AULA 2 - DIABETES - Biossíntese da insulina

Prévia do material em texto

Aula 2 – diabetes mellitus 
BIOSSÍNTESE DA INSULINA 
→ A síntese de insulina requer processamento 
enzimático pós translacional de precursores de 
alta massa molecular. A remoção desses 
peptídeos sinalizadores ocorre pela ação de 
uma exopeptidase semelhante a 
carboxipeptidase e de uma endopeptidase 
semelhante a tripsina 
→ A insulina é sintetizada como uma 
preproinsulina (MM = 11.500) pelos 
ribossomos que estão em contato com o 
retículo endoplasmático rugoso. A sequência 
pré, contendo 23 aminoácidos hidrofóbicos 
direciona o polipeptídeo para as cisternas do 
RER, onde essa sequência é então removida. 
O resultado é a formação da proinsulina (MM 
= 9000) que fornece a conformação necessária 
para a geração das pontes dissulfeto da 
insulina. A proinsulina consiste da insulina 
ligada a uma sequência de aminoácidos 
denominada peptídeo C. A proinsulina é 
transportada para o aparelho de golgi onde 
ocorre a remoção do peptídeo C e posterior 
empacotamento da insulina em grânulos 
secretórios, esses grânulos atravessam o 
citoplasma em direção a membrana plasmática. 
→ O peptídeo C está presente nos grânulos em 
quantidades equimolares a insulina. Após 
estimulação apropriada os grânulos maduros 
se fundem a membrana plasmática e liberam 
seus conteúdos no fluido extracelular via 
exocitose. Em condições fisiológicas a insulina 
se apresenta na forma monomérica com massa 
molecular de 5500. 
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS ATRIBUÍDAS AO PEPTÍDEO C 
→ O peptídeo C já foi associado a melhora do 
quadro de neuropatia e nefropatia diabética, 
bem como da inflamação vascular. Estudos in 
vitro tem indicado que o peptídeo C poderia 
ativar o ppargama, um fator de transcrição 
nuclear da família dos receptores nucleares 
hormonais, que parece desempenhar papel 
regulatório importante na inflamação. 
→ Alguns supostos efeitos fisiológicos favoráveis 
incluem: ativação da proteína quinase C, da 
Na+K+-ATPase e da óxido nítrico sintase. 
→ Esse peptídeo pode ser um parâmetro útil na 
avaliação da quantidade de insulina secretada. 
Em situações na qual o indivíduo usa insulina 
exógena ou produz anticorpos contra sua 
própria insulina, a imunoanálise do peptídeo C 
fornece uma medição indireta dos níveis de 
insulina endógena produzida pelo indivíduo. 
Nessas circunstâncias, a quantificação do peptídeo 
C fornece uma avaliação da funcionalidade das 
células β das ilhotas pancreáticas. 
SECREÇÃO DA INSULINA 
→ O pâncreas humano secreta de 40 a 50 
unidades de insulina diariamente, o que 
representa cerca de 15 a 20% da quantidade 
do hormônio estocado nesta glândula. A 
secreção da insulina ocorre através de padrão 
pulsátil e não contínuo. 
→ O processo de secreção da insulina requer 
energia envolvendo o sistema microtúbulo 
microfilamento das células β das ilhotas 
pancreáticas. A glicose plasmática é um 
importante estímulo para a secreção de 
insulina. 
→ Nas vizinhanças das células β, a glicose é 
transportada para o citoplasma pelo 
transportador glut2, o qual não é dependente 
de insulina. Imediatamente, a glicose é 
convertida a glicose-6-fosfato pela enzima 
hexoquinase 4, também conhecida como 
glicoquinase. Isto ativa a via glicolítica, 
permitindo a entrada de mais glicose para o 
interior da célula e aumentando a concentração 
de ATP intracelular. 
→ A secreção de insulina é iniciada pelo aumento 
da razão ATP/ADP na célula, que provoca o 
fechamento do canal de potássio sensível ao 
ATP, despolarizando a membrana. Em 
resposta a esta despolarização abre-se um 
outro canal iônico na membrana, o canal de 
cálcio dependente da voltagem. 
→ O aumento dos íons cálcio livre no citoplasma 
da célula estimula a primeira fase de secreção 
da insulina, que é intensa e curta, levando de 
10 a 15 minutos. 
→ Essa primeira fase da secreção de insulina é 
determinada pela glicemia, por níveis elevados 
de glicose no sangue. 
→ Já a segunda fase é tardia e dura até 2 horas, 
é menos intensa e mais prolongada e depende 
de outros estímulos, como por exemplo 
aminoácidos de cadeia ramificada e 
diacilglicerol.