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A menstruação normal requer uma complexa interação hormonal. É preciso que, por meio do hipotálamo, haja secreção pulsátil de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), modulada por neurotransmissores e hormônios. O GnRH estimula a secreção de FSH e hormônio luteinizante (LH) pela hipófise, promovendo o desenvolvimento do folículo ovariano e a ovulação. Um folículo ovariano com atividade normal secreta estrogênio; após a ovulação, esse folículo é convertido em corpo-lúteo e há secreção de progesterona, além de estrogênio – hormônios esses que estimulam o desenvolvimento do endométrio. Se não houver gravidez, a secreção de estrogênio e progesterona diminui, e se inicia o sangramento por privação. No entanto, em caso de inatividade de qualquer um dos componentes (hipotálamo, hipófise, ovário, útero e o canal de saída), não há sangramento. A OMS descreveu três classes de amenorreia.: ➔ Grupo I: inclui mulheres sem evidências de produção endógena de estrogênio, que apresentam níveis normais ou baixos de FSH, níveis normais de prolactina e ausência de lesão do eixo hipotalâmico-hipofisário. ➔ Grupo II está associado a mulheres com evidências de produção de estrogênio e níveis normais de prolactina e FSH. ➔ Grupo III inclui mulheres com altos níveis séricos de FHS indicativos de insuficiência ou falência gonadal . Para detectar a causa da amenorreia, convém verificar se a paciente apresenta caracteres sexuais secundários. O fato de não haver esses caracteres secundários indica que a mulher nunca foi exposta ao estrogênio. Amenorreia é a ausência de menstruação no período da menacme (período em que a mulher se encontra em idade fértil. Inicia-se com a puberdade e vai até a menopausa) é classicamente dividida em dois tipos: Amenorreia primária É a não ocorrência de menarca até os 16 anos de idade, com presença de caracteres sexuais secundários / independente da presença de caracteres secundários, ou a não ocorrência de menarca até os 14 anos de idade em meninas sem desenvolvimento de caracteres sexuais secundários. (ROTINAS EM GINECOLOGIA) É definida como ausência de menstruação aos 13 anos de idade, quando não há caracteres sexuais secundários visíveis, ou aos 15 anos de idade, quando há caracteres sexuais secundários normais. (TRATADO DE GINECOLOGIA). Em geral, a amenorreia primária resulta de alguma anormalidade genética ou anatômica. Entretanto, todas as causas de amenorreia secundária podem apresentar-se como amenorreia primária. São 4 as causas mais comuns de amenorreia primária: ➔ disgenesia gonadal – deficiência ovárica 1ª e leva ao aparecimento de uma falência ovárica prematura (50%), →Hipogonadismo hipergonadotrófico associado a ausência de caracteres sexuais secundários: Disgenesia gonadal é o desenvolvimento anormal das gônadas, em geral, apresenta gônadas em fita, e está associada a altos níveis de LH e FSH, pois a gônada não produz os esteroides e a inibina que, por um mecanismo de feedback, normalmente inibem a produção hipofisária de LH e FSH. A síndrome de Turner (45, X) é a anormalidade cariotípica mais comum causadora de insuficiência gonadal e amenorreia primária, assim representando o tipo mais comum de hipogonadismo hipergonadotrófico em mulheres com amenorreia primária ➔ hipogonadismo de causa hipotalâmica (20%), ➔ ausência de útero, colo uterino ou vagina (15%), ➔ septo vaginal ou hímen imperfurado (5%) e ➔ doença hipofisária (5%). Os aspectos mais importantes a serem avaliados nas amenorreias primárias são a presença ou a ausência de caracteres sexuais secundários (especialmente a presença de mamas desenvolvidas, haja vista que o desenvolvimento mamário é o 1º sinal de exposição ao estrogênio na puberdade, então pacientes sem caracteres sexuais secundários têm amenorreia 1ª e não 2ª), e a presença ou a ausência de útero e os níveis de FSH: ➔ Se não há desenvolvimento mamário (ausência de telarca), as etiologias mais prováveis são atraso funcional do desenvolvimento puberal (FSH baixo ou normal) e disgenesia gonadal (FSH elevado). Se há desenvolvimento mamário, há sinal de ação estrogênica e, portanto, de funcionamento ovariano. Nesses casos, quando o útero é ausente, os diagnósticos mais prováveis são agenesia mülleriana e insensibilidade androgênica; Se há desenvolvimento mamário e o útero é presente, as etiologias devem ser as mesmas das amenorreias secundárias, apenas ocorrendo antes que a adolescente tenha a sua primeira menstruação. Ao avaliar a paciente com amenorreia primária e telarca presente, deve-se, antes de tudo, descartar gestação pela história ou por exame laboratorial. A seguir, é necessário afastar a criptomenorreia, isto é, a ausência de fluxo menstrual devido ao bloqueio da saída da menstruação, por hímen imperfurado ou septo vaginal. Dor pélvica cíclica é frequente, podendo ocorrer hematocolpo, hematometra e até derrame intraperitoneal. O tratamento é cirúrgico, suscitando a procura de outras malformações congênitas no trato genital. O segundo passo é verificar a normalidade do restante da anatomia, isto é, se a paciente apresenta útero e vagina, e se esta é completa ou curta. Para isso, são utilizados o exame físico, a ultrassonografia (US) e/ou a ressonância magnética (RM). Uma prova de progesterona pode ser utilizada neste momento, caso outros meios diagnósticos não estejam disponíveis; quando positiva, estabelece a anovulação como etiologia, pois indica tanto anatomia íntegra e responsiva à estimulação hormonal quanto ovário produtor de estrogênio. Os casos com anatomia normal representam disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-ovário, e o restante da investigação segue o mesmo protocolo para amenorreias secundárias. Nas pacientes com vagina ausente ou curta, ou com útero ausente ou rudimentar, é aconselhável a realização de cariótipo. Caso o cariótipo seja normal (46,XX), está-se diante de síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser. No caso de ausência de útero e vagina, mas com cariótipo 46,XY, trata-se de insensibilidade completa aos androgênios (síndrome de Morris ou feminização testicular). Amenorreia secundária É a ausência de menstruação por 6 meses ou por um período equivalente a três ciclos habituais, em uma mulher que previamente menstruava. Períodos menores de ausência de menstruação são referidos como atraso menstrual (ROTINAS EM GINECOLOGIA). Ausência de menstruação após a menarca por mais de 3 meses para ciclos menstruais regulares ou por mais de 6 meses em mulheres com ciclos irregulares (ginecologia – manual do residente). Mulheres que já menstruaram podem ter amenorreia secundária, definida como ausência de menstruação por três ciclos menstruais normais (tratado de ginecologia). Das mulheres com amenorreia secundária que não estão grávidas, cerca de ➔ 40% apresentam alterações ovarianas, ➔ 35%, disfunção hipotalâmica, ➔ 19%, alterações hipofisárias e ➔ 5%, patologias uterinas. Todas as mulheres que buscam atendimento devido à amenorreia secundária deveriam iniciar investigação ou, no mínimo, receber orientações adequadas, inclusive antes de decorridos 6 meses de ausência de menstruação. A investigação das amenorreias secundárias segue um “roteiro” . Os “tempos” de investigação da amenorreia constituem uma orientação que não necessariamente tem de ser seguida, pois depende do caso em estudo, da experiência do médico e dos recursos técnicos e laboratoriais colocados à sua disposição. Primeiro tempo É essencial descartar gravidez, pois é a causa mais comum de amenorreia secundária. É importante lembrar que a presença de aparente sangramento menstrual também não exclui gravidez, visto que um número substancial de gestações está associado a sangramento no primeiro trimestre. Portanto, a solicitação de β -hCG, é fundamental. No primeiro tempo, a história e o exame físico vão orientar possíveis diagnósticos etiológicos a serem confirmados no seguimento dainvestigação: A síndrome de Asherman (sinequias uterinas / se caracteriza pela presença de aderências intrautreinas) é a única causa uterina de amenorreia secundária e deve ser excluída e buscada na história clínica. A paciente deve ser questionada quanto à ocorrência prévia de hemorragia pós-parto, infecção endometrial e manipulação uterina, como curetagem, histeroscopia (HSC) cirúrgica, dilatação, etc.; O peso e a altura da paciente devem ser obtidos para estimativa do índice de massa corporal (IMC). IMC maior que 30 kg/m2 é observado em aproximadamente 50% das pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP). Mulheres com IMC menor que 18,5 kg/m2 têm, com frequência, amenorreia funcional hipotalâmica, associada a distúrbios dietéticos ou exercícios extenuantes. Assim, alterações na dieta, perda de peso recente, estresse, hábitos de exercícios físicos e doenças agudas e crônicas devem ser investigados, pois suscitam a possibilidade de amenorreia hipotalâmica, um diagnóstico de exclusão na maioria dos casos; A ocorrência de alguns sintomas de deficiência estrogênica, como fogachos (ondas de calor da menopausa), secura vaginal, diminuição da libido e alterações no sono, pode estar associada a estágios iniciais