessárias para que ambos os 
alelos dos genes envolvidos com o mecanismo de tumorigênese sejam perdidos e 
esta pode ser uma das explicações do porquê a freqüência de câncer colorretal 
esporádico é maior em indivíduos com idade mais avançada. 
-Uma mutação que ocorra antes ou durante a formação do zigoto é chamada de 
mutação germinativa e será transmitida para todas as células formadoras do 
organismo. Portanto, desta forma, uma mutação presente nos gametas pode ser 
transmitida pelos pais como um defeito hereditário. 
-Quando, ao nascimento, um dos alelos já está mutado, o alelo normal (selvagem) 
remanescente é responsável por manter a homeostase. Neste caso, apenas um 
evento genético esporádico será necessário para "desligar" este alelo selvagem e 
inativar totalmente o gene. 
-Portanto, os pacientes portadores de mutações germinativas freqüentemente 
desenvolvem câncer precocemente e, uma vez que a mutacão está presente em 
todas as células nucleadas do indivíduo, a doença associada a ela é, na maioria das 
vezes, multifocal. 
-Os genes mutados nos diferentes tumores humanos pertencem a três 
diferentes classes: oncogenes, genes supressores de tumor e genes de reparo 
de DNA°. 
-Os oncogenes são genes responsáveis, em uma célula normal, pelo estimulo da 
proliferação celular. A mutação em um destes genes pode levar ao descontrole da 
proliferação celular e, conseqüentemente, ao câncer. Os genes supressores de 
tumor são responsáveis pelo controle do crescimento celular, enquanto as 
enzimas que monitoram o DNA recém-duplicado e corrigem eventuais erros 
ocorridos durante a replicação são codificadas por um grupo de genes chamados 
Genes de Reparo do DNA. 
 
 
ORIENTAÇÕES AO PACIENTE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pólipos: Os pólipos dividem-se em dois grupos: aqueles sem e aqueles com 
potencial de malignidade. Os primeiros correspondem a 30% de todos os pólipos e 
não se transformam em câncer. Os pólipos com potencial de malignidade 
correspondem a 70% de todos os pólipos. Fazem parte desse grupo os pólipos 
adenomatosos tubulares (75% a 85%), os tubulovilosos (10% a 25%) e os vilosos 
(5%). Os vilosos são os mais perigosos. 
Dieta: Definitivamente alguns tipos de alimento causam câncer colorretal. A 
ingesta de 50 gramas de carne vermelha processada(frios e embutidos) ao dia 
aumenta em 16% o risco de câncer colorretal. Já o consumo de 100 gramas de 
carne vermelha ao dia aumenta em 12% o risco. De maneira menos robusta, há 
associação de dieta rica em gordura e o desenvolvimento de câncer colorretal. 
Ou seja, muitos tipos de alimentos associados ao estilo de vida ocidental moderno, 
como alimentos processados e do tipo fast food têm contribuído para o 
crescente maior número de casos no mundo. 
Obesidade:A obesidade, em especial, o ganho de peso durante a fase de adulto e 
meia idade está relacionada ao desenvolvimento de câncer colorretal. 
Retocolite ulcerativa: É uma doença inflamatória que se instala no intestino grosso, 
caracterizada por surtos de diarreia, eventualmente sanguinolenta. Alguns 
estudos sugerem que até um em cada cinco pacientes com retocolite ulcerativa 
pode desenvolver câncer colorretal. 
Doença de Crohn: É uma doença inflamatória que também acomete o intestino 
grosso e provoca sintomas semelhantes aos da retocolite ulcerativa. Portadores 
da doença de Crohn correm risco duas vezes maior de desenvolver câncer de 
cólon e de reto, risco menor do que o observado na retocolite ulcerativa. 
História familiar: Pessoas que tenham um parente de primeiro grau com câncer 
colorretal correm risco duas vezes maior de desenvolver a doença. Cerca de um 
em cada cinco pacientes tem outros parentes com esse tipo de câncer. O risco é 
maior quando o parente é de primeiro grau, tem menos de 50 anos ou quando 
existem dois ou mais parentes acometidos pela doença. 
Síndromes genéticas: As duas síndromes mais frequentemente associadas com o 
câncer colorretal são a polipose adenomatosa familiar (FAP, sigla em inglês) e o 
câncer colorretal hereditário não polipose (HNPCC, sigla em inglês), também 
chamado de síndrome de Lynch. 
O risco de um portador de polipose adenomatosa familiar (causada por uma 
mutação no gene APC) desenvolver câncer colorretal após os 50 anos pode 
chegar a 100%. Felizmente, ela é rara, responsável por não mais que 1% de 
todos os tumores colorretais. 
 
