Inflamação aguda Resposta antiviral- MAD 06/10

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Inflamação
aguda
Resposta
antiviral
MAD
Cap. 3- inflamaçã� � repar�
Cap. 4- Resp�t�
inat�
● Qual a função da inflamação?
○ Reparo;
○ Cicatrização;
● Inflamação: resposta protetora do
organismo essencial a sobrevivência, cujo
maior objetivo é remover o agente
causador da agressão e reparar o tecido
lesado;
● Resposta inflamatória: a principal
maneira pela qual o sistema imune lida
com as infecções e lesões teciduais é
estimulando a inflamação aguda, que é o
acúmulo de leucócitos, proteínas
plasmáticas e fluido derivado do sangue
em tecido extravascular, local de
infecção ou lesão. Os leucócitos e
proteínas plasmáticas, essenciais para a
defesa inata contra microrganismos,
circulam o sangue e são recrutados para
os sítios de infecção e lesão, onde
desempenham funções efetoras que
matam microrganismos e iniciam o
reparo do tecido danificado;
Situação 1: Aí você sai correndo de casa, acordou
atrasada, mas tudo tem um motivo explicável:
Ficou até 3h da manhã estudando para a prova de
MAD e perdeu a hora. Entra no carro, pega um
super trânsito, chega na faculdade, estaciona o
carro apressadamente, pega suas coisas que
estão no porta-malas, afinal, você traz sua casa
no carro. Quando vai fechar o porta-malas
“esquece o dedo”. A dor é insuportável.
Rapidamente você olha seu dedo, vermelho,
edemaciado, quente e imóvel. Você mal consegue
mexê-lo. Que belo começo de dia, você começou o
dia com um processo inflamatório! Mas fique
tranquilo! Ocorrerá reparo tecidual pelo seu lindo
sistema imune.
Situação 2: Ao tirar um “bife” do dedo, a região
pode ficar quente, vermelha, dolorida, com pus,
edemaciada e ainda pode haver comprometimento
do movimento do dedo. Sabe o que isso significa?
Que o seu sistema imune acaba de ativar o
processo inflamatório! O ato de tirar o “bife” gerou
quebra de barreira da pele e entrada de bactérias.
Assim que a bactéria for combatida, o próprio
sistema imune se encarrega de fazer reparo
tecidual.
1. A inflamação é um evento bom ou ruim?
Justifique.
Bom quando não é persistente, pois aumenta a
chegada de células do sistema imune no
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interstício. Mas se for persistente pode levar a
lesão no tecido.
2. Cite uma diferença entre os dois processos
inflamatórios apresentados nas situações 1 e
2?
Na situação 1 não tem rompimento da barreira.
3. Nomeie 5 componentes do sistema imune
presentes nas etapas da inflamação (da
situação 1 e 2).
Histamina, sistema complemento, macrófago,
monocito.
4. Como você identifica um processo
inflamatório? Encontre no texto um trecho que
representa a inflamação.
Vermelhidão, calor, edema.
Causas da inflamação
● Infecção: presença de patógenos
(toxinas);
● Inflamação: resposta do sistema imune
podendo ou não ter bactérias;
● Necrose tecidual (morte celular);
○ Trauma;
○ Isquemia (IAM);
○ Lesões químicas;
○ Corpos estranhos (ex: cristais de
colesterol na Aterosclerose);
● Entrada de bactérias, morte do
neutrófilo� pus;
Proteínas plasmáticas mais importantes nos
sítios inflamatórios
● proteínas de complemento;
● anticorpos;
● reagentes da fase aguda;
Mediadores químicos envolvidos na inflamação
● Comunicação no processo
pró-inflamatório
○ Aminas vasoativas (ex:
histamina)/ Cinina vasoativa (ex:
bradicinina);
○ Produtos lipídicos/ metabólitos
do ácido araquidônico (ex:
prostaglandina, prostaciclina,
leucotrieno);
○ Quimiocinas (guia os
componentes imunes por
quimiotaxia);
○ Produtores da ativação do
sistema complemento (ex: C3b,
C3a, C5a) ;
● Comunicação no processo
anti-inflamatório
○ Citocinas (ex: IL-10 e TGF beta);
○ Produtos lipídicos (ex: lipoxina/
metabólito do ácido
araquidônico);
Células sentinelas são as que mais produzem
mediadores químicos inflamatórios (mastócito,
macrófago e célula dendrítica).