de falência ovariana – menopausa precoce; O uso de medicamentos que podem estar associados à amenorreia deve ser investigado: recente iniciação ou descontinuação de contraceptivos orais, uso prolongado de contraceptivos de baixa dosagem, fármacos androgênicos, como danazol, e progestogênios em alta dose, fármacos que podem cursar com aumento da prolactina (PRL) sérica (metoclopramida, antipsicóticos,8 ranitidina, etc. Sintomas de hiperandrogenismo, como acne e hirsutismo, também podem sugerir diagnóstico de SOP. Segundoo tempo Além de β -hCG, deve-se solicitar PRL (para excluir hiperprolactinemia), FSH (para excluir falência ovariana) e tireotrofina (TSH) (para doenças tireoidianas). Se houver sinais de hiperandrogenismo, também devem ser solicitados sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA), 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) e testosterona. Concomitantemente, pode-se realizar o teste da progesterona, que verifica, além da patência do trato genital, a presença de estrogênio suficiente circulante: administra-se 5 a 10 mg de acetato de medroxiprogesterona (ou outro progestogênio em dose equivalente) durante 7 a 10 dias. Decorridos 2 a 7 dias do fim da administração, se ocorrer hemorragia de privação, o teste será considerado positivo, e é possível concluir que: • O trato genital é competente; • O endométrio prolifera-se em resposta aos estrogênios circulantes; • O ovário secreta estrogênios, que apresentam níveis séricos normais (maiores que 40 pg/mL); • Hipófise e hipotálamo atuam conjunta e adequadamente, estimulando a secreção ovariana. Em outras palavras, um teste de progesterona positivo diagnostica como anovulação a causa da amenorreia, haja vista que a progesterona tem como principal função a preparação endometrial para o recebimento do embrião. Caso não ocorra hemorragia de privação, o teste é considerado negativo. Isso acontece por algum dos seguintes motivos: • Gestação; • Obstrução nas vias de drenagem ou ausência de útero; • Inexistência de endométrio ou ausência de receptores endometriais para estrogênio (amenorreia primária); • Ausência de atividade estrogênica (hipogonadismo, em que os níveis de estradiol são menores que 30 pg/mL). • Uma vez afastada a primeira possibilidade, procede-se ao passo seguinte. A prova de progesterona é uma maneira indireta e clássica de determinar se há estrogênio suficiente para produzir proliferação endometrial. Hoje, entretanto, com a grande disponibilidade dos ensaios para estradiol sérico, o teste de progesterona pode ter pouco valor, visto que uma coleta única pode aferir concomitantemente os níveis basais de vários outros hormônios e ser rapidamente elucidativa. O teste é válido, sim, no sentido de reafirmar à mulher que ela tem condições de menstruar novamente, que a secreção de estrogênio não é marcadamente reduzida (geralmente maior que 40 pg/mL) e que a causa da amenorreia provavelmente é uma disfunção hormonal de mais fácil resolução.. Terceiro tempo Conforme resultados dos exames, as primeiras conclusões são: PRL elevada – O nível de PRL pode estar transitoriamente aumentado devido ao estresse ou à alimentação. Portanto, recomenda- se seguir a abordagem apropriada da hiperprolactinemia. TSH diminuída ou aumentada – Seguir investigação e tratamento para doenças da tireoide (hipertireoidismo e hipotireodismo); FSH aumentado – Quando há hipoestrinismo, indica hipogonadismo hipergonadotrófico – isto é, falência ovariana prematura (ou disgenesia gonadal nas amenorreias primárias). O cariótipo deve ser considerado em pacientes com menos de 30 anos, e deve-se procurar causas autoimunes; FSH diminuído ou normal – Pode ser indicativo de hipogonadismo hipogonadotrófico. O teste da progesterona é uma boa conduta se não tiver sido realizado no segundo tempo da investigação; Teste da progesterona positivo – As etiologias prováveis após prova de progesterona positiva são SOP, interferência de medicamentos, perda de peso, estresse, exercícios físicos moderados a intensos ou disfunção hipotálamo-hipófise autolimitada sem causa específica; Teste da progesterona negativo – Quando não ocorre sangramento de privação, é importante revisar a anamnese da paciente em busca de história de infecção ou manipulação uterina, principalmente instrumentada. Caso não haja essa possibilidade, passa-se diretamente ao “quinto tempo” da investigação. Caso a história seja indicativa ou suspeita de alteração ou manipulação uterina, pode- se passar ao “quarto tempo” da avaliação. Quarto tempo Diante de uma prova de progesterona negativa e já excluídas as outras causas de amenorreia, pode-se realizar o teste de estrogênio + progestogênio, o qual servirá para determinar se o fluxo menstrual é ausente por inoperância dos órgãos-alvo ou por ausência de proliferação endometrial induzida pelo estrogênio. Administra-se um estrogênio para induzir proliferação, seguido de um progestogênio para decidualização (p. ex., estrogênios conjugados 1,25 mg/dia ou estradiol 2 mg/dia por 21 dias, com adição de acetato de medroxiprogesterona 10 mg/dia nos últimos 5 dias). O ciclo estrogênio + progestogênio negativo define a amenorreia como de causa uterina. Se o ciclo estrogênio + progestogênio for positivo, pressupõe-se cavidade endometrial normal e indica-se seguir investigação, ou seja, passar ao “quinto tempo”. Do ponto de vista prático, em paciente com amenorreia secundária sem história de infecção ou manipulação que possa explicar a existência de sinequias uterinas, esse passo pode ser omitido. É importante lembrar que pode ocorrer sangramento de privação em alguns casos de sinequias uterinas parciais; havendo história sugestiva, a cavidade uterina deve ser avaliada preferencialmente com HSC. Quinto tempo A obtenção de exames de neuroimagem nesse tempo é indicada, pois várias lesões orgânicas no crânio podem causar disfunção no hipotálamo ou na hipófise. Quando diagnosticadas essas lesões, o principal foco da atenção médica volta-se ao seu tratamento, sendo o retorno da menstruação geralmente uma consequência natural. A amenorreia pode ser fisiológica: gestação, lactação (prolactina inibe os hormônios estrogênio e, sobretudo progesterona), menopausa (reparar se tem ondas de calor, alterações no humor, secura vaginal, entre outros) ou patológica (atraso do desenvolvimento puberal, pseudo-hermafroditismo, sinequias uterinas), sendo apenas um sintoma de várias condições clínicas possíveis. Além disso, a amenorreia pode ser consequência de: uso de medicações (anticoncepcionais e hormônios; remédios para depressão, alergia, quimioterápicos, HÁ), problemas de tireoide (em especial o hipotireoidismo podem interferir na menstruação,e ter sintomas como ganho de peso, queda de cabelo e cansaço), SOP (caracteriza-se por menstruações esparsadas associada ao aumento de hormônios masculinos, aumento dos pelos, acne e ovários com aspecto micro policísticos), tumores de hipófise (podem ter outros sintomas como dor de cabeça e alterações visuais; pode ter aumento de prolactina), menopausa precoce (falência ovariana antes dos 40 anos de idade); estilo de vida (estresse pode afetar a função do hipotálamo), IMC abaixo de 18,5 (pode alterar a menstruação, pessoas com transtornos de anorexia ou bulimia costuma ter amenorreia); doenças nutricionais (doença celíaca), exercício físico em excesso. Para que ocorra o fluxo menstrual, é necessária integridade anatômica e fisiológica do sistema reprodutor feminino, dividido didaticamente em quatro “compartimentos”: O hipotálamo e o sistema nervoso central (SNC), que representam o controle primário do ciclo menstrual, sofrendo influência endógena (esteroides sexuais e outros hormônios, por mecanismos de feedback) e também do ambiente externo; A adeno-hipófise, que, como resposta ao hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH, do inglês gonadotropin-releasing hormone), secreta o hormônio folículo-estimulante (FSH, do inglês follicle-stimulating hormone) e o hormônio luteinizante (LH, do inglês luteinizing hormone), atuantes no ovário; O ovário, que secreta estrogênio e progesterona em resposta às gonadotrofinas (LH e FSH) produzidas pelo eixo hipotálamo- hipófise; A vagina e o útero, que devem ser patentes para exteriorização do fluxo, sendo que o útero deve ter um endométrio responsivo às variações hormonais cíclicas. Anovulação A ovulação normal depende da coordenação dinâmica de várias ações complexas; diferentes alterações nesse mecanismo podem causar anovulação. Nesse caso, não há formação de corpo lúteo nem produção de progesterona, não ocorre transformação secretora do endométrio e, portanto, não há decidualização nem menstruação. Ocorre naturalmente nos primeiros anos de maturação do eixo HHO, em mulheres com alterações em outros hormônios correlacionados (p. ex., hipotireoidismo), em climatéricas, esporadicamente em mulheres na menacme, etc. A maioria dos casos de anovulação tem como mecanismo central alguma disfunção hipotalâmica, por vezes transitória, mas alterações ovarianas e hipofisárias também são comuns. A maior parte das mulheres com anovulação crônica enquadra-se na SOP, um problema endocrinológico com disfunções em vários