O risco de um portador das alterações cromossômicas características das 
síndromes de Lynch desenvolver câncer colorretal pode chegar a 80%. 
Felizmente, ela também é pouco frequente, responsável por somente 3% a 4% 
dos tumores colorretais. 
Histórico pessoal de tumores colorretais: Cerca de 2% dos que já tiveram câncer 
colorretal desenvolverão um novo tumor primário em outro local do intestino 
grosso. 
Tabagismo: Embora a associação do cigarro com câncer colorretal não seja tão 
conhecida, como a observada no câncer de pulmão, fumantes correm, não só 
maior risco de desenvolver a doença, como de morrer por câncer colorretal. 
Ante a diversidade de fatores – de proteção ou de agressão – é possível 
estalecer um guia de orientação simples e concisco, dirigido para as medidas 
preventivas que, na pratica médica, para qualquer moléstia podem ser agrupadas 
nas seguintes categorias: 
 
1. Medidas cientificamente provadas quanto à eficácia e à segurança ao longo do 
tempo. 
2. Medidas que são efetivas, mas que ao longo do tempo provocam efeitos 
colaterais indesejáveis 
3. Medidas que são provavelmente efetivas e seguras. 
4. Medidas que são consideradas inefetivas e, 
5. Medidas que não tem base cientiífica nem medida de efetividade e segurança. 
 
Para a prevenção do câncer colorretal, o que está cientificamente provado 
quanto à eficácia e segurança é o exame periódico de coloscopia - acessorada 
pelo exame proctológico e pesquisa de sangue oculto nas fezes, para todas as 
pessoas acima de 50 anos de idade, para os menores de 50 anos com história 
familiar de câncer do intestino grosso ou com sintomas e sinais intestinais 
suspeitos e para as pessoas com doença intestinal inflamatória ou outros fatores 
de riscos reconhecidos. 
 
Baseado na inibição das prostaglandinas – fator estimulador do crescimento dos 
pólipos - pelos antinflamatórios não esteroidais e alicerçados na sugestão de 
resultados de estudo experimentais e epidemiológicos humanos, de que a aspirina 
e outros antifinflamatórios não esteroidais poderiam ter efeito protetor contra o 
câncer colorretal, Thun e col123 programaram testar essa hipótese num estudo 
prospectivo sobre mortalidade numa população de 662500 adultos que usavam 
aspirina cronicamente. Concluíram da análise dos resultados, que o uso regular de 
baixas doses de aspirina pode reduzir o risco fatal do câncer colorretal. Esse tipo 
de informação faz parte da categoria 2. 
 
O mais impressionante efeito de antiinflamatório na regressão de pólipos foi 
demonstrado com o uso do sulindac124, potente inibidor da síntese das 
prostaglandinas, via Cox-1 e Cox-2, regressão que parece independer da inibição 
Cox. Contudo, essa droga é contra-indicada numa série grande de situações 
clínicas, tem efeitos colaterais indesejáveis e freqüentes e, além disso, pouco 
tempo após suspensão do tratamento, os pólipos reaparecem124(categoria 2). 
 
As medidas provavelmente efetivas e seguras, do item 3, reúnem as dietas 
"balanceadas" com uso limitado, não mais que 10% de gosduras saturadas como 
fonte energética, com o uso regrado de alimentos altamente calóricos (os 
carboidratos de um modo geral); com o aumento do consumo de frutas e 
vegetais, principalmente os ricos em fibras – evitando, se possível, os cereais – 
com a diminuição da ingestão de carne vermelha submetida a altas temperaturas; 
com a diminuição ou abolição do consumo de bebidas alcoólicas; com o abandono do 
 
hábito de fumar, inclusive na forma passiva; com o aumento das atividades 
físicas, de forma regular e com o controle do peso corporal. 
 
Faz parte, mas são consideradas inefetivas (item 4) a suplementação vitaminica 
(inclui a vitamina C – apesar das controvérsias - o cálcio e a vitamina D). Nesses 
casos, se não acertarmos no câncer, estaremos acertando em outras doenças, 
principalmentes as cardiovasculares que matam tanto quanto ou mais que o 
câncer colorretal. 
 
