Aula 1 Introdução à Química medicinal NOVO

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INTRODUÇÃO À QUÍMICA 
MEDICINAL 
Gladistone Correia Messias 
EMENTA 
 Estudar os fármacos de origem mineral, sintética, 
semi-sintética constantes 
 Lista de medicamentos Essenciais da OMS 
 Relação Nacional de Medicamentos Essenciais 
 Farmacopeia 
 
 
 
EMENTA 
 Proporcionar os conhecimentos relacionados com 
o planejamento e obtenção de novos fármacos 
EMENTA 
 Determinar alguns parâmetros físico-químicos 
para estudo da relação ESTRUTURA-
ATIVIDADE 
HISTÓRICO 
 Uso de produtos naturais com objetivos 
medicinais 
 A partir de fontes 
 Animais 
 Vegetais 
 Minerais 
 
 
 
 Algumas vezes usados com propósitos religiosos, venenos de 
flechas ou cosméticos. 
HISTÓRICO 
 Séc. XV: invenção da imprensa rápido aumento 
do conhecimento e uso (e abuso) das ervas e de 
outros remédios. 
 
 
 
 
 Séc. XIX: extração de substâncias puras de 
plantas (alcalóides). 
HISTÓRICO 
 Final do séc. XIX: introdução de substâncias 
sintéticas como fármacos. 
 
HISTÓRICO 
 
HISTÓRICO 
 Maior compreensão da química dos estados 
patológicos 
 
 Desenvolvimento de novas metodologias de 
descoberta de fármacos: modelagem molecular, 
química combinatória. 
QUÍMICA MEDICINAL 
 O que é? 
CIÊNCIA MULTIDISCIPLINAR 
 Química Orgânica 
 Bioquímica 
 Físico-química 
 Farmacologia 
 Informática 
 Biologia 
 Entre outras 
QUÍMICA MEDICINAL 
A química medicinal estuda: 
 
 Descoberta, invenção e preparação de 
substâncias bioativas 
 Absorção, Distribuição, Metabolismo, 
Eliminação e Toxicidade das substâncias de 
interesse 
 Interpretação do mecanismo de ação 
 Determinar a relação estrutura-atividade 
International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) 1996 
QUÍMICA MEDICINAL CONDUZ A CRIAÇÃO DE NOVOS AGENTES TERAPÊUTICOS! 
QUÍMICA MEDICINAL 
 
O aumento sem precedentes de expectativa de vida 
humana, que quase dobrou em cem anos, é principalmente 
devido às drogas e a quem os descobriu! (Alfred Burger) 
POR QUE DESCOBRIR NOVOS AGENTES 
TERAPÊUTICOS? 
Aperfeiçoar o tratamento de doenças 
existentes; 
Tratamento de doenças recém-
identificados; 
Combater resistência ao fármaco; 
Produzir fármacos mais seguros; 
Redução ou eliminação dos efeitos 
colaterais. 
LINHA DO TEMPO DA QUÍMICA MEDICINAL 
 
NOVOS AGENTES TERAPÊUTICOS 
 
O processo da descoberta 
de fármacos depende da 
pesquisa científica 
 
 
O gasto mundial com medicamentos atingirá quase US$ 1,3 
trilhão em 2018 
 
 
CUSTOS CRESCENTES EM P&D 
 
P&D NO BRASIL 
 
P&D NO BRASIL 
 
 
PROCESSO DE PESQUISA E 
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS 
 
PROCESSO DE PESQUISA E 
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS 
 
 
DESENVOLVIMENTO 
 O primeiro passo no processo de descoberta do 
medicamento é identificar um alvo adequado 
 Alvo 
 Molécula 
 Receptor de uma proteína associado à patologia 
 Patologia 
DESENVOLVIMENTO 
 É preciso compreender como ocorre a doença nos 
níveis 
 Molecular 
 Celular 
 Genético 
 
 Uma vez identificado o alvo e depois de 
compreendido o seu papel no processo patológico, 
seguimos com testes do alvo contra diferentes 
compostos novos! 
 IDENTIFICAR COMPOSTOS que interagem com o 
alvo, que neutralizam ou retardam a doença! 
 