pontos do eixo. Em geral, os níveis de LH estão significativamente aumentados, bem como os androgênios; a maioria das pacientes (mas não todas) apresenta sinais de hiperandrogenismo (hirsutismo, obesidade, acne), além da amenorreia, e muitas têm subfertilidade (Refere-se à diminuição da fertilidade, mas não a uma completa incapacidade de engravidar). Uma paciente amenorreica com normoestrinismo (estradiol maior que 40 pg/mL ou prova de progesterona positiva) que apresenta, à US, múltiplos pequenos folículos em cada ovário provavelmente apresenta SOP, mesmo não se identificando hiperandrogenismo. Sugere-se avaliar o nível sérico de testosterona, SDHEA e 17-OHP para melhor caracterizar o quadro clínico. Essas pacientes merecem atenção especial, pela associação mais frequente com hiperplasia e carcinoma de endométrio e síndrome metabólica. O manejo da paciente com anovulação frequentemente se baseia na orientação, no tratamento conforme desejo reprodutivo e no controle das manifestações clínicas associadas. Muitas vezes, realiza-se a prova de progesterona para induzir a menstruação e tranquilizar a paciente. Nos casos de anovulação crônica, a abordagem é mais específica, continuada, considerando o objetivo do tratamento: resolver a irregularidade menstrual, o hiperandrogenismo ou a infertilidade. RESUMO: a anovulação crônica representa a ausência da liberação do óvulo de forma cíclica, a causa mais frequente de anovulação crônica é a SOP. Uma 2ª causa é o aumento da prolactina, e uma 3ª causa seria a falência dos ovários e uma outra causa seria disfunções no eixo hipotálamo-hipófise. Além disso, anovulação é o termo utilizado para definir a ausência de ovulação e geralmente é um problema causado por irregularidades menstruais, caracterizadas por ciclos mais longos do que o normal, com maior ou menor quantidade de fluxo ou inexistência de fluxo (amenorreia). A suspeita de ciclos anovulatórios se baseia por ciclos irregulares, normalmente as mulheres tem um intervalo menstrual que variam entre 24 e 35 dias, com antecipação ou atraso de 3 dias. Quando a menstruação é irregular e o intervalo menstrual é superior a 35 dias, chama-se de oligomenorreia, sendo esse o principal sintoma que leva a anovulação crônica. A causa mais comum de oligovulação e anovulação – tanto na população em geral quanto em mulheres inférteis – é a síndrome do ovário policístico (SOP). O diagnóstico de SOP é feito por exclusão de outros distúrbios, como gravidez, distúrbios hipotalâmico-hipofisários ou outras causas de hiperandrogenismo (p. ex., tumores secretores de androgênio ou hiperplasia da suprarrenal congênita não clássica) e pela presença de dois dos seguintes distúrbios: • Oligovulação ou anovulação (que se manifestam como oligomenorreia ou amenorreia) • Hiperandrogenemia (altos níveis de androgênios circulantes) ou hiperandrogenismo (manifestações clínicas de excesso de androgênio) • Ovários policísticos detectados por ultrassonografia. Não é necessária a documentação de relações séricas elevadas de LH:FSH e hiperinsulinemia para o diagnóstico ou o tratamento da SOP. As pacientes com SOP devem ser aconselhadas e submetidas a rastreamento para avaliar a possibilidade de doença metabólica e complicações obstétricas antes do tratamento da infertilidade. Há outros sinais/sintomas dependendo da causa da irregularidade menstrual: -No caso da SOP: acne, hisurtismo, aumento de peso, distúrbios CV e metabólicos. No caso da hiperprolactinemia, a mulher pode relatar saída de leite do mamilo sem está relacionada a gravidez, ainda há outros sintomas visuais, ondas de calor que contribuem para o diagnóstico de hiperprolactinemia. Quando a suspeita clínica está relacionada com a falência precoce do ovário o sintoma mais comum são as ondas de calor, associados a ressecamento vaginal. Para o diagnóstico definitivo das anovulações, além da história clínica, é fundamental realizar exames hormonais (FSH, TSH, prolactina) e também pode ser solicitado exames de imagem, USG. O tratamento depende da causa e do desejo ou não de engravidar. Como a SOP é a causa mais frequente, para quem não deseja gravidez o uso de contraceptivos associados a medicamentos que irão auxiliar o equilíbrio do metabolismo pode reestabelecer a função hormonal e melhorar os sintomas clínicos relacionados ao excesso de hormônio masculino. Já no caso das mulheres com SOP que desejam engravidar, se faz necessário uma maior avaliação, que irá incluir o parceiro, bem como o uso de medicamentos indutores de ovulação. Causas hipotalâmicas As mesmas lesões anatômicas no tronco encefálico e no hipotálamo que produzem amenorreia primária por interferirem na secreção de GnRH podem causar amenorreia secundária, como craniofaringeomas, doença granulomatosa (tuberculose, sarcoidose) e sequela de encefalite. Do mesmo modo, níveis elevados de PRL (hiperprolactinemia) podem causar amenorreia primária ou secundária, por uma ação direta no hipotálamo, reduzindo a liberação do GnRH Vários medicamentos de uso comum podem agir no hipotálamo, depletando a circulação da dopamina (inibidor da secreção da PRL) ou ocupando seus receptores, resultando em hiperprolactinemia: fenotiazinas, antidepressivos tricíclicos, opioides, benzodiazepínicos, haloperidol, hormônios femininos, metildopa, verapamil, metoclopramida, sulpirida, cimetidina, etc. Quando o eixo hipotálamo-hipófise permanece bloqueado por longo períodode tempo, seja por fatores fisiológicos (gestação) ou medicamentosos (anticoncepção hormonal), pode não haver o retorno imediato da função hipotalâmica quando o bloqueio é cessado. Após o parto, pode ocorrer amenorreia prolongada, inclusive na ausência de lactação. Também pode haver amenorreia após interrupção do uso do anticoncepcional, sendo fisiológica até 6 meses após o último comprimido ou 12 meses após a última injeção de medroxiprogesterona de depósito. A atividade física intensa e constante pode provocar oligomenorreia ou amenorreia secundária. O estresse físico (bem como o emocional) interferem em substâncias inibidoras do hipotálamo (aumenta os níveis sistêmicos de β -endorfinas e de catecolestrogênio,) Dessa forma, é frequente a ocorrência de amenorreia em atletas e em mulheres que enfrentaram situações muito estressantes. Mulheres com perda de peso ou restrição dietética importantes, como aquelas com desnutrição ou anorexia nervosa, também podem ficar amenorreicas. Em indivíduos com redução importante da gordura corporal, são observados redução na frequência dos pulsos de LH, reflexo da diminuição ou ausência de secreção de GnRH. Em casos mais graves (bloqueio prolongado da liberação do hormônio hipotalâmico), pode haver inclusive disfunção hipofisária concomitante, resultando em uma prova do GnRH sem elevação de gonadotrofinas. Modificações no estilo de vida (às vezes, com ajuda de tratamento psiquiátrico) e nutrição adequada são indicadas para reverter a situação. Há mulheres com amenorreia secundária que não têm história de uso de medicamentos, não realizam exercícios extenuantes, não estão sob estresse, não perderam peso e não apresentam qualquer anormalidade nos ovários, no útero ou na hipófise. Essas pacientes são designadas como portadoras de amenorreia hipotalâmica funcional, ou disfunção hipotálamo-hipofisária de etiologia incerta – um distúrbio caracterizado pela perda das variações cíclicas que ocorrem normalmente nos pulsos de GnRH, talvez como consequência da produção inadequada de neurotransmissores do SNC. Essa condição é geralmente autolimitada e não traz maiores prejuízos à saúde,13 mas talvez demande algum tipo de controle ou intervenção (indução da ovulação) quando se almejar a reprodução. Vale lembrar que as pacientes em amenorreia hipotalâmica têm perda da densidade mineral óssea (DMO), que está associada à diminuição da produção de estrogênio. Pacientes que já apresentam osteopenia beneficiam-se com o uso de anticoncepcional ou reposição hormonal, aumentando a DMO.14,15 Causas hipofisárias Apesar de a maioria dos tumores hipofisários secretarem PRL, como os microprolactinomas e macroprolactinomas, alguns podem causar amenorreia sem causar hiperprolactinemia, como adenomas cromófobos (secretores de hormônio adrenocorticotrófico [ACTH, do inglês adrenocorticotropic hormone ] ou hormônio do crescimento [GH, do inglês growth hormone ]). As células hipofisárias podem ser lesionadas ou necrosadas em virtude de anoxia, trombose, doença autoimune ou hemorragia. Quando isso ocorre após episódio hipotensivo da gravidez ou puerpério, chama-se síndrome de Sheehan; quando não é relacionado à gravidez, denomina-se doença de Simmonds. Como pode ocorrer lesão de toda a glândula, o pan-hipopituitarismo é possível, tendo como resultados a redução de outros hormônios (adrenocorticotrofina/ACTH e TSH, além de FSH e LH) e o desenvolvimento de suas respectivas patologias. Para o diagnóstico das situações citadas, são importantes os exames de imagem (tomografia computadorizada [TC], RM) e dosagens dos demais hormônios hipofisários (ver Cap. 26, Hiperprolactinemia). O tratamento dessas condições é medicamentoso (reposição hormonal) e, em alguns casos, cirúrgico ou radioterápico. Causas ovarianas