Hemostasia e coagulação

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Tutoria PBL 1 – Hemostasia e coagulação
Objetivos:
1. Entender o processo de coagulação e hemostasia;
2. Definir a hemofilia (conceito, fisiopatologia, quadro clinico e prognóstico e diagnóstico diferencial – tempo de sangramento, tempo de protrombina, TTPA, tempo de trombina, INR, plaquetas e DDímero.);
3. Compreender o tratamento da hemofilia;
4. Entender os fatores que podem alterar o processo de coagulação e hemostasia;
5. Citar pró coagulantes, anticoagulantes e antiagregantes (principais fármacos com essas características).
1- Entender o processo de coagulação e hemostasia:
 Hemostasia: esse termo significa prevenção de perda sanguínea. Quando um vaso é seccionado ou rompido, a hemostasia é provocada por meio de diversos mecanismos tais como constrição vascular, formação de tampão plaquetário, formação de coágulo sanguíneo e crescimento de tecido fibroso no coágulo para fechamento permanente do orifício no vaso.
· Constrição vascular: Imediatamente após corte ou ruptura do vaso sanguíneo, o trauma da própria parede vascular faz com que a musculatura lisa dessa parede se contraia; esse mecanismo reduz de forma instantânea o fluxo de sangue pelo vaso lesado. Quanto maior for a gravidade do trauma ao vaso, maior será o grau do espasmo vascular. O espasmo pode durar vários minutos ou mesmo horas, tempo no qual ocorrem os processos de formação dos tampões plaquetários e de coagulação do sangue.
· Formação de tampão plaquetário: Se o corte no vaso sanguíneo for muito pequeno ele é, com frequência, selado pelo tampão plaquetário, em vez de por coágulo sanguíneo. O mecanismo de formação dos tampões plaquetários é extremamente importante para o fechamento de rupturas diminutas nos vasos sanguíneos muito pequenos que ocorrem várias centenas de vezes ao dia.
· Coágulo sanguíneo:  O coágulo começa a se desenvolver, entre 15 e 20 segundos, se o trauma à parede vascular for grave, e entre 1 e 2 minutos, se o trauma for pequeno. Substâncias ativadoras produzidas por parede vascular traumatizada, plaquetas e proteínas sanguíneas que se aderem à parede vascular traumatizada iniciam o processo de coagulação. Cerca de 3 a 6 minutos, após a ruptura do vaso, toda a abertura ou a extremidade aberta do vaso é ocupada pelo coágulo se a abertura não for muito grande. Após período de 20 minutos a 1 hora, o coágulo se retrai, o que fecha ainda mais o vaso. 
 Coagulação: Mais de 50 substâncias importantes que causam ou afetam a coagulação do sangue foram encontradas no sangue e nos tecidos — algumas que promovem a coagulação, chamadas procoagulantes, e outras que inibem a coagulação, chamadas anticoagulantes. A coagulação ou a não coagulação do sangue depende do balanço entre esses dois grupos de substâncias. Na corrente sanguínea normalmente predominam os anticoagulantes, de modo que o sangue não coagula enquanto está circulando pelos vasos sanguíneos. Entretanto, quando o vaso é rompido, procoagulantes da área da lesão tecidual são “ativados” e predominam sobre os anticoagulantes, com o consequente desenvolvimento de coágulo.
 A coagulação ocorre em três etapas essenciais:
1. Em resposta à ruptura do vaso ou a problemas relacionados ao próprio sangue, ocorre no sangue complexa cascata de reações químicas, com participação de mais de uma dúzia de fatores de coagulação sanguínea. O resultado efetivo é a formação do complexo de substâncias ativadas, chamado ativador da protrombina.