PLANEJAMENTO MOLECULAR 
 O planejamento molecular do protótipo pode ser 
conduzido a partir da estrutura química de seu 
substrato natural, inspirando novos análogos 
ativos, empregando-se estratégias de 
planejamento estrutural. 
 Grupo farmacofórico 
 Bioisosterismo 
 Simplificação molecular 
 Hibridação molecular 
 Latenciação 
 
FARMACÓFORO 
 Farmacóforo 
 O farmacóforo pode ser considerado como a “parte” 
molecular do fármaco essencial à atividade desejada, 
que se modificado pode reduzir ou eliminar a 
atividade farmacológica do fármaco. 
 
FARMACÓFORO 
 É um conjunto de características eletrônicas e 
estéricas 
 Caracterizam um ou mais grupos funcionais ou 
subunidades estruturais 
 São necessários para o reconhecimento molecular 
pelo receptor; 
 É um conceito abstrato que representa as diferentes 
interações com o receptor. 
 
FARMACÓFORO 
 Na química medicinal 
 Os farmacóforos são usados para definir as 
características essenciais de uma ou mais moléculas 
com a mesma atividade biológica. 
 
BIOISOSTERISMO 
 O bioisosterismo é uma estratégia de modificação 
molecular de um composto-protótipo baseada na 
troca de determinados fragmentos moleculares. 
 
 Esta técnica pode ser aplicada visando melhorias 
 Farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo 
e eliminação) 
 Farmacodinâmica de ação de um composto bioativo. 
 OTIMIZAÇÃO DOS COMPOSTOS 
BIOISOSTERISMO 
Melhorar as qualidades 
farmacocinéticas 
Melhorar a afinidade, 
a eficácia e 
especificidade 
Variar as 
propriedades físico-
químicas 
SUBSTITUIÇÃO ISOSTÉRICA 
 É a troca de um elemento ou grupamento por 
outro com configurações estéreas e eletrônicas 
semelhantes. 
 Os isósteros possuem, em geral, volume molecular, 
número de átomos ou mesmo número de elétrons de 
valência. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Resultado: Fármacos “me too” da cimetidina. 
Aumento da potência e maior seletividade pelo sub-tipo 
2 de receptores histaminérgicos, alvo-terapêutico de 
ambos os fármacos anti-úlcera. 
BIOISOSTERISMO NÃO-CLÁSSICO 
 Grupos que não obedecem as definições de 
distribuição eletrônica, forma e volume dos 
bioisósteros clássicos; 
 
 Não possuem necessariamente o mesmo número 
de átomos do substituinte original. São, em geral, 
estruturalmente distintos 
 
 produzem, em nível molecular, respostas 
agonistas ou antagonistas similares 
 
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR 
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR 
 Consiste na síntese e ensaio sistemáticos de 
análogos cada vez mais simples do composto 
matriz 
 Tais análogos são réplicas parciais ou do fármaco 
matriz ou protótipo. 
 
 O fármaco matriz é geralmente um produto 
natural de estrutura química muito complexa. 
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR 
 Identificar e preservar as subunidades 
farmacofóricas é essencial ao sucesso do desenho 
dos novos padrões estruturais pretendidos. 
 
DEVEMOS MANTER O GRUPAMENTO 
FARMACOFÓRICO 
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR 
 Simplificação molecular da Morfina 
 Morfina (5), alcalóide isolado de Papaver somniferum 
 Foi o precursor dos analgésicos da classe da 4-
fenilpiperidinas, representados pela petidina (6) 
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR 
 
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR E 
HIBRIDAÇÃO 
 
LATENCIAÇÃO 
LATENCIAÇÃO 
 É uma modificação química de um composto 
biologicamente ativo para formar um novo 
composto que, através de reação química ou 
enzimática in vivo, irá liberar o fármaco ativo 
(desenho planejado de pró-fármacos); 
 
 PRÓ-FÁRMACO 
 É qualquer composto que sofre biotransformação 
antes de exibir seus efeitos farmacológicos. 
LATENCIAÇÃO 
 Planejamento químico para transformar uma 
molécula ativa em clinicamente aceitável! 
APLICAÇÕES PRÁTICAS DA LATENCIAÇÃO 
DE FÁRMACOS 
 Aumentar lipofilicidade, 
 Aumentar duração dos efeitos farmacológicos, 
 Aumentar especificidade, 
 Diminuir toxicidade, 
 Aperfeiçoar formulação farmacêutica. 
 