Os ovários podem deixar de produzir estrogênio suficiente para o crescimento endometrial como resultado de irradiação gonadal, quimioterapia sistêmica, infecção (p. ex., abscesso tubo-ovariano), alterações no seu suprimento sanguíneo (p. ex., após cirurgia pélvica, miomectomia) ou depleção de folículos (p. ex., após cistectomias bilaterais, cauterizações ovarianas). A amenorreia secundária resultante pode surgir em períodos de tempo variáveis após esses eventos. Quando os ovários deixam de produzir estrogênios antes dos 40 anos de idade, acontece falência ovariana prematura (FOP), ocorrendo em cerca de 1% das mulheres nessa faixa etária. Associados à amenorreia, comumente ocorrem sintomas climatéricos (fogachos, secura vaginal, diminuição da libido), havendo maior risco de osteoporose no futuro. Com frequência, a FOP é transitória ou passa por um período variável de transição antes de o ovário entrar em falência permanente e levar à menopausa precoce. Histologicamente, há dois tipos de FOP. No primeiro deles, que ocorre na maioria dos casos, o ovário apresenta esclerose generalizada, semelhante à gônada na pós-menopausa; no segundo tipo, que ocorre em 30% dos casos, observam-se numerosos folículos primordiais sem progressão de estágio. Essa última condição é chamada de síndrome dos ovários resistentes às gonadotrofinas, hipofoliculogênese ovariana ou síndrome de Savage.10 As mulheres com essa patologia podem ter amenorreia primária, mas geralmente há produção suficiente de estrogênio para que menstruem por vários meses ou anos, para então entrarem em amenorreia secundária permanente. A FOP pode ser idiopática, associada a alterações cromossômicas (ausência de uma pequena porção do cromossomo X) ou gênicas (carreadoras da pré-mutação do X frágil) e associada a distúrbios autoimunes.16 Em 30 a 50% das FOPs em pacientes cromossomicamente normais, sem história de irradiação ou quimioterapia, encontra-se também uma doença associada à autoimunidade (tireoidite de Hashimoto, hipoparatireoidismo, doença de Addison, miastenia grave), indicando ooforite autoimune.10 A biópsia de ovário mostra folículos aparentemente normais, mas infiltrado leucocitário perifolicular. Os autoanticorpos podem ser específicos contra a gônada, mas se encontram com frequência anticorpos antinucleares, antissuprarrenais e fator reumatoide. Por isso, recomenda-se pesquisar doenças autoimunes e outras patologias em pacientes que apresentam FOP antes dos 35 anos:10 fator antinuclear, anticorpo antitireoperoxidase, cortisolúria de 24 horas, TSH, etc. Pacientes com FOP e menos de 30 anos devem fazer cariótipo para descartar mosaicismos. Causas anatômicas uterinas As alterações uterinas são as únicas causas de amenorreia com função endocrinológica normal . Aderências intrauterinas ou sinequias podem surgir após curetagem (síndrome de Asherman), infecção pélvica (endometrite pós-parto, doença inflamatória pélvica, tuberculose), HSC ou outras formas de manipulação uterina (como miomectomia, metroplastia ou cesariana). Pode-se suspeitar dessa etiologia quando o início dos sintomas coincide com um evento cirúrgico, sendo a curetagem uterina a causa mais frequente. Muitas vezes, uma histerossalpingografia pode sugerir o diagnóstico, mas a confirmação é feita por meio da HSC. O tratamento é a ressecção das sinequias por curetagem suave ou, com mais segurança e eficácia, por HSC. Muitos utilizam a inserção de um dispositivo intrauterino ou a administração de estrogênio e progestogênio após a lise das sinequias, com o objetivo de manter as paredes não acoladas enquanto ocorre a reepitelização do endométrio – conduta que segue controversa (ver Cap. 39, Cirurgia laparoscópica e robótica em ginecologia). Outras causas Por vezes, a amenorreia é um estado artificialmente induzido, de forma intencional ou não, como pelo uso ininterrupto de combinações estroprogestínicas (pseudogravidez), gestrinona, agonistas do GnRH, danazol, etc. Em certas situações, como no tratamento de miomatose e endometriose ou da síndrome pré-menstrual, a suspensão da menstruação é até desejável. Hipotireoidismo, hiperplasia suprarrenal congênita,doença de Addison, doença de Cushing, diabetes melito, doenças consumptivas, insuficiências hepática, renal e cardíaca, processos infecciosos crônicos e quimioterapia são exemplos de outras causas de amenorreia, em que o quadro clínico pode dirigir a investigação, e o tratamento da patologia de base quase sempre resulta em restabelecimento das menstruações. Ovários policísticos É uma casa de amenorreia com caracteres sexuais secundários e anatomia pélvica normal. Os ovários policísticos representam uma das variantes anatômicas mais comuns e podem estar associados à síndrome dos ovários policísticos (SOP). Nesse caso, teriam formato arredondado, em geral maior do que o habitual, bilateral, e contendo mais de 10 folículos imaturos de até 9 mm de diâmetro, visualizados como pequenas áreas anecoicas bem- definidas na periferia. Cerca de um terço das pacientes com SOP pode apresentar ovários normais na US. A imagem multicística (multifolicular) evidencia período pós-puberal, lactação, perimenopausa, usuárias de contraceptivos orais e casos de hipogonadismo. Os ovários de volume normal e com inúmeros folículos de 4 a 10 mm, dispersos pelo parênquima, podem ser encontrados em mulheres sem nenhuma correlação patológica, em um percentual de até 15 a 20%.. Hiperandrogenismo É definido como o aumento nos níveis circulantes de androgênios devido à maior produção ovariana e/ou suprarrenal, ou pela presença de sinais clínicos decorrentes de maior sensibilidade dos tecidos-alvos à ação dos androgênios normalmente secretados. Os androgênios promovem a conversão dos pelos velos (pelos finos) em pelos terminais (grossos e escuros) na maioria das regiões dependentes de hormônios sexuais.1 A sensibilidade do tecido cutâneo aos androgênios envolve a presença e o grau de atividade de enzimas capazes de disponibilizar metabólitos androgênicos mais ativos no interior do folículo piloso, especialmente a 5- α -redutase que converte a testosterona (T) em di-hidrotestosterona (DHT). É importante salientar que concentrações elevadas de androgênios circulantes aumentam a atividade da 5- α -redutase. Da mesma forma, condições clínicas que diminuam a produção hepática da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG, do inglês sex hormone-binding globulin) interferem nos níveis de androgênios livres, que são aqueles biologicamente ativos, podendo ocasionar ou piorar os sinais clínicos de hiperandrogenismo. O hiperandrogenismo por aumento na produção glandular pode ser de origem ovariana, como a síndrome dos ovários policísticos (SOP) e os tumores ovarianos produtores de androgênios, e/ou suprarrenal, como a hiperplasia suprarrenal congênita não clássica (HSRC-NC) ou de início tardio, a síndrome de Cushing e as neoplasias suprarrenais produtoras de androgênios. Os tumores secretores de androgênios, suprarrenais ou ovarianos, são raros (cerca de 0,2% entre mulheres com hiperandrogenemia) e mais da metade deles são malignos. Além disso, outras endocrinopatias podem associar-se com alterações na produção ou no metabolismo de androgênios, como distúrbios da tireoide, hiperprolactinemia e acromegalia.4,11,12 O hiperandrogenismo periférico ou idiopático deve-se a um aumento na utilização periférica de androgênios e, nesse caso, as manifestações clínicas restringem-se aos sinais e sintomas cosméticos (acne, hirsutismo, alopecia). Alguns fármacos podem induzir quadro de hiperandrogenismo, em especial, certas classes de anticonvulsivantes, antidepressivos, ansiolíticos, antipsicóticos, imunomoduladores, alguns progestogênios derivados da testosterona, tratamentos para endometriose, corticoterapia, testosterona e esteroides anabolizantes. Causas ovarianas → Síndrome dos ovários policísticos A SOP é um dos distúrbios endócrinos mais comuns nas mulheres em idade fértil, afetando 5 a 10% das mulheres em todo o mundo. Ao que parece, esse distúrbio familiar é herdado como um complexo traço genético. É caracterizado pela combinação de hiperandrogenismo (clínico ou bioquímico), anovulação crônica e ovários policísticos. Em muitos casos, está associado à resistência à insulina e à obesidade.. A SOP é objeto de atenção em virtude da alta prevalência e das possíveis consequências reprodutivas, metabólicas e cardiovasculares. Trata-se da causa mais comum de hiperandrogenismo, hirsutismo e infertilidade anovulatória. A origem genética provavelmente é poligênica e multifatorial as definições de SOP excluem pacientes com elevação considerável da prolactina, disfunção tireoidiana, hiperplasia suprarrenal congênita de início na vida adulta e neoplasias secretoras de androgênios. (tratado de ginecologia). A SOP é caracterizada por hiperandrogenismo e alterações da função ovariana (anovulação e/ou morfologia ovariana policística). A prevalência de SOP é estimada em 5 a 18% das mulheres em idade reprodutiva, dependendo do critério diagnóstico utilizado. O mais aceito é o do consenso de Rotterdam, definido pela presença de pelo menos dois de três critérios: hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico, anovulação