HPV Vírus do Papiloma Humano

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HPV – Vírus do Papiloma Humano
-Mecanismo bastante importante e interessante.
-Relevância grande pela participação na geração do câncer de colo de útero.
-Vacinação oferecida pelo SUS.
-Importante para a saúde pública. 
-Gera lesões verrugosas na pele, e os papilomas são essas lesões.
-Muito comum as pessoas relacionarem o HPV a IST´s, mas na verdade é que o HPV tem tipos virais que podem ser sexualmente transmissíveis e pode gerar o câncer e os condilomas, que são as verrugas genitais.
-Mas temos também um número imenso de tipos virais que geram as verrugas simples em lesões de pele que aparecem em mãos, pescoço, pés Lesões benignas, causadas pelo HPV e são comuns.
-Infectam e imortalizam queratinócitos – Verrugas e condilomas; câncer. 
-1894 Litch se inocula com raspado da verruga de seu irmão uma verruga aparece no local da inoculação. Começou a perceber que as lesões não eram de aparecimento cutâneo casual, mas sim de origem patogênica, e assim teria um agente etiológico. Então ele raspou as verrugas que o irmão dele tinha na mão e depois fez um corte na sua pele e colocou esse raspado. E depois de algumas semanas brotou uma verruga naquele local. As verrugas de nossa pele não aparecem por acaso, cada verruga é um ponto de infecção por HPV.
-1907 Ciuffo filtra um raspado de verrugas e prova que elas têm etiologia viral. Foi confirmado que o agente patogênico era um vírus – na época não chamava vírus e sim agentes filtráveis. Ao raspar uma verruga e filtrar esse raspado em um filtro que retém bactérias, ainda assim o filtrado é capaz de causar infecção mostrando que o agente etiológico passava nesse filtro. Hoje sabemos que são os vírus e eles passam esse filtro por serem menores.
Características
-Família Papillomaviridae – vírus de DNA fita dupla não envelopado (lipídico) e isso faz com que ele se torne bastante resistente ao ambiente. Pois os vírus com envelope lipídico pode ser degradado com qualquer sabão e fazendo que o vírus perca sua infecciosidade.
-Gênero: Papilomavirus
-Genoma de DNA fita dupla
-Não envelopado
-Difícil cultivo em laboratório
-Tropismo pelo epitélio (os vírus penetram e se replicam especialmente em queratinócitos em células da derme).
HPV
HPV Mais de 100 tipos virais. É constituído por muitas linhagens de vírus, que recebem o número do 1 até o 100 Tropismo pelo epitélio queratinizado e não queratinizado causando diferentes doenças. 
Isso é importante para quando é diagnosticado em uma paciente com uma infecção no colo do útero por um tipo 6, podemos dizer que ela esta infectada por um tipo viral de baixo risco, logo existe baixa chance desse HPV virar um carcinoma, mas se for encontrado o tipo 16 e 18 ela tem uma elevada chance de evoluir para câncer, nada é 100% mas estamos falando de riscos. 16 e 18 são de alto risco e o 6 e 11 de baixo risco. Pode ser por exemplo que uma pessoa tenha um carcinoma que seja desencadeado pelos tipos virais 6 e 11, mas a chance é bem menor.
Dinâmica dos queratinócitos
-São as células onde pelas quais o HPV tem tropismo. 
-Os queratinócitos se renovam o tempo inteiro, então tem a camada mais subjacente, tem a derme (da pele) onde nascem os queratinócitos, eles são células jovens com núcleos grandes que indica um ciclo celular bastante dinâmico onde esta tendo muita produção de proteína, onde a célula esta se dividindo, dando origem a outras células. Ou seja, tem os queratinócitos bastante ativos e conforme o tempo for passando eles vão paralisando a sua divisão celular e depois eles entram em apoptose perdendo o núcleo. Quando isso acontece a célula morre e ai no epitélio queratinizado tem essas células mortas e se enchendo de queratina, o que não acontece na mucosa, na mucosa as células tem o processo de morte, mas elas não vão ser preenchidas de queratinas porque a mucosa não é queratinizada. Na superfície da pele é importante ter essa cobertura de queratina (células mortas) porque isso protege, impermeabiliza a nossa pele e o fato de não ter células vivas expostas faz com que a nossa pele não seja de fácil acesso pelo vírus. 