Por fim, para uso em casos especiais e com caráter individual, temos os testes 
genéticos para idendificação do risco de câncer hereditário e para o 
aconselhamento genético destinado às seguintes pessoas: 
 
1. História familiar de câncer envolvendo parente com idade inferior a 50 anos; 
2. Pessoas de família com polipose dos cólons; 
3. Pessoas de famílias em que vários membros tenham tido câncer do intestino 
grosso; 
4. Pessoas de família em que o câncer aparece em parentes jovens; 
5. Pessoas de família com múltiplos cânceres (ovário, útero, mama, tireóide, 
sistema nervoso central etc.). 
 
Estabelecidas todas essas regras, os conselhos gerais a serem difundidos seriam, 
para todos os tipos de doenças neoplásicas, os seguintes: 
 
a. Dieta rica em vegetais e frutas, com baixo teor de gorduras saturadas (não 
mais que 10% do valor catórico total ingerido) e limitada quantidade de 
carboidratos de alto teor calóricos ("farinhas brancas" e açúcar, em geral) 
b. Suplemento diário de cálcio, vitamina D e uso de polivitaminicos que contenha 
pelo menos 400 mg de acido fólico 
c. Perder peso – mater o índice da massa corpórea igual ou inferior a 25 
d. Atividade física regular como preparo físico para o desempenho das atividades 
civis e sociais 
e. Abolir o cigarro e ostentar campanha contra o fumo em ambientes fechados 
lembrando que ala de fumante e ala de não fumantes em restaurantes não faz 
diferença alguma; lembrar que é proibido fumar em recintos fechados; 
f. Aconselhar o paciente a se submeter aos programas de rastreamento de 
lesões pré-malignas de acordo com o que já está bem estabelecido (pesquisa anual 
de sangue oculto nas fezes, exame proctológico completo e, a cada 5 anos, a 
coloscopia. 
 
Em suma, o câncer colorretal é prevenível e, também, curável; a chave para para 
o alcance desses objetivos é relativamente simples e pode ser aplicada em escala 
populacional, sobretudo se formos capazes de conscientizar cada médico, em 
particular, independente da sua área especialde atuação e proporcionar às 
pessoas o mais fácil alcance às inforamações médicas expressas em termos 
simples sobre a profilaxia e o diagnóstico precoce dessa neoplasia maligna. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Problema 03 
P.P: Como ajudar as amigas a entender a importância do preventivo e os 
resultados dos exames? 
1. Explicar o protocolo para o rastreio do câncer de colo uterino. (Quais exames 
são, função de cada exame, indicação de cada, tempo, idade…) (citologia, 
colposcopia e histológico) 
2. Descrever a epidemiologia do câncer de colo no Brasil e no mundo 
3. Descrever a fisiopatologia do câncer de colo, sinais e sintomas e diagnóstico. 
4. Comparar aspectos normais e patológicos do colo associando aos achados nos 
exames das amigas. (Ver critérios de malignidade) 
5. Descrever a célula neoplásico e como ela se comporta. 
6. Explicar o que é o rastreamento e quais os critérios para realização. 
7. Explicar a classificação das lesões intraepiteliais relacionadas ao câncer de colo 
uterino. (Lesão intraepitelial de baixo grau e etc ) 
8. Descrever a conduta a ser tomada após análise dos resultados de Francisca e 
Madalena. 
9. Realizar um fluxograma de atendimento do rastreio ao diagnóstico. 
 
Compreender histopatologia é fundamental para compreender a biologia do 
câncer. A análise histopatológica desempenha um papel fundamental na avaliação 
diagnóstica e prognóstica de tumores, assim como na compreensão das etapas da 
carcinogênese. 
Tumor inicial → Tumor Primário 
Tumores ectópicos desde que com origem no tumor primário → Metástases 
Tumores Benignos → Não invadem os tecidos adjacentes e crescem localmente 
Tumores Malignos → Invadem estruturas vizinhas e originam metástases 
 
NEOPLASIA 
Neoplasia é uma palavra que deriva do grego e significa “novo crescimento”, 
denotando a sua característica básica de ser uma proliferação celular anormal. 
Hoje, sabe-se que as neoplasias possuem um certo grau de autonomia, tendo o 
seu crescimento independente dos fatores regulatórios locais. Entretanto, sabe-
se também que essas células são dependentes de alguns fatores do organismo, 
como: o aporte sanguíneo, nutrientes e, em alguns casos, de fatores/receptores 
hormonais. 
Segundo o Instituto Nacional de Câncer, o tumor é um aumento do volume em 
qualquer parte do corpo. Quando esse tumor é derivado de um crescimento 
celular, ele é chamado de neoplasia, essa neoplasia, por sua vez, pode ser benigna 
ou maligna e, quando maligna, é chamada de câncer. 
Os patologistas são capazes de diagnosticar uma neoplasia (e classifica-la como 
maligna ou benigna), com base nas características morfológicas do tecido. 
Todos os tumores, benignos e malignos, têm dois componentes básicos: 
✓ Proliferação de células neoplásicas 
✓ Proliferação do estroma de suporte constituído por tecido 
conjuntivo e vasos sanguíneos. 
Todas as neoplasias possuem duas estruturas em comum: o parênquima e o 
estroma. O parênquima é formado pelas células neoplásicas e vão determinar o 
comportamento da neoplasia. Já o estroma vai ser o tecido que vai dar a 
 