Citocinas imune inata (funções e propriedades)
● Produzidas principalmente por
macrófagos e DCs teciduais, incluindo os
mastócitos, cél. endoteliais e algumas
epiteliais;
● Maioria das citocinas atua sobre cél. que
estão próximas a célula de origem (ação
parácrina). Em alguma infecções graves,
uma quantidade suficiente de citocinas
pode ser produzida, de modo que
quantidades significativas entram na
circulação e atuam a distância (ação
endócrina);
● Diferentes citocinas tem ações similares
ou sobrepostas; uma citocina pode
estimular a produção de outras,
estabelecendo cascatas que amplificam a
reação ou induzem novas reações;
● Citocinas da imunidade inata exercem
vários papéis: indução da inflamação,
inibição da replicação viral, promoção
das respostas de células T e limitação
das respostas imunes inatas;
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Mediadores lipídicos da inflamação-
metabólicos do ácido araquidônico
● Necrose celular/ destruição de
fosfolipídeos da membrana;
● Enzima fosfolipase A2 atua no fosfolipídio
de membrana e gera o ácido
araquidônico;
● Enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase
atuam no ácido araquidônico e geram
metabólitos chamados de eicosanóides;
● Exemplos de eicosanóides:
prostaglandina, prostaciclina, leucotrieno,
tromboxano;
● Eicosanóides possuem papel fisiológico,
mas também atuam na inflamação
(vasodilatação, dor, febre);
● Alterações reversíveis que ocorrem nos
vasos sanguíneos no tecido infartado ou
lesado: fluxo sanguíneo aumentado para
o tecido, decorrente da vasodilatação;
aumento da aderência dos leucócitos
circulares e vênulas aos fluidos e
proteínas plasmáticas;
● Estas alterações são induzidas por
citocinas e pequenas moléculas
mediadoras derivadas de cél. sentinela
residentes no tecido (mastócitos,
macrófagos, DCs, e cél. endoteliais, em
resposta à estimulação por PAMPs e
DAMPs;
Ações de mediadores químicos (local e
sistêmica)
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Ativação de células imunes teciduais
● Bactéria no tecido ativa mastócitos e
macrófago;
● Célula dendrítica pode atuar também;
Reconhecimento e ativação de células imunes
teciduais
1. Macrófago
● Ativação via reconhecimento do patógeno
e posterior fagocitose;
● DAMP pode ser reconhecido nas
SITUAÇÕES 1 (inflamação aguda/ ativação
da resposta inflamatória) e 2 (inflamação
aguda/ evento vascular);
● PAMP e PRR= liberação de citocinas pró-
inflamatórias IL-1, IL-6, e TNF-ALFA,
quimiocinas e outros mediadores
químicos;
○ TNF e IL-1: macrófago; atua no
vaso, hipotálamo, fígado;
● Muitas citocinas produzidas por células
imunes inatas, como TNF, IL-17, IL-5 e
IFN-γ, também são produzidas por
linfócitos T em respostas imunes
adaptativas.
● As inflamações agudas e crônicas,
envolvem o recrutamento e ativação de
monócitos e linfócitos;
● Os sítios de inflamação crônica também
sofrem remodelamento tecidual, com
angiogênese e fibrose;
● Embora estímulos imunes inatos possam
contribuir para inflamação crônica,
podendo haver envolvimento do sist.
imune adaptativo, pois citocinas
produzidas pelas células T são POTENTES
INDUTORES DE INFLAMAÇÃO;
Pus: exsudato constituído por neutrófilos, resíduos
liquefeitos de células necróticas e fluido de
edema;
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O reconhecimento de microrganismos por
qualquer uma das 3 vias do complemento resulta
no recrutamento e montagem sequencial de
proteínas adicionais do complemento em
complexos proteases.
● 1º leucócito a ser recrutado no sangue
para os sítios de inflamação é o
neutrófilo, por ser o leucócito mais
abundante no sangue e o que responde
mais rápido aos sinais quimiotáticos;
2. Mastócito
● a C3 convertase, cliva a proteína central
do sistema complemento, produzindo C3a
e C3b. O fragmento maior C3b fixa
covalentemente à superfície microbiana
(via complemento ativada);
○ C3b atua como uma opsonina
para promover fagocitose de
microorganismos.
○ C3a (fragmento menor) é
liberado e estimulação a
inflamação atua como agente
quimiotático para neutrófilos,
induzindo a desgranulação de
mastócitos e aumentando a
permeabilidade vascular,
permitindo o extravasamento de
proteínas e fluido plasmático
para os sítios de infecção;
● C3b liga-se a outras proteínas do
complemento para formar uma protease,
a C5 convertase, que cliva C5 gerando
um peptídeo liberado (C5a) e um
fragmento maior (C5b) que permaneceligado às membranas celulares
microbianas;
● C5a exerce os mesmo efeitos
pró-inflamatórios de C3a e é mais
potente;
● C5b inicia a formação do complexo com
as proteínas C6, C7, C8 e C9 do
complemento que são montadas no poro
de uma membrana, complexo de ataque
à membrana (MAC, do inglês);
○ MAC causa a lise celular em que
o complemento é ativado;
Sistema Complemento
● várias proteínas que trabalham
conjuntamente na opsonização
(facilitação da fagocitose por proteínas)
de microrganismos, promoção de
recrutamento de fagócitos para o sítio de
infecção e destruição direta dos
microrganismos;
● As cascatas enzimáticas resultam em
uma amplificação da quantidade de
produtos proteolíticos gerados em cada
etapa. Esses produtos exercem as
funções efetoras do sistema
complemento;
○ além do sistema complemento,
outras cascatas proteolíticas de
importância médica incluem vias
da coagulação sanguínea e o
sistema cininacalicreína que
regula a permeabilidade
vascular;
Vias de ativação do complemento: a ativação do sistema
complemento pode ser iniciada por três vias distintas, todas levando à
produção de C3a, que estimula inflamação, e C3b (etapas iniciais). O
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C3b inicia as etapas tardias da ativação do complemento, culminando
na produção de peptídeos que também estimulam a inflamação (C5a), e
C9 polimerizado, que forma o complexo de ataque à membrana, assim
denominado por criar “furos” nas membranas plasmáticas (etapas
tardias). As principais funções de proteínas relevantes produzidas em
diferentes etapas são mostradas.