ou aparência policística ovariana, detectada pela ultrassonografia (US), excluindo-se outras patologias associadas ao hiperandrogenismo. O diagnóstico de SOP é obtido em 30 a 40% das pacientes com amenorreia primária ou secundária e em 80% das pacientes com oligomenorreia. A SOP é a causa mais comum de infertilidade por anovulação. Os sintomas iniciam no período peripuberal e progridem com o tempo. A etiopatogênese da SOP ainda não foi totalmente esclarecida. Há evidências de que a síndrome representa uma interação de genes com fatores ambientais e relacionados ao estilo de vida, à nutrição e à atividade física. Vários estudos têm demonstrado uma disfunção primária na biossíntese de androgênios, na foliculogênese, na oogênese e na regulação central da secreção de gonadotrofinas, bem como transmissão familiar, provavelmente por herança autossômica dominante. Além disso, pacientes com SOP apresentam maior prevalência de obesidade, resistência à insulina e hiperinsulinemia compensatória, que têm sido associadas à maior produção de androgênios ovarianos e à redução na síntese hepática.1 Outro efeito da hiperinsulinemia, assim como a obesidade, é a redução da produção hepática de SHBG, aumentando os níveis da testosterona livre e biologicamente mais ativa. Além disso, pacientes com SOP têm maior risco para diabetes melito tipo 2 (DM2), tolerância diminuída à glicose e alterações do perfil lipídico, com níveis elevados de colesterol total, triglicerídeos e colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) e níveis diminuídos de colesterol HDL (lipoproteína de alta densidade). A SOP vem sendo associada ao abortamento precoce e ao diabetes gestacional. Também há evidências de que pacientes com SOP apresentem um estado pró-inflamatório crônico, associado à maior prevalência de dislipidemia, obesidade central, diabetes e hipertensão. No entanto, ainda não foi estabelecido se a presença desse perfil de maior risco cardiovascular leva ao aumento efetivo de doença cardiovascular futura nessas pacientes. É provável que a heterogeneidade na apresentação clínica da SOP se traduza por risco diferenciado para o desenvolvimento de doença cardiovascular. (ROTINAS EM GINECOLOGIA) ETIOLOGIA: A causa adjacente à SOP é desconhecida, mas suspeita-se de origem genética multifatorial e poligênica, tendo em vista a observação do acúmulo de casos da síndrome dentro de famílias. Observou-se o aumento da prevalência entre as mulheres afetadas e suas irmãs (de 32 a 66%) e mães (de 24 a 52%). Especialistas sugeriram a possibilidade de transmissão autossômica dominante, com expressão em indivíduos do sexo feminino e masculino. Por exemplo, familiares em 1º grau do sexo masculino de mulheres com SOP apresentam níveis circulantes mais altos de sulfato de desidropiandrosterona (SDHEA), calvice precoce e resistência à insulina, comparados aos controlesdo sexo masculino. Os genes supostamente envolvidos são relacionados com a síntese de androgênios e à resistência à insulina. A partir de pesquisas com células da teca ovariana sugeriu a possibilidade de desregulação no gene CYP11a em pacientes com SOP. Esse gene codifica a enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol, ou seja, que executa a etapa limitante da etapa de biossíntese de esteroides. As evidencias também sugerem suprarregulação de outras enzimas da via androgênica biossintética. Além disso, é possível que haja o envolvimento do gene receptor de insulina do cromossomo 19p13. FISIOPATOLOGIA: O hiperandrogenismo e a anovulação associados à SOP podem ser causados por anormalidades em quatro compartimentos com atividade endócrina: (i) ovários, (ii) glândulas suprarrenais, (iii) periferia (gordura) e (iv) compartimento hipotalâmico-hipofisário. Em pacientes com SOP, o compartimento ovariano é o fornecedor mais constante de androgênios . A desregulação de CYP17, a enzima formadora de androgênios nas suprarrenais e nos ovários, pode ser um dos principais mecanismos patogênicos subjacentes ao hiperandrogenismo na SOP. O estroma ovariano e as camadas da teca e da granulosa contribuem para o hiperandrogenismo ovariano, sendo estimulados pelo LH, hormônio relacionado de várias maneiras à atividade androgênica ovariana na SOP. 1 Há relação direta entre os níveis de TT e TLcom os de LH. 2 Os ovários são mais sensíveis à estimulação gonadotrófica, possivelmente em virtude da desregulação de CYP17. 3 O tratamento com um agonista do hormônio de liberação da gonadotrofina (GnRH) suprime, de maneira eficaz, os níveis séricos de testosterona e androstenediona. 4 A supressão androgênica requer doses maiores de um agonista do GnRH que a supressão estrogênica induzida por gonadotrofina endógena. Os níveis elevados de testosterona em pacientes com SOP são considerados de origem ovariana. Os níveis séricos de TT costumam não ultrapassar o dobro dos valores de referência máximos (20 a 80 ng/dl). Na hipertecose ovariana, porém, esses valores podem alcançar 200 ng/dl ou mais. O compartimento suprarrenal também participa do desenvolvimento da SOP. Embora a hiperatividade da enzima CYP17, formadora de androgênios, coexista nos ovários e nas glândulas suprarrenais, o DHEAS está elevado em apenas cerca de 50% das pacientes com SOP. 49,50 A hipersensibilidade do DHEAS à estimulação com ACTH, o início dos sintomas por volta da puberdade e a observação da ativação da 17,20-liase (uma das duas enzimas CYP17) são ocorrências essenciais na adrenarca que levaram à hipótese de a SOP surgir como um exagero da adrenarca. O compartimento periférico, constituído de pele e tecido adiposo, contribui de várias maneiras para a SOP. 1. A presença e a atividade da 5α-redutase na pele é um importante fator determinante da ocorrência ou não de hirsutismo 2. As atividades da aromatase e da 17β-hidroxiesteroide desidrogenase estão intensificadas nos adipócitos, e a aromatização periférica aumenta com a elevação do peso corporal 3. Nos casos de obesidade, o metabolismo dos estrogênios, por redução da 2-hidroxilação e 17α oxidação, reduz-se, e o metabolismo via 16-hidroxiestrogênios com atividade estrogênica (estriol) eleva-se 4. Enquanto o estradiol (E2) está no nível da fase folicular em pacientes com SOP, os níveis de estrona (E1) estão aumentados em virtude da aromatização periférica da androstenediona 5. Há um estado hiperestrogênico crônico, com inversão da relação E1:E2, sem oposição de progesterona. O compartimento hipotalâmico-hipofisário participa de aspectos cruciais para o surgimento da SOP. 1. Uma maior frequência de pulsos de LH em comparação com a fase folicular normal é consequência do aumento da frequência de pulsos de GnRH 2. Esse aumento da frequência de pulsos de LH explica a observação frequente de elevação do nível de LH e da relação LH:FSH 3. O FSH não aumenta como o LH, provavelmente em razão da combinação de aumento da frequência de pulsos de gonadotrofina e feedback negativo sinérgico da elevação crônica dos níveis de estrogênio e dos níveis normais da inibina folicular 4. Aproximadamente 25% das pacientes com SOP apresentam pequena elevação dos níveis de prolactina, o que pode ser consequência do feedback estrogênico anormal para a hipófise. Em algumas pacientes com SOP, a bromocriptina reduziu a produção de LH e restabeleceu a função ovulatória. A SOP é um distúrbio multigenético de certa complexidade, causado pela interação de múltiplos fatores genéticos e ambientais. Estudos genéticos de SOP descreveram alelos comuns em grandes populações de pacientes com SOP, e pesquisas de ligação concentraram-se em genes candidatos com maior probabilidade de participação na patogenia da SOP. Esses genes são divididos em quatro tipos, a saber: (i) geneuuus relacionados com a resistência à insulina; (ii) genes que interferem na biossíntese e na ação de androgênios; (iii) genes que codificam citocinas inflamatórias; e (iv) outros genes candidatos. RESUMO: A SOP é uma doença de exclusão, no qual são verificadas várias causas para o hiperandrogenismo e, por fim depois de excluída algumas possibilidades mais comums (hiperplasia adrenal; tumor secretador de androgênios; hiperprolactinemia), resta-se a SOP. A produção de androgênios é mais acentuada no homem, pois esse tem como produtor os testículos e as adrenais, enquanto as mulheres só tem esses advindos das adrenais. Altas doses de androgênio pode desencadear na virilização da mulher. Dessa maneira, a mulher com SOP tem altos níveis de hormônios andrógenos, como a testosterona, SDEA, que faz com que a mulher tenha alterações endócrinas. A etiologia da SOP ainda é desconhecida. Sabe-se que a SOP é a manifestação clínica de uma mulher que está com homônios andrógenos em valores elevados, e que por isso que ela tem distúrbios no ciclo menstrual → por conta da alteração da pulsação da emissão de GNRH, que esse regula a secreção de LH e FSH pela hipófise através de sua pulsação (altas doses/frequência de GNRH é para produzir LH, enquanto as baixas doses de GNRH é para produção de FSH). No caso da SOP há alta frequência/pulsação de GNRH, aumentando assim a concentração de LH. Sendo assim, a mulher com SOP tem LH em altas doses e FSH inibido/baixo (folículo não está maturando no ovário, enquanto as células da teca e granulosa são estimuladas → cistos). Características da SOP: grau elevado de resistência à insulina (maior risco para HAS, DM, DLP e DCV); Insulina, LH e síntese de androgênios em ovários; Ciclos anovulatórios e progesterona. CLÍNICA: Irregularidade menstrual, infertilidade e manifestações de excesso de androgênio; disfunção menstrual (oligomenorreia ou amenorreia); infertilidade (anovulação → se a mulher tem só LH e não tem FSH para maturar o folículo, não tem como haver ovulação); hiperandrogenismo (hisurtismo, acne, alopécia). Disfunções endócrinas: DLP, obesidade, síndrome metabólica, DCV, apneia obstrutiva do sono; alopecia é o achado menos comum, haja vista que é preciso quantidade de testosterona elevada para ativar os genes; risco elevado de CA endometrial (endométrio não se renova como deveria fazer) – anovulação crônica (metaplasia endometrial por estímulo de estrogênio); distúrbios gestacionais – abortamento precoce, complicações na gravidez. ➔ Gonadotrofinas: A anovulação em mulheres com SOP é caracterizada por secreção inadequada de gonadotrofinas, como alterações na pulsatilidade do GnRH resultam na produção preferencial de LH em detrimento de FSH. Atualmente não se sabe se a disfunção hipotalâmica é a causa primária de SOP ou se é secundária a feedback anormal dos esteroides. Em qualquer dos casos, os níveis séricos de LH aumentam e esse aumento é observado em 50% das mulheres aferradas. Da mesma forma, a proporção LH:FSH aumenta e fica acima de 2 em cerca de 60%. ➔ Resistênciaà insulina: Mulheres com SOP apresentam graus elevados de resistência à insulina e hiperinsulinemia compensatória – as quais participam da disfunção esteroidogênica ovariana da SOP. A resistência à insulina é absorção reduzida de glicose em resposta a uma determinada quantidade de insulina. Tanto nas mulheres magras como obesas com SOP são mais resistentes à insulina que as controles não afetadas com peso comparável. A resistência insulínica foi associada a um aumento de → DM2, HA, dislipidemia e DCV. Portanto, a SOP não é só um distúrbio com consequência em curto prazo, como menstruações irregulares ou hirsutismo, mas também com sequelas para saúde em longo prazo. A insulina exerce papéis diretos e indiretos na patogenia do hiperandrogenismo na SOP: junto com o LH, ela estimula a produção de androgênio pelas células tecais; além disso, inibe a síntese hepática de globulina de ligação a hormônios sexuais, a principal proteína circulante que se liga à testosterona, elevando assim a proporção de TL e TB. A causa mais comum de resistência à insulina e da hiperinsulinemia compensatória é a obesidade; no entanto, apesar de sua ocorrência frequente na SOP, a obesidade não explica sozinha essa importante associação. Vale lembrar que: A hiperinsulinemia não é uma característica do hiperandrogenismo em geral, mas está associada exclusivamente à SOP. A acantose nigricans é um indicador fidedigno de resistência à insulina em mulheres hirsutas. Essa lesão cutânea espessa, pigmentada e aveludada é mais frequente na vulva e pode acometer as axilas, a nuca, a região abaixo das mamas e a face interna das coxas. A síndrome HAIR-AN é caracterizada por hiperandrogenismo (HA), resistência à insulina (IR) e acantose nigricans (AN). ➔ Androgênios: Tanto a insulina como o LH estimulam a produção de androgênios da teca ovariana. Como resultado, os ovários afetados secretam níveis elevados de testosterona e androstenediona (. Especificamente, níveis elevados de testosterona livre são observados em 70 a 80% das mulheres com SOP, sendo que 25 a 65% apresentam níveis elevados de SDHEA. ➔ Globulina de ligação ao hormônio sexual: Mulheres com SOP têm níveis elevados de globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG). Essa glicoproteína, produzida no fígado, liga-se a maior parte dos esteoides sexuais. Apenas 1% desses esteroides não é ligado, sendo esse livre e biodisponível. A síntese de SHBG é suprimida por insulina e por androgênios, corticoides, progesterona e hormônio do crescimento. Devido à produção suprimida de SHBG, há menos androgênios circulantes ligados a proteínas e mais circulam livres e disponíveis para ligarem-se aos receptores nos órgãos-alvo. Por isso, algumas mulheres com SOP apresentam níveis de TT na faixa normal, embora sejam clinicamente hiperandrogênica sem razão dos níveis elevados de TL. ➔ Anovulação: Embora os níveis de androgênicos normalmente estejam elevados em mulheres com SOP, os níveis de progesterona são baixos em razão dos ciclos anovulatórios. O mecanismo que leva à anovulação ainda não foi esclarecido, porém a hipersecreção de LH tem implicações na regularidade menstrual. Além disso, a anovulação pode resultar em resistência insulínica, levando em conta que grande parte das pacientes anovulatórias com SOP retoma os ciclos ovulatórios após iniciar o tratamento com metformina, um agente sensibi lizador da insulina. Ademais, a enorme coorte de folículos antrais observados em pacientes com SOP pode contribuir para anovulação. Algumas pacientes que fizeram ressecção em cunha ovariana ou à perfuração ovariana laparoscópica obtiveram melhora significativa na regularidade menstrual. Um estudo demonstrou que 67% das pacientes com SOP apresentam menstruações regulares após a cirurgia, em comparação com apenas 8% antes da cirurgia. OVÁRIOS POLICÍSTICOS Ovários policísticos podem ser encontrados em cerca de 75% das pacientes com SOP e em até 20% de mulheres normais. O seguimento de 24 dessas mulheres por um período de 8 anos demonstrou que apenas uma evoluiu para a síndrome, sendo que, entre as restantes, 50% mantiveram a morfologia, e 50% apresentaram regressão da doença A identificação do ovário policístico deve, pois, obedecer a critérios diagnósticos estritos e não apenas se apoiar na aparência multicística ou policística do ovário. O Consenso de Rotterdam recomenda que sejam utilizados como parâmetros a presença de 12 ou mais folículos medindo entre 2 e 9 mm de diâmetro e/ou volume ovariano > 10 cm3. No entanto, com o advento de aparelhos ultrassonográficos mais sensíveis, mais de 50% das mulheres jovens podem apresentar folículos ovarianos com tais características. Por isso, duas séries recentes propuseram aumentar esse limiar para 19 a 26 folículos por ovário. Deve-se sempre dar preferência à utilização da via transvaginal. SINAIS E SINTOMAS: Em mulheres com SOP as queixas têm origem de vários efeitos endócrinos e incluem irregularidade menstrual, infertilidade, manifestações de excesso de androgênio ou outras disfunções endócrinas. ➔ Disfunção menstrual: A disfunção menstrual em mulheres com SOP varia de amenorreia a oligomenorreia até menometrorragia episódica com anemia. Em muitas mulheres com SOP, a amenorreia e a oligomenorreia resultam da anovulação. Sendo assim, a ausência de ovulação impede a produção de progesterona e evidentemente a queda de progesterona que desencadeia a menstruação. Alternativamente, a amenorreia pode ser causa por níveis elevados de androgênios nas pacientes com SOP. Especificamente os androgênios podem neutralizar o estrogênio e produzir o endométrio atrófico. Portanto, é comum observar amenorreia e camada fina de endométrio em pacientes com de SOP com níveis androgênicos elevados. Além da amenorreia, pacientes com SOP podem se apresentar com sangramento intenso e imprevisível. Nessas mulheres não há produção de progesterona em função da ausência de ovulação, o que resulta em exposição crônica aos estrogênios. Com isso há estimulação mitogênica constante no endométrio. A instabilidade com o endométrio espessado resulta em sangramento com padrão imprevisível. A oligomenorreia (menos de 8 períodos menstruais em um ano) ou a amenorreia (ausência de menstruação durante 3 meses consecutivos ou mais) com SOP inicia-se na menarca. Cerca de 50% de todas as meninas na pós menarca têm períodos irregulares por até dois anos, devido a imaturidade do eixo HHO. Contudo, meninas com SOP, ciclos menstruais ovulatórios mensais não se estabelecem no meio da adolescência e elas continuam a ter ciclos irregulares. Há evidências que pacientes com SOP com ciclos menstruais irregulares podem desenvolver ciclos regulares à medida que o tempo passa. À redução da coorte de folículos antrais à medida que as mulheres entram entre os 30-40 anos pode levar à diminuição simultânea na produção androgênica. ➔ Hiperandrogenismo: Em geral se manifesta na forma de hisurtismo, acne e/ou alopecia androgênica. Sinais de virilização (surgimento de características masculinas exageradas), como aumento da massa muscular, redução das mamas, engrossamento da voz e clitoromegalia não são típicos da SOP. A virilização reflete níveis androgênicos elevados, e é rara, exigindo investigação imediata para verificar a presença de tumores benignos ou malignos produtores de androgênios no ovário ou na suprarrenal. ➔ Hisurtismo: Nas mulheres é definido como presença de pelos terminais escuros e ásperos distribuídos com padrão masculino, e é a manifestação mais frequente do excesso de androgênios.. E é diferente de Hipertricose, que é o aumento lanuginoso generalizado (presença de pelos macios e ligeiramente pigmentados associado ao uso de alguns medicamentos/malignidades). A SOP é responsável por 70 a 80% dos casos de hisurtismo. O Hisurtismo idiopático é o segundo tipo mais frequente. As mulheres com SOP normalmenterelatam que o hisurtismo se inicia na fase final da adolescência, ou seja, no início da terceira década de vida. além disso, uma grande variedade de medicamentos pode causar hisurtismo. Fisiopatologia: O hirsutismo é decorrente tanto do aumento da produção de androgênios quanto da sensibilidade cutânea a eles → dentro do folículo piloso, a testosterona é convertida em di-hidrotestosterona (DHT) pela enzima 5alfa-redutase. Embora tanto a testosterona como DHT convertam pelos finos, curtos e não pigmentados em pelos ásperos, a DHT é mais eficaz que a testosterona, sendo o androgênio bioativo nos folículos pilosos. Como resultado, as áreas mais comuns afetadas com excesso de crescimento piloso em mulheres com SOP inclui lábio superior (bigode), queixo (barba), costeletas, tórax, linha alba da parte inferior do abdome, no tórax ou na linha intermamária, na face interna da coxa e na região média lombar até a área interglútea. ➔ Acne A acne vulgar é um achado clinico frequente em adolescentes. Contudo, a acne persistente ou de início tardio sugere SOP. Além disso, elevações nos níveis androgênicos foram observadas em 80% das mulheres com acne grave, 50 % com acne moderada e 33% com acne branda. Mulheres com acne de moderada a grave apresenta aumento da prevalência (52 a 83%) de ovários policísticos identificados pela USG. A patogênese da acne vulgar envolve 4 fatores: bloqueio da abertura folicular por hiperceratose, produção excessiva de sebo, proliferação de Propionibacterium acnes comensal e inflamação. Em mulheres com excesso androgênico na unidade pilossebácea resulta em aumento da produção de sebo, que causa inflamação e formação de comedão (cravo). A inflamação provoca o principal efeito colateral em longo prazo da acne – as cicatrizes. Portanto, o foco do tratamento é reduzir a inflamação, diminuir a produção de queratina e reduzir a colonização por P. acnes e os níveis androgênicos para diminuir a produção sebácea. Assim como no folículo piloso, a testosterona é convertida no interior das glândulas sebáceas em DHT (metabólito mais ativo) pela 5alfa-redutase, que essa tem duas isoenzimas: tipo 1 e tipo 2. A do tipo 1 predomina nas glândulas sebáceas e sua atividade é mais intensa nos tipos de pele propenso à acne, como na pele facial ➔ Alopecia: Alopecia androgênica feminina é um achado menos comum nas mulheres com SOP. Sua patogênese envolve excesso de atividade da 5alfa-redutase no folículo piloso, resultando em um aumento dos níveis de DHT. Além disso, há o aumento na expressão de receptores androgênicos nessas mulheres. Para fins de pesquisa, a quantificação do grau de hisurtismo é feita com base no sistema de pontuação de Ferriman- Gallwey desenvolvido em 1961 e modificado em 1981. Nesse índice de Ferriman-Gallwey analisa-se a extensão do crescimento dos pelos na maioria das áreas sensíveis a androgênios De acordo com o sistema modificado, a distribuição anormal de pelos é avaliada em nove áreas do corpo e pontuadas de 0 a 4. Aumentos na pontuação → maior densidade pilosa. Muitos autores definem hisurtismo como pontuação igual ou superior a 8. Por ser um sistema inconveniente muitos especialistas optam por classificar o hisurtismo de forma mais genérica, como brando, moderado ou grave, dependendo da localização e densidade do crescimento piloso. Embora seja usado em larga escala, esse sistema tem limitações, como, por exemplo, o fato de a escala não incluir costeletas, nádegas nem região perineal. O hirsutismo substancial pode ser restrito a uma ou duas áreas sem ultrapassar o limite no índice total de hirsutismo. O índice não reflete o comprometimento do bem-estar da mulher pelo hirsutismo. ➔ Outras disfunções endócrinas: ➔ Resistência à insulina: Embora não seja bem caracterizada, a associação entre resistência insulínica, hiperandrogenismo e SOP foi reconhecida há algum tempo. ➔ Acantose nigricans: Doença de pele que se caracteriza por placas aveludadas espessas de cor marrom acizentada que se localizam nas áreas de flexão, como parte posterior do pescoço (principalmente), axilas, dobras abaixo dos seios e região inguinal. Considerada um marcador cutâneo de resistência insulínica, a acantose é encontrada em pessoas com ou sem SOP. A resistência à insulina leva a hiperinsulinemia, que provavelmente estimula o crescimento de queratinócitos e fibroblastos dérmicos, produzindo mudanças características na pele. É encontrada em maior frequência em mulheres obesas com SOP (incidência de 50%) do que em mulheres com peso normal com SOP (5ª 10%). ➔ Intolerância à glicose e DM2: Mulheres com SOP apresentam maior risco de intolerância à glicose e DM 2. ➔ Dislipdemia: O perfil lipoproteico observado na SOP, caracteriza-se por níveis elevados de LDL, triglicerídeos e aumento na razão entre o colesterol total e o HDL. Independentemente do colesterol total essas alterações aumentam o risco de DCV em mulheres com SOP. A prevalência de dislipidemia nos casos de SOP se aproxima de 70%. ➔ Obesidade: As mulheres com SOP têm resistência insulínica e hiperinsulinemia, independentemente da presença de obesidade. A presença de obesidade pode agravar os distúrbios metabólicos e reprodutivos associados à síndrome, incluindo RI, dislipidemia e síndrome metabólica (SM). Mulheres com SOP têm maior probabilidade de serem obesas, o que se reflete em aumentos no IMC e na proporção entre a cintura e o quadril . Como observado, supõe-se que a resistência à insulina desempenhe papel importante na patogênese da SOP e, frequentemente é agravada por obesidade. Portanto, a obesidade exerce efeito sinérgico em relação à SOP e pode agravar a disfunção ovulatória, o hiperandrogenismo e o surgimento de acantose nigricante. ➔ Apneia obstrutiva do sono: É mais comum em mulheres com SOP e provavelmente está relacionada com obesidade central e resistência insulínica. As mulheres com SOP e AOS têm risco muito maior de DM e DCV do que as que tem SOP e não têm AOS. ➔ Síndrome metabólica e DCV: Essa síndrome caracteriza-se por resistência à insulina, obesidade, dislipidemia anterogênica e HÁ a síndrome metabólica está associada a aumento no risco de DCV e DM 2. ➔ Neoplasia endometrial: Há relatos de que mulheres com SOP têm risco 3x maior de câncer endometrial. A hiperplasia endometrial e o CA endometrial são riscos em longo prazo da anovulação crônica, sendo que as alterações neoplásicas do endométrio aumentam em decorrência de estimulação estrogênica crônica sem oposição. Ou seja, as mulheres com SOP têm exposição crônica ao hiperestrogenismo isolado (i. e., sem o efeito oposto protetor da progesterona, devido à anovulação crônica), resultando em hiperplasia endometrial, o que pode aumentar o risco de carcinoma endometrial em três vezes. Outros fatores envolvidos nesse risco são hiperinsulinemia crônica, hiperandrogenemia e obesidade. Esses cânceres do endométrio costumam ser lesões em estágio I, bem diferenciadas, com taxa de cura superior a 90%. A prevenção do câncer de endométrio é um objetivo essencial do tratamento de pacientes com SOP. O risco de câncer ovariano é duas a três vezes maior em mulheres com SOP ➔ Infertilidade: Infertilidade e subinfertilidade são queixas frequentes em mulheres com SOP e resultam de ciclos anovulatórios. Além disso, em mulheres com infertilidade secundária à anovulação, a SOP é a causa mais comum, responsável por 80 a 90% dos casos. ➔ Perda de gravidez: Mulheres com SOP que engravidam apresentam taxa elevada de abortamento precoce. A etiologia dos abortamentos precoces ainda não é muito clara. ➔ Complicações na gravidez: Mulheres com SOP têm risco aumentado para desenvolver diabetes gestacional, distúrbios gestacionais hipertensivos, tais como pré-eclâmpsia e hipertensão induzida pela gestação, parto prematuro (risco 2 vezes maior) e nascimento de bebês pequenos para a idade gestacional. ➔ Depressão e transtornos dohumor As manifestações clínicas de SOP, como infertilidade, acne, hirsutismo e obesidade, provocam problemas psicológicos. Mulheres com SOP enfrentam dificuldades relativas à identidade feminina que podem causar perda da autoestima, ansiedade, prejuízo da imagem corporal e depressão. Um estudo que avaliou a prevalência de depressão e de outros transtornos do humor em mulheres com SOP descreveu aumento considerável da prevalência de depressão (35 a 40%) em comparação com controles (10,7%), após ajuste para o IMC e uma história familiar de depressão e/ou infertilidade. Outros transtornos do humor, como ansiedade, e transtornos alimentares foram comuns em mulheres com SOP. A elevada prevalência de depressão e de outros transtornos da saúde mental em mulheres com SOP sugere a inclusão da avaliação e do tratamento dos transtornos de saúde mental no plano de avaliação e tratamento. O controle do estilo de vida melhora a qualidade de vida e a depressão em obesas e com sobrepeso com SOP CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS Desde 1990, vários documentos foram elaborados com a finalidade de uniformizar o diagnóstico da SOP. Dentre eles, três têm sido mais citados na literatura. Os critérios propostos pelo Consenso do National Institutes of Health (NIH), em 1990, estabelecem que SOP fica confirmada pela presença de hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico associado a oligomenorreia/anovulação crônica. Em 2003, o Consenso de Rotterdam, elaborado pela Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE) e pela Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva (ASRM), introduziu o aspecto de ovários policísticos (PCO) à ultrassonografia (US) como um novo critério a ser adicionado aos dois critérios anteriores do NIH, e o diagnóstico requer dois desses três achados. Posteriormente, o consenso da Sociedade de SOP e Excesso Androgênico considerou que o excesso de andrógeno é um evento central na patogênese e desenvolvimento da SOP, estabelecendo que esse critério deve estar presente e acompanhado por, pelo menos, um dos seguintes achados: oligomenorreia e/ou ovários policísticos. *A disfunção menstrual que ocorre na SOP decorre da anovulação ou oligovulação, variando da amenorreia à oligomenorreia.