sustentação e a condição de crescimento à neoplasia, ele é constituído por tecido 
conectivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias e vai envolver as células do 
parênquima. Dessa forma, essas estruturas mantêm uma comunicação constante 
fazendo com que haja a manutenção da neoplasia. 
A proliferação do estroma e o consequentes suprimento sanguíneo adequado são 
necessários, assim como o fornecimento da estrutura para a proliferação das 
células tumorais pelo tecido conjuntivo. 
Várias classificações foram propostas para as neoplasias e a mais utilizada leva 
em consideração dois aspectos básicos: o comportamento biológico (benigno ou 
maligno) e a histogênese (célula de origem). 
NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS 
De acordo com o comportamento biológico, os tumores são divididos em benignos 
e malignos. Uma das etapas mais importantes do estudo das neoplasias é 
estabelecer essa diferença. Os critérios que permitem estabelecer com 
segurança o diagnóstico são, na maioria dos casos, morfológicos e encontram-se 
sumarizadas. 
 
 
 
 
 
 
Diferenciação: 
Os tumores benignos são geralmente bem diferenciados, enquanto os tumores 
malignos podem ser desde bem diferenciados a pouco diferenciados. 
A diferenciação é uma característica das neoplasias benignas, pois as células 
assemelham-se morfologicamente e funcionalmente com as células do tecido de 
origem, ou seja, são células ainda com um certo grau de funcionalidade e 
especialidade. Já a anaplasia é considerada uma característica de malignidade e 
pode-se dizer que é o contrário da diferenciação. Nesse caso, as células são tão 
diferentes (desdiferenciadas) de suas células antepassadas que fica difícil até de 
estabelecer o tecido de origem do tumor. 
✓ Bem diferenciados 
✓ Indiferenciados 
A falta de diferenciação, ou anaplasia, é marcada por uma série de alterações 
morfológicas. 
a) Pleomorfismo, tanto as células como os núcleos exibem variação no 
tamanho e na forma; 
b) Morfologia nuclear anormal, caracteristicamente os núcleos contêm 
uma abundância de DNA e são extremamente corados de forma 
escura- hipercromáticos. Os núcleos são desproporcionalmente grandes 
para a célula, e a relação núcleo-citoplasma pode chegar a 1:! Em vez do 
normal, 1:4 ou 1:6. A forma nuclear é muito variável, apresentando-se a 
cromatina muitas vezes agregada e distribuída ao longo da membrana 
nuclear. Grandes nucléolos estão geralmente presentes nesses núcleos. 
 
c) Mitoses, uma característica morfológica das mitoses na neoplasia 
maligna é o caráter atípico que pode levar à geração de células 
tripolares, quadripolares ou multipolares; 
d) Perda de polaridade: para além das anormalidades citológicas, a 
orientação das células anaplásicas encontra-se nitidamente perturbada. 
e) Outras características são a formação de células gigantes, algumas 
possuem apenas um único núcleo polimórfico enorme e outras, dois ou 
mais núcleos. 
Crescimento: 
A taxa de crescimento é também uma característica que permite a distinção 
entre um tumor benigno e maligno. 
✓ Benignos → Crescimento lento e expansivo, possuindo um estroma 
adequado, com um bom suprimento vascular, raramente mostrando 
necrose e hemorragia 
✓ Malignos → Crescimento rápido com a taxa de crescimento 
inversamente correlacionada ao seu grau de diferenciação. Devido ao 
seu carácter infiltrativo, alto índice de multiplicação celular, rapidez e 
desorganização no crescimento, geralmente apresentam uma 
desproporção muito grande entre o parênquima tumoral e o estroma 
vascularizado. Exibem frequentemente extensas áreas de necrose ou 
hemorragia. 
Encapsulamento: 
Os tumores benignos, que são encapsulados por tecidos conectivos, apresentam-
se confinados dentro do tecido de origem. Os tumores malignos, por outro lado, 
podem adquirir a capacidade de penetrar a lâmina ou membrana basal, uma 
camada extracelular fina de mucopolissacarídeos e proteínas que separa o tecido 
epitelial dos tecidos conectivos subjacentes, vasos sanguíneos e linfáticos. A 
capacidade de penetrar a membrana basal leva à invasão local e a destruição do 
tecido adjacente. 
Morfologia: 
Na grande maioria dos casos, 
um tumor benigno pode ser 
distinguido de um tumor 
maligno com grande confiança 
em função da morfologia. Por 
vezes, no entanto, uma 
neoplasia desafia a 
categorização. O diagnóstico 
morfológico por si só nem 
sempre pode predizer o 
comportamento biológico ou 
curso clínico de uma neoplasia 
com certeza absoluta. No 
entanto, em geral existem critérios morfológicos pelos quais os tumores benignos 
e malignos podem ser diferenciados, bem como o comportamento dos tumores 
pode ser previsto 
Antigenicidade: 
As células dos tumores benignos, por serem bem diferenciadas, não apresentam 
a capacidade de produzir antígenos. Por outro lado, as células derivadas dos 
tumores malignos podem apresentar essa capacidade. Por exemplo, no câncer 
hepático,as células malignas voltam a produzir antígenos fetais (alfafetoproteína), 
 