2. O ativador da protrombina catalisa a conversão da protrombina em trombina.
3. A trombina atua como uma enzima, convertendo o fibrinogênio em fibras de fibrina, formando emaranhado de plaquetas, células sanguíneas e plasma para formar o coágulo. (1 a 2 semanas)
 A protrombina é uma proteína plasmática, uma alfa 2-globulina, presente no plasma na concentração de cerca de 15 mg/dL. Ela é instável podendo se dividir facilmente em compostos menores, um dos quais sendo a trombina (quase metade do peso da protrombina). Ela é continuamente formada no fígado e utilizada em todo o corpo para a coagulação sanguínea. A Vitamina K é requerida pelo fígado para a ativação normal da protrombina, bem como para a formação de alguns outros fatores de coagulação.
 O fibrinogênio é uma proteína de alto peso molecular na concentração no plasma de 100 a 700 mg/dL e essencial para a formação do coágulo. Ele é formado no fígado. Devido a sua grande dimensão molecular, pouca quantidade de fibrinogênio normalmente sai dos vasos sanguíneos para os líquidos intersticiais e, como o fibrinogênio é um dos fatores essenciais do processo de coagulação, os líquidos intersticiais não coagulam. Além disso, quando a permeabilidade dos capilares está patologicamente elevada, o fibrinogênio vaza em quantidade suficiente para os líquidos teciduais permitindo a coagulação desses líquidos, da mesma forma como o plasma e o sangue total podem coagular.
 Ação da Trombina sobre o Fibrinogênio para Formar Fibrina. A trombina é enzima proteica com fracas capacidades proteolíticas. Ela atua sobre o fibrinogênio, removendo quatro peptídeos de baixo peso molecular de cada molécula de fibrinogênio, formando molécula de monômero de fibrina, com capacidade automática de se polimerizar com outros monômeros de fibrina para formar fibras de fibrina. Portanto, muitas moléculas de monômero de fibras se polimerizam em questão de segundos, em longas fibras de fibrina que constituem o retículo do coágulo sanguíneo.
 Fatores que desencadeiam/iniciam a coagulação: 
1. Trauma da parede vascular e dos tecidos adjacentes;
2. Trauma ao sangue;
3. Contato do sangue com as células endoteliais lesionadas ou com colágeno e outros elementos teciduais por fora do vaso sanguíneo.
 Esses fatores levam à formação do ativador de protrombina, que assim, provoca a conversão da protrombina em trombina e assim por diante.
 Tanto na via extrínseca quanto na via intrínseca, série de diferentes proteínas plasmáticas, chamadas fatores de coagulação sanguínea, tem papel primordial. Em sua maioria, esses fatores são formas inativas de enzimas proteolíticas. Quando convertidas a suas formas ativas, suas ações enzimáticas causam as sucessivas reações em cascata do processo da coagulação.
· Via extrínseca para a iniciação da coagulação:
 A via extrínseca para o desencadeamento da formação do ativador da protrombina começa com o trauma da parede vascular ou com o trauma dos tecidos extravasculares que entram em contato com o sangue. Levando às seguintes etapas:
1. Liberação do fator tecidual: O tecido traumatizado libera complexo de diversos fatores, chamado fator tecidual ou tromboplastina tecidual. Esse fator é composto, de modo especial, por fosfolipídios das membranas dos tecidos mais complexo lipoproteico que atua, principalmente, como enzima proteolítica;
2. Ativação do Fator X — papel do Fator VII e do fator tecidual: O complexo lipoproteico do fator tecidual se combina com o Fator VII da coagulação sanguínea e, em presença de íons cálcio, atua enzimaticamente sobre o Fator X para formar o Fator X ativado (Xa);
3. Efeito do Fator X ativado (Xa) para formar o ativador da protrombina — o papel do Fator V: O Fator X ativado se combina, imediatamente, com os fosfolipídios teciduais que fazem parte dos fatores teciduais, ou com fosfolipídios adicionais, liberados pelas plaquetas, além de com o Fator V, para formar o complexo chamado ativador da protrombina. De início, o Fator V no complexo ativador da protrombina está inativo, mas assim que o processo de coagulação se inicia e a trombina começa a se formar a ação proteolítica da trombina ativa o Fator V. Essa ativação passa a ser potente acelerador adicional da ativação da protrombina. Consequentemente, no complexo ativador da protrombina final, o Fator X ativado é a verdadeira protease causadora da clivagem da protrombina para a formação da trombina: o Fator V ativado acelera enormemente essa atividade de protease, e os fosfolipídios das plaquetas atuam como veículo que acelera ainda mais o processo. 