Função dos macrófagos
● Os macrófagos são ativados por produtos
microbianos como LPS e IFN-γ derivados
da célula NK. O processo de ativação do
macrófago leva à ativação de fatores de
transcrição, transcrição de vários genes,
e síntese de proteínas que medeiam as
funções destas células. Na imunidade
adaptativa mediada por células, os
macrófagos são ativados por estímulos
oriundos dos linfócitos T (CD40-ligante e
IFN-γ) e respondem essencialmente da
mesma forma. Os macrófagos também
podem ser ativados por outros sinais
para então promoverem reparo tecidual e
fibrose
Reparo tecidual
● Macrófagos M1 (liberação de citocinas,
modulando a diferenciação celular para
macrófago M2);
● Macrófago M2 (liberação de citocinas
anti-inflamatórias IL-10 e TGF-beta/
ativação de fibroblastos);
● Fibroblastos (produção de matriz
extracelular);
Ações:
● Fatores de coagulação;
● Fatores de crescimento;
● Agregação plaquetária;
● Ação de fibroblastos e colágeno. Pouco
na inflamação aguda;
● Atuação de LIPOXINA e CITOCINAS
anti-inflamatórias (IL-10 e TGF-BETA),
produzida por macrófagos. Envolvidas na
ativação de fibroblasto, angiogênese e
reparo tecidual;
Como as feridas cicatrizam?
● Se houver remodelamento tecidual por
muito tempo e presença de linfócitos,
caracteriza inflamação crônica;
Sinais fisiológicos da inflamação
1. Calor: aumento do fluxo
sanguíneo/elevado metabolismo celular;
2. Rubor (vermelhidão): vasodilatação,
aumento do fluxo sanguíneo,
concentração de hemácias;
3. Tumor (edema): excesso de exsudato no
tecido intersticial ou cavidades serosas,
vasodilatação;
4. Dor: libertadores de mediadores solúveis
(bradicinina, prostaglandina), aumento da
permeabilidade plasmática e
extravasamento de fluídos, influxo
celular, quimiotaxia;
5. Perda de função: fibrose (comum em
inflamação crônica);
Epiderme
● As superfícies epiteliais intactas formam
barreiras físicas entre os microrganismos
presentes no meio externo e o tecido do
hospedeiro, e as células epiteliais
produzem compostos químicos
antimicrobianos que impedem
adicionalmente a entrada dos
microrganismos;
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● Os epitélios nas portas de entrada dos
microrganismos atuam como barreiras
físicas, produzem substâncias
antimicrobianas e abrigam linfócitos
intraepiteliais que se acredita serem
capazes de matar microrganismos e
células infectadas.
Resposta antiviral
● Principal forma pela qual o sistema
imune inato bloqueia as infecções virais
é a indução da expressão de interferons
do tipo I, ação mais importante inibir a
replicação viral;
● Os interferons do tipo I constituem uma
ampla família de citocinas relacionadas,
que medeiam a resposta imune inata
inicial as infecções virais.
○ Interferons do tipo I, sinalizando
via receptor de interferon do tipo
I, ativam a transcrição de vários
genes que conferem as células
uma resistência a infecção viral
(denominado estado antiviral);
○ Ação antiviral do interferon I,
primeiramente é uma ação
parácrina. Uma célula infectada
secreta interferon para atuar e
proteger cél. vizinhas;
● Dentre os interferons do tipo I, os mais
importantes para a defesa viral são IFN-α
e o IFN-β (uma proteína única);
Células Natural Killer- NK
● Resposta inata a infecções virais, cél.
tumorais, etc;
● Reconhecimento de células que não
expressam MHC-I (ex. células infectadas,
cél. em morte, cél. tumorais);
● Na ausência do MHC-I, a NK perde
sinalização inibitória e libera grânulos
(perforinas e granzimas) através da
sinalização do receptor de ativação:
ativação de caspases= apoptose;
Citocina INTERFERON/ IFN-I (IFN-alfa e beta)
● Células infectadas por vírus aumentam a
produção de IFN-I;
● Resultado:
○ Bloqueio da replicação viral
(estado viral);
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○ Aumenta a expressão MHC I
(aumenta reconhecimento do
TCD8);
○ Ativa NK, LTCD8, macrófagos;
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