que normalmente não são produzidos pelos hepatócitos e têm sido utilizados no 
diagnóstico deste tipo de câncer. 
Células Estaminais e Linhagens Celulares Cancerígenas: 
Um tumor clinicamente detectável contém uma população heterogênea de células, 
que teve origem no crescimento clonal da descendência de uma única célula. No 
entanto, tem sido difícil identificar as células-tronco tumorais, isto é, as células 
dentro de um tumor que têm a capacidade de iniciar e sustentar o tumor. 
 
Displasia: 
É encontrada principalmente em epitélios, e é caracterizada por um conjunto de 
mudanças que incluem a perda de uniformidade das células individuais, bem como 
uma perda na sua arquitetura espacial. As células displásicas também apresentam 
um considerável pleomorfismo e muitas vezes contêm núcleos hipercromáticos 
que são anormalmente grandes para o tamanho da célula. O número de mitoses é 
mais abundante do que o habitual, embora quase sempre obedeçam a padrões 
normais. A arquitetura do tecido pode ser desordenada, no entanto estas 
alterações estão confinadas a uma camada no interior do epitélio. 
Invasão local: 
Quase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas que 
permanecem no seu local de origem e não têm a capacidade de infiltração, 
invasão ou metástase para locais distantes. Ao crescerem, expandem-se 
lentamente e levam a que se desenvolva uma faixa de tecido compacto, às vezes 
denominado cápsula fibrosa, que os separa do tecido hospedeiro. Essa cápsula é 
derivada em grande parte do estroma do tecido nativo, como resultado da atrofia 
das células parenquimatosas sob a pressão de expansão do tumor. Esse 
encapsulamento não impede o crescimento tumoral, mas mantém o tumor 
benigno como uma massa discreta, facilmente palpável e que pode ser 
cirurgicamente removida. 
A maioria dos tumores malignos é invasiva e pode, obviamente, penetrar as 
paredes do órgão. Esses tumores não reconhecem as fronteiras anatômicas 
normais. Essa capacidade invasiva torna a sua ressecção cirúrgica difícil e, mesmo 
se o tumor aparenta estar bem circunscrito, é necessário eliminar uma 
considerável margem de tecido aparentemente normal adjacente ao tumor 
infiltrativo. Próximo ao desenvolvimento de metástases, a invasividade é a mais 
fiável característica que diferencia as lesões malignas de benignas. Tem-se 
observado que alguns cânceres parecem evoluir a partir de uma pré-fase 
referida como carcinoma in situ. Isso frequentemente ocorre em tumores de 
pele, mama e alguns outros sítios, sendo o melhor exemplo o carcinoma do colo 
uterino. Os tumores epiteliais in situ exibem as características citológicas de 
malignidade, sem invasão da membrana basal. Essas lesões podem ser 
consideradas um passo inicial de um tumor invasivo, que com o tempo vai 
penetrar além da membrana basal e invadir o estroma. 
 
Metástases: 
As metástases marcam de forma inequívoca as neoplasias como 
malignas, porque as neoplasias benignas não metastizam. A capacidade de invasão 
dos tumores permite que estes penetrem nos vasos sanguíneos e linfáticos e se 
disseminem por todo o organismo. 
Em geral, os tumores mais agressivos e de mais rápido crescimento têm uma 
maior probabilidade devirem a metastizar. 
A disseminação dos tumores pode ocorrer por diversos mecanismos, entre eles: 
(1) invasão direta de cavidades ou superfícies corporais; (2) disseminação linfática; 
(3) disseminação hematogênica. 
DESENVOLVIMENTO DOS TUMORES É PROGRESSIVO 
Diferentes estádios podem refletir que estes tumores estão em fases 
diferentes de evolução, apresentando graus de agressividade e capacidade de 
invasão distintos. 
 