· Via intrínsecapara a iniciação da coagulação:
 O segundo mecanismo para o desencadeamento da formação do ativador da protrombina e, portanto, para o início da coagulação, começa com o trauma ao próprio sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular traumatizada. Segue as seguintes etapas:
1. O trauma sanguíneo causa (1) ativação do Fator XII; e (2) liberação dos fosfolipídios das plaquetas: O trauma ao sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular altera dois importantes fatores de coagulação do sangue: o Fator XII e as plaquetas. Quando o Fator XII é afetado, tal como ao entrar em contato com o colágeno ou com superfície molhável, como o vidro, ele assume nova configuração molecular que o converte na enzima proteolítica chamada “Fator XII ativado”. Simultaneamente, o trauma sanguíneo também lesa as plaquetas, devido à sua aderência ao colágeno ou à superfície molhável (ou por outros tipos de lesão), acarretando a liberação de fosfolipídios plaquetários que contêm a lipoproteína chamada fator plaquetário 3 que também tem participação nas reações de coagulação subsequentes.
2. Ativação do Fator XI: O Fator XII ativado atua enzimaticamente sobre o Fator XI ativando-o também, sendo essa a segunda etapa da via intrínseca. Essa reação também necessita do cininogênio de alto peso molecular (A APM) e é acelerada pela pré-calicreína.
3. Ativação do Fator IX pelo Fator XI ativado: O Fator XI ativado, então, atua enzimaticamente sobre o Fator IX para provocar sua ativação.
4. Ativação do Fator X — o papel do Fator VIII: O Fator IX, atuando em conjunto com o Fator VIII ativado e com os fosfolipídios plaquetários e com o Fator III das plaquetas traumatizadas, ativa o Fator X. É claro que na falta do Fator VIII ou das plaquetas essa etapa é deficiente. O Fator VIII é o fator ausente na pessoa com hemofilia clássica, motivo pelo qual ele é chamado fator anti-hemofílico. As plaquetas constituem o fator ausente da coagulação na doença hemorrágica chamada trombocitopenia.
5. Ação do Fator X ativado na formação do ativador da protrombina — o papel do Fator V: Essa etapa, na via intrínseca, é a mesma etapa final da via extrínseca. Ou seja, o Fator X ativado se combina com o Fator V e com as plaquetas ou com fosfolipídios teciduais para formar o complexo ativador da protrombina. O ativador da protrombina, por sua vez, desencadeia, em questão de segundos, a clivagem da protrombina para formar trombina, iniciando a etapa final do processo da coagulação descrito antes.
OBS.: 
 Está claro pelos esquemas dos sistemas intrínseco e extrínseco, que, após a ruptura do vaso sanguíneo, a coagulação ocorre de forma simultânea pelas duas vias ao mesmo tempo. O fator tecidual desencadeia a via extrínseca, enquanto o contato do Fator XII e das plaquetas com o colágeno na parede vascular desencadeia a via intrínseca.
 Diferença especialmente importante entre as vias extrínseca e intrínseca é que a via extrínseca pode ser explosiva; uma vez iniciada, sua velocidade até a formação do coágulo final só é limitada pela quantidade de fator tecidual liberado por tecidos traumatizados e quantidades dos Fatores X, VII e V no sangue. Com trauma tecidual grave, a coagulação pode ocorrer em 15 segundos. A via intrínseca prossegue muito mais lentamente, em geral, necessitando de 1 a 6 minutos para causar a coagulação.