CONSIDERAÇÕES PARA O 
DESENVOLVIMENTO DE PRÓ-FÁRMACOS: 
 -Existência de grupos funcionais no fármaco 
capazes de sofrer derivatização; 
 -Existência de mecanismos e/ou sistemas no 
organismo capazes de bioativar o pró-fármaco; 
 -Facilidade e simplicidade de síntese e 
purificação do pró-fármaco; 
 -Estabilidade química do pró-fármaco; 
 -Regeneração in vivo da molécula do fármaco em 
quantidades ideais; 
PRÓ-FÁRMACOS: ENALAPRIL 
O maleato de enalapril é um pró-fármaco 
hidrolisado por esterases no fígado, 
produzindo o enalaprilato 
Alta polaridade = 
Baixa absorção 
 
A conversão deste grupo carboxílicoem seu derivado éster de etila 
resultou no enalapril, com melhor lipofilicidade em relação ao 
primeiro, e permitiu sua conveniente administração oral. 
 
TRIAGEM DOS PROTÓTIPOS 
Ensaios biológicos em nível molecular, celular, 
orgânico e de animais integrais para definir a 
atividade e a seletividade do futuro candidato a 
fármaco 
TESTES PRÉ-CLÍNICOS 
 São checados os parâmetros de segurança e de 
eficácia por meio de estudos de toxicidade e de 
atividades in vitro e in vivo. 
 Obtenção do maior conhecimento possível acerca das 
propriedades e dos efeitos adversos do fármaco em 
desenvolvimento. 
 Farmacocinética 
TESTES IN VITRO 
 Envolvem experimentos realizados fora de 
qualquer organismo vivo e permite acompanhar 
um processo bioquímico em um ambiente 
simplificado! 
 Exemplo: Avaliação de atividade antimicrobiana 
TESTES IN VITRO 
 Apesar de muito úteis, são limitados! 
 Em organismos vivos complexos ocorrem 
inúmeros processos que podem interferir na ação 
da substância analisada 
 
TESTES IN VIVO 
 Ensaios farmacológicos e toxicológicos são 
realizados em animais e posteriormente em 
HUMANOS 
 Ensaios farmacológicos 
 Determinação do modo e local de ação 
 Farmacocinética 
 Estudos comparativos com fármacos da mesma classe 
para estabelecer vantagens em relação àqueles. 
 
 
ARTIGO 52 DO CONSELHO NACIONAL DE 
SAÚDE (CNS) 
 Toda pesquisa que o ser humano for submetido a 
estudo (estudos clínicos), deve ser fundamentada 
em experimentação prévia realizada em animais, 
tornando-se indispensáveis os estudos pré-
clínicos (CNS, 1988). 
EXIGÊNCIAS DA PESQUISA PRÉ-CLÍNICA 
 1. Os estudos devem ser planejados de maneira a 
obter o máximo de informações, utilizando-se o 
menor número possível de animais; 
 
 2. Todos os animais utilizados devem ser criados 
em biotérios que assegurem boa qualidade; 
 
 3. Os estudos pré-clínicos devem ser realizados 
em três espécies de mamíferos, sendo pelo menos 
uma não roedor; 
EXIGÊNCIAS DA PESQUISA PRÉ-CLÍNICA 
 4. Os animais devem pertencer a linhagens bem 
definidas, evitando-se cepas com características 
genéticas especiais; 
 