Tumores hiperplásicos → células que são ligeiramente diferente das normais, 
salientando-se apenas um aumento marcado no número de células. 
Metaplasia → Alteração mínima encontrada em tumores, presença de um tipo 
celular distinto que 
habitualmente não se encontra 
presente naquele local. Deve-
se a uma alteração na 
diferenciação das células 
estaminais desse tecido, 
muitas vezes como resposta a 
uma agressão prolongada no 
tempo. 
Displasia → Habitualmente existem alterações citológicas que incluem variações 
no tamanho do núcleo, aumento da fixação de corantes ao nível do núcleo, 
aumento da relação núcleo-citoplasma, aumento da atividade mitótica e perda da 
estrutura citoplasmática habitual das células diferenciadas. A displasia é 
considerada uma transição entre um crescimento completamente benigno e um 
estado pré-maligno. 
Pólipos ou Papilomas → Alterações que podem ser detectadas a olho nu e 
contêm todas as células existentes no tecido normal. Ao ser analisado ao 
microscópio, este tipo de crescimento adenomatoso apresenta características 
displásicas, no entanto o crescimento é interrompido num determinado ponto e 
respeita os limites da membrana basal. Até que a membrana basal seja infringida, 
esta alteração é considerada benigna. 
 
Carcinoma in situ → Quando as mudanças displásicas se tornam mais evidentes e 
envolvem toda a espessura do epitélio, mas a lesão permanece confinada ao 
tecido normal, é considerado um estádio pré-cancerígeno. 
Tumor invasivo → Uma vez que as células tumorais avancem além dos limites 
normais. 
Tumor Maligno (Câncer) → Invade a membrana basal, o que pela primeira vez 
põe em risco potencial a vida do hospedeiro. 
 
Métodos que possam definir a rapidez do crescimento e a presença ou não de 
metástases são necessários à avaliação do prognóstico e tratamento a ser 
instituído. Entre esses métodos, os mais utilizados são a graduação histológica e o 
estadiamento. Estes sistemas de classificação foram desenvolvidos para 
expressar, pelo menos em termos semiquantitativos, o nível de diferenciação e a 
extensão da disseminação de um câncer no doente, como os parâmetros da 
gravidade clínica da doença. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GRADUAÇÃO E ESTADIAMENTO DOS TUMORES MALIGNOS 
Graduação Histológica: 
A graduação histológica de um tumor é baseada no grau de diferenciação das 
células tumorais e no número de mitoses dentro do tumor como presumível 
correlação entre a neoplasia e a sua agressividade. Isto é, este sistema de 
classificação é uma medida da anaplasia celular (reversão da diferenciação) na 
amostra de tumor, e é baseado na sua semelhança com as células do tecido 
normal que se presume que tenha dado origem ao tumor. 
Os tumores podem ser classificados como: 
✓ Grau I (75 a 100% diferenciados) 
✓ Grau II (50 a 70%) 
✓ Grau III ( 25 a 50%) 
✓ Grau IV ( 0 a 25%) 
Estadiamento 
O estadiamento do câncer é baseado no tamanho da lesão primária, no seu grau 
de disseminação para gânglios linfáticos regionais, bem como na presença ou 
ausência de metástases por via sanguínea. 
Este sistema de classificação utiliza o chamado o TNM: tamanho do tumor 
primário (T); extensão da disseminação para linfonodos regionais (N); presença ou 
não de metástases (M). 
O estadiamento TNM varia para cada tipo de câncer, mas existem princípios 
gerais. Com a crescente dimensão, a lesão primária é caracterizada de T1 a T4, 
T0 é adicionado para indicar apenas uma lesão no local. N0 significaria o não 
envolvimento de gânglios linfáticos, enquanto N1 a N3 denotam o envolvimento de 
um maior número e variedade de gânglios. M0 significa sem metástases distantes, 
enquanto o M1 ou por vezes M2 indicam a presença de metástases por via 
sanguínea e um parecer sobre a sua quantidade. 
 
A combinação das 
diversas variantes de 
T, N e M determinam o 
estádio clínico do 
doente que varia de I a 
IV. 
 