2/3- Definir a hemofilia e seu tratamento:
 A hemofilia é doença hemorrágica que ocorre quase exclusivamente em homens. Em 85% dos casos, ela é causada por anormalidade ou deficiência do Fator VIII; esse tipo de hemofilia é chamado hemofilia A ou hemofilia clássica. O traço hemorrágico na hemofilia pode ter graus variados de gravidade, dependendo da deficiência genética. 
 Em geral, não ocorre sangramento, exceto após trauma, mas em alguns pacientes o grau de trauma necessário para causar sangramento prolongado e grave, pode ser tão leve que o trauma só raramente é notado pelo paciente. Por exemplo, o sangramento pode durar dias após a extração de um dente.
 O Fator VIII tem dois componentes ativos, o componente grande, com peso molecular de milhões, e o componente menor, com peso molecular de aproximadamente 230.000. O componente menor é o mais importante para a via intrínseca, para a coagulação, e a deficiência dessa parte do Fator VIII é a causa da hemofilia clássica. Quando a pessoa com hemofilia clássica experiencia sangramento prolongado e grave, a única terapia verdadeiramente eficaz é a injeção de Fator VIII purificado. O custo do Fator VIII é alto e sua disponibilidade é limitada pois só pode ser obtido do sangue humano e apenas em quantidades extremamente pequenas. 
 Seu quadro clínico está associado a sangramentos intra-articulares (hemartroses), hemorragias musculares ou em outros tecidos ou cavidades. A hemartroses estão mais presentes nas articulações do joelho, tornozelo, cotovelo, ombro e coxofemoral. 
 Seu diagnóstico deve ser pensado sempre que há história de sangramento fácil após pequenos traumas, ou espontâneo, podendo ser hematomas subcutâneos nos primeiros anos de vida, ou sangramento muscular e/ou articular em meninos acima de dois anos. 
 Dentre os diagnósticos diferenciais deve ser lembrado outras doenças hemorrágicas, como a doença de von Willebrand. Pode haver também deficiência combinada de fatores como do fator VIII e o fator V, além da deficiência combinada dos fatores dependentes da vitamina K. 
 Seu tratamento tem como principal pilar a reposição do fator de coagulação deficiente (Favor VIII na hemofilia A ou fator IX na hemofilia B). Esses fatores são obtidos através do sangue de indivíduos saudáveis. Em certos casos é utilizado acetato de desmopressina (DDAVP), um análogo sintético da vasopressina que tem a vantagem de não apresentar os efeitos vasopressores, como o hormônio natural. Esse medicamento é utilizado no tratamento das intercorrências hemorrágicas em indivíduos com hemofilia A leve. Ainda, é utilizado antifibrinolíticos como o ácido tranexâmico e o ácido épsilon-aminocaproico. Esses ácidos inibem a ativação do plasminogênio a plasmina que é a principal proteína responsável pela dissolução do coágulo sanguíneo. Assim, os antifibrinolíticos são responsáveis por promover a estabilidade do coagulo.
· Tempo de protrombina (TAP ou TP): ele é utilizado no setor de hemostasia para se avaliar, por meio de seus fatores, a integridade da via extrínseca e comum da cascata de coagulação. Para uma pessoa saudável seu valor varia entre 10 e 14 segundos. O sangue é colhido em tubo contendo citrato de sódio que age como anticoagulante. Após a coleta a amostra de sangue é centrifugada para se obter o plasma sanguíneo, assim adiciona-se cálcio que reverte o efeito do citrato o que permite que ocorra a coagulação. O tempo que demora para coagular é medido opticamente.
· Tempo de coagulação: O coagulograma deve ser feito com a pessoa em jejum de 2 a 4 horas e consiste na recolha de uma amostra de sangue que é encaminhada para análise que é feito na hora e consiste na observação do tempo que leva para o sangramento parar.