 5. Deve-se utilizar igual número de machos e 
fêmeas; 
 
 6. Para os estudos agudos deve-se utilizar pelo 
menos duas vias de administração; 
EXIGÊNCIAS DA PESQUISA PRÉ-CLÍNICA 
 7. A investigação toxicológica pré-clínica de um 
medicamento deve incluir estudos de toxicidade 
aguda, toxicidade de doses repetidas, toxicidade 
subcrônica e toxicidade crônica. 
ENSAIOS DE TOXICIDADE 
 Ensaios de toxicidade 
 Identificar a natureza das reações tóxicas 
dependentes da dose empregada 
 Toxicidade aguda 
 Toxicidade Subaguda 
 Toxicidade crônica 
 Carcinogênese 
 Teratogênese 
TESTES IN VIVO 
 Toxicidade aguda: 
 Determinação da DL50 – Dose letal que mata 50% dos 
animais 
 Toxicidade subaguda 
 Observação dos efeitos decorrentes do uso de doses 
repetidas, mais altas e intermediárias em relação às 
utilizadas - Descobrir os órgãos afetados. 
 Toxicidade crônica e carcinogênese 
 Determinação da segurança à longo prazo, empregando 
doses consideradas seguras para os pacientes. 
 O ensaio de carcinogenicidade é obrigatório para qualquer 
composto que apresente estrutura química parecida com 
carcinogênico e que seja usado por mais de 6 meses 
 
TESTES IN VIVO 
 Teratogenicidade 
 Determinar lesões em embriões ou fetos e o efeito 
geral na reprodução 
TESTES CLÍNICOS 
 
TESTES CLÍNICOS 
 Fase I 
 Os primeiros estudos a serem conduzidos em seres 
humanos, normalmente num número reduzido de 
voluntários saudáveis (20-80). 
 Têm por objetivo avaliar a segurança, 
tolerabilidade e posologia segura do novo 
medicamento, bem como do perfil farmacocinético e 
farmacodinâmico. 
 Normalmente são realizados em voluntários 
saudáveis, no entanto podem ser conduzidos em 
doentes com patologias graves tais como doença 
oncológica ou SIDA 
TESTES CLÍNICOS 
 Fase II 
 Ensaios Clínicos que têm por objetivo avaliar a 
eficácia terapêutica de um novo medicamento em 
doentes com a doença em estudo, avaliando 
simultaneamente a sua segurança. 
 
 As doses estabelecidas nos estudos Fase I são 
utilizadas para orientar justificativas dos protocolos 
dos estudos de Fase II 
 
TESTES CLÍNICOS 
 Fase II 
 São de um modo geral realizados num número 
limitado de doentes (100-300). 
 
 Através destes ensaios confirma-se se o novo 
medicamento tem um efeito terapêutico e avalia-se a 
toxicidade permitindo selecionar o regime terapêutico 
(a dose e a frequência de administração do novo 
medicamento) para os ensaios de Fase III. 
TESTES CLÍNICOS 
 Fase III 
 Destina-se a testar a eficácia e segurança por meio de 
um grande número de amostras 
 Consiste no aumento da amostra 
 Estudos comparativos, geralmente 
multicêntricos, necessários para demonstrar a 
segurança, eficácia e benefício terapêutico de um 
novo medicamento por comparação com um 
medicamento padrão e/ou placebo. 
 Nestes ensaios são envolvidos entre centenas e 
milhares de doentes, podendo chegar a cerca de 20 
mil indivíduos. 
TESTES CLÍNICOS 
 Fase IV 
 Destina-se a testar a eficácia e segurança por meio de 
um grande número de amostras 
 Estudos realizados após a obtenção da Autorização de 
Introdução no Mercado e relacionados com a 
indicação aprovada. 
 São importantes para a otimização do uso do 
medicamento, ou seja, para aprofundar 
conhecimentos sobre a sua utilização que incluem a 
avaliação de interações medicamentosas adicionais, 
avaliação de dose-resposta, detecção de reações 
adversas previamente desconhecidas ou 
inadequadamente quantificadas, entre outros. 
 
 
QUESTÕES 
 A descoberta de novos agentes terapêuticos pela química 
medicinal tem quais objetivos? 
 
 O que é latenciação? Quais os objetivos da latenciação? 
 
 Qual o objetivo dessa modificação estrutural do enalapriato? 
 
 O que é bioisosterismo e quais seus objetivos? Diferencie o 
clássico do não-clássico.