 
Anatomia: 
O colo é a porção cilíndrica 
do útero em contato com a 
vagina. Mede cerca de 3 a 
4cm de comprimento e 
relaciona-se anteriormente 
com a bexiga, 
posteriormente com o reto 
e na parte superior com o 
corpo uterino. 
A porção externa do colo ou 
ectocérvice faz saliência no lúmen da vagina e é revestida pelo epitélio 
pavimentosoestratificado enquanto as mucosas do canal endocervical e istmo são 
revestidas por um epitélio colunar simples secretor de muco. A região em que 
esses dois epitélios se encontram é denominada junção escamo-colunar (JEC). 
 
A região próxima da JEC é o local preferencialmente infectado pelo HPV e onde a 
maioria dos carcionamas invasores do colo do útero se originam. 
História Natural: 
O câncer do colo de útero é precedido por mudanças displásicas na JEC 
conhecidas como neoplasias intra-epiteliais cervicais (NIC) que podem progredir 
para o câncer invasor. Essas lesões foram descritas no início do século XX e 
receberam a denominação de displasia (leve, moderada, severa) e carcinoma in 
situ. 
Em 1967, Richard introduziu o termo neoplasias intra-epiteliais do colo do útero 
(NIC), dividindo-as em graus I, II e III de acordo com seu potencial evolutivo. 
✓ Displasia leve → Neoplasia intra-epitelial de grau I (NIC I) 
✓ Displasia moderada → Neoplasia intra-epitelial de grau II (NIC II) 
✓ Displasia acentuada e carcinoma in situ → Neoplasia intra-epitelial de 
grau III (NIC III) 
Em 1988, na cidade de Bethesda, um grupo de especialista criou o sistema 
Bethesda para classificar as alterações citológicas observadas nas lesões intra-
epiteliais que precedem o carcinoma invasivo. 
O câncer do colo do útero tem como causa quase exclusiva a infecção pelo 
Papilomavírus Humano (HPV), cujo 
desenvolvimento leva a transformações 
intra-epiteliais progressivas, seguindo 4 
etapas (transmissão do HPV, persistência 
do vírus, progressão de um clone de 
células infectadas para uma lesão pré-
cancerosa e invasão). 
 
 
Fatores de Risco: Multiplicidade de parceiros com histórico de infecções, a idade 
precoce na primeira relação sexual e a multiparidade. Outros fatores com papel 
ainda não conclusivo como tabagismo, alimentação pobre em alguns 
micronutrientes, principalmente vitamina c, betacaroteno e folato, e o uso de 
anticoncepcional. 
Quais os fatores de risco? 
O fator de risco mais importante para o desenvolvimento do câncer de colo 
uterino é a presença do vírus HPV (human papillomavirus) com seus subtipos 
oncogênicos. Mais que 97% dos tumores de colo uterino contêm DNA do HPV. 
Embora muitos tipos de HPV tenham sido associados com neoplasias anogenitais, 
os tipos 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56 e 58 causam a maioria dos tumores 
invasivos.(1) Outros fatores associados com o desenvolvimento do câncer de colo 
uterino incluem início precoce de atividade sexual (< 16 anos), um alto número de 
parceiros sexuais ao longo da vida e história de verrugas genitais. Pacientes 
imunossuprimidas usando drogas imunossupressoras também apresentam risco 
aumentado desta neoplasia. Por fim, um dos fatores de risco mais importantes é 
o tabagismo ou mesmo exposição ao ambiente do tabaco, pois agentes 
carcinogênicos específicos do tabaco, presentes no muco e epitélio cervical, 
podem danificar o DNA das células do colo uterino, propiciando o processo 
neoplásico. 
FISIOPATOLOGIA 
HPV 
Existem 100 tipos de HPV, dentre os quais 14 são cancerígenos, com destaque 
para os tipos 16 e 18, responsáveis por 70% dos casos de câncer do colo do 
útero, sendo, portanto, tipos de alto risco. canal. O HPV acomete justamente a 
zona T, onde ocorre metaplasia escamosa, em que há diferenciação colunar em 
escamosa, resultando em neoplasias cervicais na ação do HPV. 
 