· Índice internacional normalizado (INR): É um índice feito pela OMS para padronizar mundialmente o resultado obtido durante o teste. O INR é o TAP corrigido a padrões mundiais. 
· Tempo de tromboplastina parcialmente ativada (TTPA): É um exame laboratorial que avalia a eficiência da via intrínseca na medição da formação do coágulo de fibrina.  Sua medição se baseia na medição do tempo de coagulação de um plasma sanguíneo recalcificado em presença de cefalina e de um ativador (caolin, sílica, ácido elágico). Ele mede o tempo de ocorrência da coagulação após a adição de fosfolipídios e cálcio ao plasma. Seu valor normal é de 25 a 45 segundos. Resumindo: é o tempo em que a protrombina será convertida em trombina para a formação do coágulo.
· Dímero-D: Ao se degradar um coágulo fragmentos se originam como o Dímero-D. Seu exame possui alto valor preditivo negativo (VPN), ou seja, se oresultado for negativo, a chance de o paciente possuir qualquer uma das situações é descartada. Entretanto, esse VPN diminui de acordo com a idade. Diversas situações causam o aumento do dímero-d, mas as principais são trombose venosa profunda (TVP) e o tromboembolismo pulmonar (TEP). A TVP é a formação e impactação de um coágulo em alguma veia das pernas, normalmente após uma viagem longa, na qual o paciente fica sentado por muito tempo. O TEP ocorre quando há obstrução de algum dos vasos pulmonares por um trombo (coágulo) proveniente de uma TVP anterior ou uma arritmia cardíaca. 
· Tempo de trombina (TT ou TCT):  é um teste de sangue que mede o tempo que leva para se formar um coágulo no plasma de uma amostra de sangue contendo anticoagulante, depois é adicionado um excesso de trombina.[1] Ele  avalia o tempo de coagulação do plasma citratado na presença de trombina, permitindo testar a conversão de fibrinogênio a fibrina. Ele é usado para diagnosticar distúrbios da coagulação sanguínea e para avaliar a eficácia da terapia fibrinolítica.
· Tempo de sangria (TS): O TS mede a integridade da função plaquetária e da parede vascular. Ele mede o tempo de cessação do sangramento após pequena incisão realizada na face anterior do antebraço. Para tal, deve-se empregar um dispositivo próprio, descartável, que produz uma incisão de comprimento, largura e profundidade padronizados. O TS encontra-se prolongado em doenças plaquetárias qualitativas, quantitativas (plaquetopenias), doenças vasculares primárias (p. ex., vasculites) e doenças resultantes de defeitos de interação entre plaquetas e a parede dos vasos que alteram a adesão plaquetária (p. ex. doença von Willebrand, DVW).
· Exame de contagem de plaquetas: É um exame que estima o numero de plaquetas que circulam na corrente sanguínea do paciente. O número de referência de plaquetas, que indica normalidade, é de 150.000/mm³ a 450.000/mm³ (microlitro de sangue).  A contagem costuma ser maior que 450.000/mm³ em idosos, pessoas com colesterol alto ou que já tiveram tromboses. Mas se as plaquetas ultrapassam 1.500.000/mm³, o risco de problemas de saúde é grande.
4-Entender os fatores que podem alterar o processo de coagulação e hemostasia:
O diagnóstico de uma doença hemorrágica: Na anamnese, deve-se investigar fenômenos hemorrágicos espontâneos ou induzidos por trauma, como, por exemplo, acidentes, cirurgia, procedimentos dentários, vacinação, injeção e escovação dentária. Na vigência de história hemorrágica, é importante esclarecer se o sangramento é de origem sistêmica ou local ou se devido a um problema anatômico ou mecânico, tal como se verifica em pacientes com sangramento pós-operatório. 
A ausência de história hemorrágica prévia não invalida a possibilidade de doença hemorrágica, uma vez que, não raramente, o diagnóstico de algumas deficiências é realizado na vigência de sangramento no per ou pós-operatório. Sangramento oriundo de mais de um local sugere, em geral, doença sistêmica.