* Em todos os casos, para o diagnóstico correto da SOP, faz-se necessário excluir outros distúrbios de excesso androgênico, tais como hiperplasia adrenal congênita não clássica (NC-CAH), síndrome de Cushing, tumores secretores de androgênios, hiperprolactinemia, doenças da tireoide, hiperandrogenismo induzido por fármacos, bem como outras causas de oligomenorreia ou anovulação. A mais recente diretriz da Endocrine Society recomenda a utilização dos critérios do Consenso de Rotterdam para se estabelecer o diagnóstico da SOP, posição que tem sido referendada por outras sociedades médicas. Com base nesses critérios diagnósticos, os fenótipos mais comuns são: • SOP clássica – hiperandrogenismo e oligomenorreia, com ou sem PCO (cerca de 70% dos casos); • fenótipo ovulatório – hiperandrogenismo e PCO em mulheres ovulatórias; • fenótipo não hiperandrogênico – no qual ocorrem oligomenorreia e PCO sem hiperandrogenismo evidente. O diagnóstico da SOP em adolescentes é ainda mais desafiador, visto que, nos primeiros anos após a menarca (sobretudo nos primeiros 2 anos), são frequentes irregularidades menstruais, acnes e anormalidades na morfologia ovariana. De fato, a presença de ovários com morfologia policística nessa população é alta (41%), maior do que a de ovários normais (36%), ao passo que 23% das adolescentes apresentam ovários multicísticos. Uma limitação adicional para a avaliação da morfologia ovariana é a frequente necessidade da utilização da US transabdominal, muito menos sensível que a transvaginal. Por isso, tem-se recomendado que, para o diagnóstico da SOP em adolescentes, sejam necessários todos os três critérios de Rotterdam, em vez de apenas dois deles, devendo-se priorizar: • oligo/amenorreia pelo menos 2 anos após a menarca ou amenorreia primária à idade de 16 anos; • morfologia de PCO, incluindo volume ovariano aumentado (> 10 cm3); • hiperandrogenemia bioquímica e não apenas hiperandrogenismo clínico. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: A SOP é uma síndrome, e não uma doença específica, de modo que nenhum critério isolado é suficiente para o seu diagnóstico clínico. Trata- se, portanto, de um diagnóstico de exclusão, e doenças que mimetizam o seu fenótipo devem ser excluídas: iatrogenia, hirsutismo idiopático, forma não clássica da hiperplasia adrenal congênita, síndrome de Cushing, acromegalia, hiperprolactinemia, tumores virilizantes e disfunções tireoidianas. Embora hiperprolactinemia seja frequente em pacientes com SOP, geralmente é decorrente de macroprolactinemia e não de hiperprolactinemia verdadeira. A SOP é a causa mais comum de hirsutismo (cerca de 70% dos casos), que tipicamente surge na adolescência e tem progressão lenta ao longo dos anos. NIH (os 2 critérios são obrigatórios) Rotterdam (pelo menos 2 critérios) EPM Hiperandrogenismo (clinico e/ou bioquímico), excluindo-se outras etiologias Hiperandrogenismo (clinico e/ou bioquímico), excluindo-se outras etiologias Ciclos oligoespaniomenorreicos desde a menarca, excluindo-se as demais causas de amenorreia secundária Anovulação crônica Oligomenorreia ou anovulação (tratado de ginecologia) / oligomenorreia ou amenorreia Ovários policísticos à USG e exclusão de outras causas (hiperplasia suprarrenal congênita, tumores secretores de androgênios, síndrome de Cushing) TRATAMENTO: Por se tratar de uma síndrome, não é possível um tratamento específico para a SOP. Deve-se, pois, levar em consideração o desejo da paciente em relação à fertilidade por um lado, e o tratamento das características fundamentais da síndrome (hiperandrogenismo e distúrbios menstruais) por outro, uma vez que esses tratamentos são excludentes. Deve-se também objetivar o combate à obesidade e aos distúrbios metabólicos, bem como a prevenção de hiperplasia e carcinoma endometriais. INFERTILIDADE Havendo sobrepeso ou obesidade, a perda de peso é a primeira linha de tratamento e deve ser iniciada antes de terapias para fertilidade. Mesmo 5 a 10% de perda de peso pode melhorar irregularidades menstruais, aumentar a resposta à indução da ovulação e reduzir complicações obstétricas. As diretrizes atuais recomendam o citrato de clomifeno (CC) como terapia de escolha para a indução da ovulação em mulheres com SOP. Fármacos alternativos são metformina, inibidores de aromatase e o FSH recombinante. • O CC é um modulador seletivo do receptor estrogênico (SERM) e atua inibindo a retroalimentação negativa (feedback) do estrogênio sobre o hipotálamo. Como consequência, ocorre um aumento secundário de FSH que estimula a formação folicular e induz a ovulação. • Metformina tem também sido empregada, como terapia adjuvante, para prevenir a síndrome de hiperestimulação ovariana em mulheres com SOP submetidas à fertilização in vitro. • Os inibidores de aromatase bloqueiam a conversão periférica de androgênios em estrogênio, proporcionando menor feedback estrogênico sobre o hipotálamo. Isso gera aumento dos níveis da GnRH e, assim, do FSH. DISFUNÇÃO MENSTRUAL E PREVENÇÃO DO CÂNCER DE ENDOMÉTRIO Os agentes contraceptivos orais (ACOs) são o tratamento de primeira linha para a maioria das mulheres com SOP quando a fertilidade não é desejada. Eles regulam os ciclos menstruais, diminuem o risco de carcinoma endometrial e melhoram as manifestações clínicas de excesso de andrógenos. Dentre as várias opções disponíveis de ACOs, deve-se dar preferência às formulações para administração cíclica contendo baixa dose de etinilestradiol (20 a 35 μg), embora pacientes obesas possam necessitar de um ACO com dose maior de etinilestradiol, para controle adequado do ciclo menstrual. Em relação ao progestógeno, classicamente tem-se recomendadodar preferência aos compostos de terceira geração, com um componente de baixa atividade androgênica ou derivados da 19- nortestosterona HIPERANDROGENISMO Para as pacientes cuja prioridade atual não seja engravidar, a administração do ACO permanece o tratamento de escolha para a acne e, sobretudo, o hirsutismo. O componente progestógeno dos ACOs suprime a secreção de LH e diminui a produção ovariana de andrógenos. A fração estrogênica eleva os níveis de SHBG, resultando, assim, em diminuição da testosterona livre circulante e de sua biodisponibilidade. O componente progestogênico pode competir com a 5α-redutase e o receptor androgênico, o que resulta em diminuição da ação androgênica. ACOs também reduzem ligeiramente a produção de andrógenos suprarrenais. MANUSEIO DO RISCO CARDIOMETABÓLICO No que se refere à redução do risco cardiovascular, a primeira linha na prevenção consiste na mudança de estilo de vida, representada pela dieta em pacientes obesas, atividade física, medidas de combate ao tabagismo e técnicas comportamentais. A prática de atividade física deve ser incentivada mesmo nas pacientes não obesas, uma vez que pode haver melhora da sensibilidade insulínica e do perfil lipídico, independentemente da perda de peso. A obesidade agrava as alterações metabólicas e hormonais da SOP. Assim, qualquer programa de tratamento de pacientes obesas portadoras da síndrome precisa iniciar por uma alteração de hábitos que inclua a perda de peso como um de seus objetivos. Considerando-se as dificuldades da manutenção de mudança de estilo de vida a longo prazo, pode ser necessária a utilização de agentes farmacológicos antiobesidade (p. ex., sibutramina, orlistate, liraglutida) ou, nos casos mais graves, a cirurgia bariátrica. Em mulheres com SOP, o tratamento com metformina (METF) traz benefícios sobre o perfil cardiometabólico, por melhorar a sensibilidade à insulina, diminuir a glicemia e os níveis de andrógenos, bem como por reduzir um pouco o peso corporal PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES GESTACIONAIS METF pode também ser útil para tratar o diabetes melito gestacional (DMG). Contudo, seu uso rotineiro para a prevenção de complicações obstétricas em gestantes com SOP não tem sido recomendado pelas diretrizes atuais.
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