 
 
 
Qual o quadro clínico, sinais e sintomas do câncer do colo do útero? 
O tumor de colo uterino se apresenta na sua fase inicial de uma forma 
assintomática ou pouco sintomática, fazendo com que muitas pacientes não 
procurem ajuda no início da doença. O câncer de colo uterino cresce localmente 
atingindo vagina, tecidos paracervicais e paramétrios, com isso, podendo 
comprometer bexiga, ureteres e reto. A disseminação à distância ocorre 
principalmente por via linfática, envolvendo inicialmente os linfonodos pélvicos, e, 
após, os para-aórticos. A apresentação clínica depende principalmente da 
localização e extensão da doença. A paciente pode referir secreção vagina 
amarelada fétida e até sanguinolenta, ciclos menstruais irregulares, spotting 
intermenstrual, sangramento pós-coital e dor no baixo ventre. Nos estádios mais 
avançados, a paciente pode referir dor no baixo ventre mais importante, anemia, 
pelo sangramento, dor lombar, pelo comprometimento ureteral, hematúria, 
alterações miccionais, pela invasão da bexiga, e alterações do hábito intestinal, 
pela invasão do reto. As pacientes podem sentir dores na coluna lombar e bacia 
pélvica, pelo comprometimento, às vezes, da parede pélvica. 
Diagnóstico clínico e exames complementares 
✓ O exame citopatológico é o método de rastreamento do câncer do colo 
do útero, indicado para a população alvo de 25 a 64 anos, a cada três 
anos, após dois exames anuais consecutivos normais (INCA, 2016; 2021) 
✓ A colposcopia é um exame de diagnóstico onde, através de um aparelho 
chamado colposcópio (que possui lentes de aumento parecido com um 
binóculo), examinamos o Trato Genital Feminino. A Colposcopia e a 
citologia oncótica cérvico/vaginal (Papanicolau) são complementares. 
✓ Quando a colposcopia indica a presença de alterações na parede do 
útero, o médico irá então pedir a realização de um exame de um exame 
histopatológico – BIOPSIA. 
 
 
Epidemiologia e Prevenção: 
O câncer do colo do útero é a segunda neoplasia mais comum entre mulheres no 
mundo sendo responsável, atualmente, por cerca de 500 mil casos novos e pelo 
óbito de aproximadamente 230 mulheres. 
Quase 80% dos casos novos ocorrem em países subdesenvolvidos e em 
desenvolvimento devido principalmente à falta de um programa de rastreamento 
adequado. No Brasil é a segunda neoplasia maligna mais frequente no sexo 
feminino; 
O câncer do colo do útero é o segundo tipo de câncer mais frequente em 
mulheres que vivem em regiões menos desenvolvidas do mundo. Em 2018, foram 
570 mil novos casos (84% dos novos casos no mundo). 
No Brasil, excluídos os de tumores de pele não melanoma, o câncer do colo do 
útero é o terceiro tipo de câncer mais incidente entre mulheres. Para o ano de 
2023 foram estimados 17.010 casos novos, o que representa uma um risco 
considerado de 13,25 casos a cada 100 mil mulheres (INCA, 2022). 
Mato Grosso do Sul tem uma taxa estimada de 17,73 casos para cada 100 mil 
mulheres. 
Na análise regional, o câncer do colo do útero é o primeiro mais incidente na 
região Norte (26,24/100 mil) e o segundo nas regiões Nordeste (16,10/100 mil) e 
Centro-Oeste (12,35/100 mil). Já na região Sul (12,60/100 mil) ocupa a quarta 
posição e, na região Sudeste (8,61/100 mil), a quinta posição (INCA, 2019). 
Estima-se que o tempo médio entre a lesão inicial e a fase clínica seja de 10 a 15 
anos, permitindo um alto potencial de prevenção e cura. 
A prevenção do câncer do colo de útero é realizada por meio de um exame 
ginecológico chamado Papanicolau (citopatológico do colo do útero). O objetivo 
principal é diagnosticar as lesões pré-malignas do câncer do colo do útero. O 
exame citopatológico também pode identificar condições não neoplásicas como 
infecção ou inflamação. 
O INCA orienta coleta anual para mulheres sexualmente ativas principalmente 
entre 25 e 59 anos de idade e após 2 exames consecutivos anuais normais e 
coleta a cada 3 anos. 
RASTREAMENTO 
 
 
 
Cobertura, periodicidade e população-alvo 
 
Cobertura: Atingir alta cobertura da população definida como alvo é o componente 
mais importante no âmbito da atenção primária, para que se obtenha significativa 
redução da incidência e da mortalidade por câncer do colo do útero. Países com 
cobertura superior a 50% do exame citopatológico realizado a cada três a cinco 
anos apresentam taxas inferiores a três mortes por 100 mil mulheres por ano e, 
para aqueles com cobertura superior a 70%, essa taxa é igual ou menor a duas 
mortes por 100 mil mulheres por ano. 
Periodicidade: Reunião de Consenso, em 1988 definiu que, no Brasil, o exame