O exame clínico pode sugerir o diagnóstico, uma vez que diferentes padrões de sangramento podem ser característicos de algumas doenças. Em geral, pacientes com doença plaquetária quantitativa (plaquetopenia) ou qualitativa (plaquetopatia), assim como aqueles com doenças que acometem a parede dos vasos (vasculite, púrpura alérgica), apresentam sangramento em pele e mucosas. Por outro lado, pacientes com deficiência de fatores de coagulação de origem hereditária ou adquirida, assim como aqueles sob terapia anticoagulante, tendem a apresentar sangramento interno, tais como hematomas musculares, hemartroses (sangramento intra-articular), hemorragias intra-abdominais, hemorragia intracraniana, entre outras.
Dentre os fatores que alteram a coagulação e hemostasia temos as:
· Doenças hemorrágicas por deficiência de fatores de coagulação: caracterizam-se pela deficiência de um ou mais desses fatores. Clinicamente, as coagulopatias manifestam-se pela ocorrência de eventos hemorrágicos espontâneos ou precipitados por trauma. As coagulopatias podem ser de etiologia hereditária ou adquirida.
Como exemplo de doenças hereditárias temos a hemofilia, doença de von Willebrand, deficiência do fator XI, deficiência de protrombina – fator II, deficiência do fator V, deficiência do fator VII, deficiência do fator X, moléstia de Hageman – deficiência do fator XII, deficiência do fator XIII e deficiências combinadas.
Ainda há os trombos que são um coágulo anormal que se desenvolve no vaso sanguíneo. Após o desenvolvimento do trombo, o fluxo contínuo do sangue que passa pelo coágulo provavelmente vai soltá-lo e causar seu escoamento pelo sangue; esses coágulos que circulam livremente são conhecidos como êmbolos. 
As coagulopatias hereditárias são doenças hemorrágicas resultantes da deficiência de um ou mais dos fatores de coagulação, devido à(s) mutações nos genes que codificam esses fatores.
As coagulopatias adquiridas decorrem, em geral, de processos autoimunes primários, ou seja, sem associação com outras doenças; ou secundários, isto é, associados a outras condições, tais como doenças do tecido conjuntivo, câncer, gravidez, entre outras. Os pacientes com coagulopatias adquiridas podem desenvolver autoanticorpos (inibidores) contra qualquer um dos fatores de coagulação. Ao contrário das coagulopatias hereditárias, cuja manifestação clínica, em geral, acontece ao longo da vida, as coagulopatias adquiridas acometem indivíduos previamente assintomáticos, sem história familiar de doença hemorrágica e tendem a ser de mais gravidade.
Os defeitos plaquetários que levam a doenças hemorrágicas podem ser classificados em quantitativos (plaquetopenias), qualitativos (plaquetopatias) e podendo ser hereditária ou adquirida.
As plaquetopenias estão relacionados à produção, destruição ou distribuição de plaquetas. A púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) é uma das causas mais comuns de plaquetopenia. A PTI é uma doença hemorrágica autoimune, caracterizada por anticorpos contra as plaquetas do próprio paciente, que são, então, destruídas por fagocitose principalmente no baço.
A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é uma síndrome hemorrágica grave caracterizada por cinco sinais clássicos: anemia hemolítica microangiopática, plaquetopenia, alterações neurológicas, febre e disfunção renal. É doença rara, mais comum em mulheres. A PTT é uma doença microvascular que poupa as vênulas, mas acomete arteríolas e capilares.
A Síndrome hemolítica-urêmica (SHU) é caracterizada por quadro de anemia hemolítica microangiopática, insuficiência renal aguda, hipertensão e plaquetopenia leve a moderada.
