Desenvolvimento de fármacos

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Desenvolvimento de fármacos 
. Química Farmacêutica: 
- É a ciência que procura descobrir e 
desenvolver (design) novos compostos 
químicos que possam ser úteis como 
medicamentos. 
. Pode envolver a síntese, ou o estudo da 
relação entre a estrutura e atividade 
biológica, podendo elucidar a interação 
entre o composto e o sítio alvo. 
. Utiliza conhecimentos de química, 
bioquímica, biologia celular e 
farmacologia. 
Droga: Qualquer substância química 
capaz de produzir efeito farmacológico, 
isto é, alterações somáticas ou funcionais, 
benéficas ou maléficas. 
Remédio: Palavra utilizada pelo leigo 
como sinônimo de medicamento e 
especialidade farmacêutica. Remédio é 
qualquer dispositivo, inclusive 
medicamento, que sirva para tratar o 
doente. 
Medicamento: conjunto de substâncias 
nem todas fisiologicamente ativas, 
reunidas pelo farmacêutico sob forma 
estabelecida e que administrado ao 
doente que pode curá-lo ou pelo menos 
diminuir o sofrimento. As substâncias 
fisiologicamente ativas que entram na 
constituição dos medicamentos 
designam-se por substância, ou droga 
(medicinais), ou fármaco ou princípio 
ativo. 
Fármaco: sinônimo de droga. O fármaco 
é a droga-medicamento de estrutura 
química bem definida. 
Especialidade farmacêutica: 
Medicamento de fórmula conhecida de 
ação terapêutica comprovada, em forma 
farmacêutica estável. 
Terapêutica: Conjunto de medidas que 
trata, alivia ou cura os doentes ou os 
ajuda a viver dentro das limitações 
impostas pela enfermidade. 
Farmacoterapia: é a terapêutica 
realizada com o auxílio de medicamento. 
Classificação dos fármacos 
. Por estrutura química: 
- Os fármacos são agrupados em função 
da estrutura de seus esqueletos de 
carbono, ou das suas classificações 
químicas; ex: esteróides, penicilinas, 
barbitúricos, opiáceos, esteróides, 
catecolaminas, etc. 
- Possui a desvantagem de que 
frequentemente membros de um mesmo 
grupo exibem tipos diferentes de 
atividade. P. ex, a testosterona é um 
hormônio sexual e a espirolactona é um 
diurético. 
. Por efeito farmacológico: 
- Classifica de acordo com a natureza de 
seu comportamento farmacodinâmico. 
Ex: analgésicos; anti-psicóticos; anti-
hipertensivos; antiasmáticos; antibióticos, 
etc. 
- Esta classificação é particularmente útil 
para os médicos que buscam tratamento 
farmacológico alternativo para um 
paciente. 
. CLASSIFICAÇÃO FISIOLÓGICA: 
- A OMS elaborou uma classificação 
baseada no sistema corporal sobre o 
qual os fármacos agem. Essa especifica 
17 sítios de ação dos fármacos. Os 
principais: 
- Agentes que atuam no SNC: Incluem os 
psicotrópicos, que afetam o humor e os 
fármacos neurológicos, que são 
necessários nos distúrbios fisiológicos 
nervosos, tais como epilepsia e a dor. 
- Agentes farmacodinâmicos: 
Interferem nas funções corporais normais. 
Estes incluem os vasodilatadores, 
estimulantes respiratórios, antialérgicos, 
etc. 
- Agentes Quimioterápicos: 
Originalmente, estes eram fármacos tais 
como os antibióticos e fungicidas que 
destruíam os microrganismos 
patogênicos. 
- Entretanto, esta classificação tornou-se 
sinônima de fármacos usados para 
controlar o câncer. 
- Por sitio de ação: são agrupados de 
acordo com enzima ou receptor com o 
qual interagem. Exemplo os inibidores de 
ECA (Enzima conversora de 
Angiotensina). 
 
. Antes do Século XX a medicina consistia 
em ervas e poções. A partir do meio do 
séc XIX houve esforços no sentido de 
isolar e purificar os compostos. Apareceu 
a indústria farmacêutica. 
. Passa a haver um esforço no sentido de 
sintetizar os princípios ativos isolados e 
inclusive melhorá-los. 
A) Se o mecanismo de atuação do 
fármaco a nível molecular é 
pouco conhecido, a pesquisa do 
fármaco centra-se no composto 
protótipo, que é o principio 
ativo. 
 
B) Se já é conhecido a nível 
molecular e celular o sitio alvo, 
então é possível desenhar o 
fármaco que vai interagir com 
ele. A investigação é neste caso 
orientada pelo alvo. 
 
QUÍMICA MEDICINAL/QUÍMICA 
FARMACÊUTICA 
. Tem por objetivo o planejamento e a 
obtenção de compostos que possam ser 
utilizados na prevenção, tratamento e 
cura de doenças. 
Para desenvolver um fármaco: 
1. Escolha da doença; 
2. Escolha do alvo do fármaco; 
3. Identificar os bioensaios; 
4. Encontrar o composto protótipo; 
5. Isolar e identificar o composto 
protótipo se necessário ou seja, 
determinar a sua Estrutura; 
6. Identificar a relação entre a atividade 
e a estrutura (SARs): identificar o 
farmacóforo; 
7. Melhorar as interações com o alvo; 
8. Melhorar as propriedades 
farmacocinéticas; 
9. Estudo do metabolismo do fármaco; 
10. Fármaco é patenteado; 
11. Testes de toxicidade; 
12. Processo de design e manufaturação; 
13. Ensaios clínicos; 
14. Mercado do medicamento; 
15. Fazer dinheiro; 
Escolha da doença 
. A indústria farmacêutica concentra-se 
na procura de um novo fármaco ou em 
melhorar os já existentes; 
. Os projetos de investigação tendem a 
ser direcionados a fármacos utilizados no 
1º Mundo, uma vez que é aí que se 
centra o poder econômico; 
. As doenças mais em voga são: 
enxaquecas, depressões, úlceras, 
obesidade, gripe, cancro e doenças 
cardiovasculares. 
. Atualmente a malária também é uma 
doença alvo de investigação devido ao 
turismo para sítios exóticos. 
Escolha do alvo 
. Definir se o alvo é uma enzima, ou ácido 
nucléico ou um receptor e depois 
desenhar uma molécula para o receptor 
ou o inibidor para a proteína. 
. Exemplo do Prozac (Principio ativo: 
fluoxetina) inibe a remoção da 
serotonina ao ligar-se à sua proteína 
transportadora. É usado como 
antidepressivo. Esta descoberta foi feita 
ao acaso. 
Identificar os bioensaios 
. Escolher o melhor teste: deve ser 
simples, rápido e permite tirar 
conclusões, dado que elevado número de 
compostos vão ser analisados. 
. Os testes podem ser 
A) in vitro (células isoladas, tecidos, 
enzimas ou receptores) ou 
B) in vivo (em animais). 
TESTES IN VIVO 
. Há que induzir a doença no animal de 
modo produzir sintomas observáveis. 
Esse animal é depois tratado com o 
fármaco em estudo com o objetivo de 
aliviar os sintomas; 
. Nos animais transgênicos usados nestes 
testes parte dos seus genes são 
substituídos por genes humanos. São 
normalmente ratos. Estes ganham a 
capacidade de sintetizar o receptor ou o 
enzima ou alternativamente pode tornar-
se susceptível a uma doença particular 
(ex: cancro do mama). Os fármacos são 
então testados. 
DESVANTAGENS: 
. É lento e causa sofrimento do animal; 
. Problemas de farmacocinética; 
. Os resultados obtidos podem ser 
enganadores e difíceis de racionalizar; 
. Resultados diferentes podem ser 
observados em diferentes animais; 
exemplo éster metil penicilina que são 
hidrolisados no rato produzindo 
penicilina ativa mas não são hidrolisados 
no coelho nem no cão ou homem. 
TESTES IN VITRO 
. São usados tecidos específicos, células 
ou enzimas. 
. Inibidores de enzimas são testados em 
soluções da enzima; 
. A afinidade dos receptores ao fármaco 
pode ser feita fazendo a marcação 
radioativa do fármaco. 
. Gene que codifica a enzima ou receptor 
é clonado e depois expresso em células 
de levedura ou de Escherichia Coli ou em 
células tumorais. 
. É o composto que tem a atividade 
farmacológica desejada. Existem várias 
formas de o descobrir: 
1. Por pesquisa na natureza 
2. Medicina tradicional 
3. Por pesquisa nas bases de dados de 
compostos sintetizados 
4. Fármacos existentes 
5. Utilizando como modelo um ligante 
natural ou modulador 
6. Design de substâncias pelo 
computador 
7. Por acaso 
Por pesquisa na natureza 
. Normalmente os produtos naturais têm 
uma estrutura complexa e muitas vezes 
completamente nova. É difícil de 
sintetizar sendo necessário a sua 
extração a partir da fonte natural - o 
processo é lento ecaro. É vantajoso a 
síntese de análogos mais simples. 
Protótipos extraídos das plantas: 
. Temos vários: morfina, cocaína, 
digitálicos, quinina, tubocurarina, 
nicotina, muscarina, etc. Alguns são 
usados como fármacos (morfina e 
quinina) enquanto outros são usados 
como base para a síntese de outros 
fármacos (anestésicos locais). 