Coagulação intravascular disseminada: A síndrome de CIVD, também conhecida como coagulopatia de consumo, decorre da deposição intravascular disseminada de fibrina com consumo dos fatores de coagulação e plaquetas. É consequência de condições clínicas associadas à liberação de material pró-coagulante na circulação e/ou que provoque o dano endotelial ou agregação plaquetária
As plaqueotopatias são caracterizadas por defeito na função das plaquetas podendo ser de origem hereditária ou adquirida.
5-Citar pró coagulantes, anticoagulantes e antiagregantes (Principais fármacos com essas características):
· Anticoagulantes clínicos: são medicamentos que impedem a formação de coágulos no sangue, porque bloqueiam a ação de substâncias que promovem a coagulação. Os principais usados clinicamente são a heparina e os cumarínicos.
· Anticoagulantes Naturais: 
· Prostaciclina (PGI2) Derivada do metabolismo do ácido araquidônico na célula endotelial. Tem função de potente vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária (diminui a possibilidade de formação de trombos). Em condições normais, as células endoteliais liberam quantidades mínimas de PGI2, mas quando são estimuladas por vários agentes, como a trombina, há liberação de maiores quantidades de PGI2. São agonistas fisiológicos da síntese de PGI2 nas células endoteliais: trombina, histamina e bradicinina.
· Trombomodulinas: proteínas de membrana presentes nas célulasendoteliais. Elas inibem diretamente o complexo protrombinase, pela ligação com o fator Xa. Liga-se à trombina, formando o complexo trombina-trombomodulina que então ativa a proteína C. A proteína C ativada reduz a formação de trombina através da inibição dos fatores Va e VIIIa. Além disso, o complexo trombina-trombomodulina diminui a capacidade da trombina de agregar plaquetas e ativar os fatores V, XIII e o fibrinogênio. A trombina ligada à trombomodulina é rapidamente degradada.
· Antiagregantes: inibem a formação do trombo, sem interferir de forma significativa nos segmentos de coagulação. Inibem a adesão e agregação, liberação de secreção das plaquetas, reduzindo os agregados plaquetários.
· O Ácido acetilsalicílico (AAS) atua inibindo a cicloxigenase, inibindo a formação do tromboxano A2 irreversivelmente e a prostaciclina reversivelmente, que regula a inibição do tromboxano.
· Ticlopidina e clopidogrel: inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP.
· Sulfimpirazona: inibe a cicloxigenase, inibe a produção do conteúdo dos grânulos das plaquetas e inibe a adesão plaquetária.
· Aprotinina: É um potente agente anti-fibrinolítico. Sua potência molar é de 100 a 1000 vezes maior que o ácido tranexâmico o ácido épsilonamino-capróico. Ele inibe diretamente a produção de kalikreína e, portanto, a ativação de plasminogênio pelo fator XIIa e indiretamente inibe a liberação de t-PA pela inibição de bradicinina.
· Colas de fibrina: As colas imitam a parte final da cascata de coagulação em que trombina é adicionada a concentrados de fibrinogênio na presença de cálcio e o coágulo é formado. Colas de fibrina têm sido usadas para auxiliar a hemostasia nas linhas de sutura durante cirurgias cardíacas para correção de defeitos congênitos. 
 
Referências bibliográficas:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595151567/cfi/6/100!/4/228/2@0:28.0
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_hemofilia_2ed.pdf	
https://pt.wikipedia.org/wiki/Tempo_de_tromboplastina_parcial_ativada#:~:text=Tempo%20de%20tromboplastina%20parcialmente%20ativada,forma%C3%A7%C3%A3o%20do%20co%C3%A1gulo%20de%20fibrina.
https://hilab.com.br/blog/dimero-d-alto-o-que-significa/
https://pt.wikipedia.org/wiki/Tempo_de_trombina
http://rmmg.org/artigo/detalhes/335#:~:text=As%20hemofilias%20s%C3%A3o%20doen%C3%A7as%20hemorr%C3%A1gicas,VIII%20e%20IX%20da%20coagula%C3%A7%C3%A3o.