Recentemente temos o taxol (anti-
cancerígeno) extraído árvore de teixo e 
a artemisinina (antimalárico) a partir da 
uma planta chinesa. 
. Compostos sintetizados por bactérias e 
fungos 
. São normalmente utilizados como 
antibióticos. 
Exceção para: 
. Levostatina faz baixar o colesterol 
. Ciclosporina é usado como supressor da 
resposta imunitária em pacientes 
transplantados. 
Compostos de origem animal 
. Série de antibióticos péptidos são 
extraídos da pele de sapo africano; 
. Epibatidina (analgésico potente) é 
obtida de extratos de pele de sapo 
Equatoriano venenoso. 
Série dos Inibidores de ECA 
. Captopril e seus análogos (anti-
hipertensivo) foi descoberto através da 
observação de que os venenos de 
algumas cobras liberavam no plasma 
uma substância hipotensora. 
Descobertas por acaso 
Trabalhadores na indústria da borracha: 
Dissulfiram evita a oxidação normal do 
álcool, sendo portanto usado no 
tratamento do alcoolismo crônico. 
Isolamento e purificação do composto 
. A partir da natureza ou da síntese; 
. A facilidade destes procedimentos 
depende da estrutura do composto, da 
sua estabilidade e da sua quantidade; 
. A grande variedade de técnicas 
cromatográficas facilita este 
procedimento. 
Determinação da estrutura 
. O uso dos diferentes tipos de RMN, o 
infravermelho, a espectrometria de 
massa e cristalografia por raio-X 
permite chegar até à estrutura do 
composto. 
Relação estrutura atividade 
. Tem que se saber quais os grupos 
funcionais que são importantes na 
ligação ao receptor ou à enzima; 
. Isto envolve um procedimento geral: há 
que sintetizar a molécula fazendo variar 
em cada síntese um grupo funcional. 
. Se a atividade do composto diminuir 
com a remoção de grupo funcional 
significa que ele é determinante a sua 
presença na molécula para a atividade 
biológica. 
Grupos funcionais existentes nos 
fármacos 
. Grupos funcionais hidroxilas: formam 
ligações de hidrogênio. Desaparecem ou 
tornam-se mais fracas quando o grupo é 
transformado num éster. 
. Grupos funcionais amino: formam 
ligações de hidrogênio e iônicas (as + 
importantes). Transformam-se em 
amidas. 
. Anéis aromáticos: estão envolvidos em 
interações de Van der Waals. A sua 
hidrogenação torna a sua estrutura não 
plana. 
. Duplas ligações: estão envolvidos em 
interações de Van der Waals. A sua 
hidrogenação diminui a força destas 
ligações e causa impedimento estéreo. 
. As cetonas: estão envolvidos em 
ligações de hidrogênio e interações 
dipolo-dipolo. 
. As amidas: estão envolvidos em 
ligações de hidrogênio. A redução a 
amina quebra a ligação envolvendo o 
oxigênio do grupo carbonila. 
Conceitos 
. Farmacóforo: são os grupos funcionais 
que são importantes para a sua 
atividade biológica. 
. O design do medicamento é feito com 
4 objetivos: 
- Aumentar a atividade (aumentar as 
interações); 
- Reduzir os efeitos secundários 
(aumentar a seletividade); 
- Ser administrado ao doente de uma 
forma fácil e eficiente; 
- Facilitar a sua síntese e economia. 
. Design do fármaco em termos de 
farmacocinética: é fazer com que o 
fármaco ultrapasse as barreiras 
existentes no corpo e chegue até ao alvo. 
Testes clínicos 
. São feitos por médicos durante anos em 
voluntários e doentes. 
Envolve 4 fases: 
I Fase: feito em voluntários saudáveis. 
Serve para verificar a potência, 
farmacocinética e os efeitos secundários. 
II Fase: testada num pequeno número de 
doentes para saber se o fármaco tem 
efeito e dose deve ser usada. 
III Fase: testada num maior número de 
pacientes. É feito em paralelo um ensaio 
em branco com um placebo. Nem os 
médicos nem os pacientes sabem a quem 
foi administrado o placebo ou o fármaco. 
IV Fase: O medicamento é colocado no 
mercado, mas a sua monitorização 
continua. Ex: Ácido tienílico usado como 
diurético, devido a causar problemas no 
fígado, fenilbutazona agente anti-
inflamatório causa morte de origem 
desconhecida. 
Patentes 
. Permite à indústria que fabricou e 
descobriu o medicamento a sua 
comercialização exclusiva durante uma 
serie de anos (cerca de 20 anos). 6-10 
anos da patente são perdidos nos testes 
do fármaco, testes clínicos e burocracia 
envolvida na sua aprovação. Cobrem o 
produto, uso médico, a sua síntese.