O HPV para entrar só consegue se for por um microfissura, coçando a pele, em uma lesão, onde o HPV vai entrar. 
Esses queratinócitos demoram 2 meses-2 meses e meio para saírem da derme e efetivamente chegarem a essa parte mais superficial onde eles já morreram e ai eles vão ser descamados, normalmente quando coçamos a pele, passa mão, estamos dispersando um grande número de células mortas. 
Então todo esse processo dura entre 2 meses-2 meses e meio onde tem os queratinócitos sendo induzido a parar sua multiplicação e depois a entrar em apoptose. E ai ele vai chegar a parte mais superficial onde será substituído por queratinócitos jovens que estão vindo atrás cumprindo o ciclo. 
Isso gera um problema quando a gente imagina que o queratinócito vai morrer, vai ter sua multiplicação paralisada e vai entrar em apoptose. Fica um pouco confuso pensar em como o HPV irá se instalar nessa célula se ela vai morrer? Como o vírus irá se estabelecer no queratinocito, se ele tem um prazo de validade tão curto?
Enfim, ocorre a infecção, se o HPV não fizesse nada e simplesmente esperasse o queratinócito cumprir seu ciclo celular a gente não teria mais nenhuma infecção por HPV, pois todas teriam acabado (o HPV entraria, o queratinócito morreria e o HPV morreria junto com ele). Por isso o HPV desencadeia um processo muito particular e interessante que é a imortalização do queratinócito. 
Patogênese
Após a transmissão desse vírus como adquirimos o HPV? O HPV que vai causar verruga de pele que é causado pelos tipos com um tropismo pelo epitélio queratinizado. A pessoa entra em contato com ele de diversas formas no dia a dia, se encostar em uma maçaneta, apertar a mão de uma pessoa, sentar em uma cadeira, pisar no chão estando descalço e tudo isso faz entrar em contato com o HPV. Através de lesões muito pequenas na pele, pequenas feridas, através de uma coceira e assim acaba levando o HPV para a camada basal ou para os queratinócitos. O HPV não fica parado na superfície/no estrato córneo, porque caso ficasse ele não conseguiria entrar na pele, por isso ele precisa de uma micro lesão pra poder chegar nessa região, onde ainda há células vivas e ativas. 
Chegando nesse local ativo, ele se instala na célula e ela começa a produzir o vírus, produzindo algumas proteínas, sendo as mais importantes as proteínas E6 e E7. A proteína E6 vai interferir com a proteína P53 dos queratinócitos e a proteína E7 vai interferir com a proteína RB do retinoblastoma. Isso causa um impacto muito importante nos queratinócitos ou nas células epiteliais de modo geral, se não estiver falando de epitélio queratinizado.
A proteína do retinoblastoma é a proteína que vai induzir que a célula epitelial pare de se multiplicar, é ela que vai dar o primeiro sinal para que a célula comece a morrer como toda célula epitelial tem que morrer. Depois a proteína P53 é aquela que vai induzir o inicio da apoptose fazendo com que a célula perca seu núcleo. Então, esse processo de primeiro parar a sua replicação e depois entrar em apoptose é essencial para que o queratinócito e toda célula epitelial chegue ao fim da sua vida, cumpra seu ciclo e após dois meses ele esteja localizado na superfície da célula e seja disperso, se desgarre e de espaço para uma outra célula que está vindo atrás.
Mas quando a proteína E7 se liga a proteína do retinoblastoma tem esse processo de paralização da multiplicação prejudicado e a célula para de ter sua multiplicação limitada, ou seja, ela continua se proliferando, mesmo recebendo um estimulo para parar a sua proliferação. Ao mesmo tempo ela também não entra mais em apoptose, então temos queratinócitos, células epiteliais imortalizadas e se proliferando.
E com isso, células que não morrem e se proliferam constantemente em algum momento vão apresentar alterações malignas e com capacidade de invadir tecidos que nada mais é do que o câncer. Ocorre o tempo inteiro. Toda essa patogenia, é principalmente com relação aos tipos virais que causamcâncer. A patogenia da verruga, se dá pela transmissão dos tipos virais que causam a verruga de pele, sabemos que ocorre de alguma forma a paralisação da apoptose, que aquela célula continua se multiplicando. Mas no caso da verruga de pele não ocorre essa evolução para câncer, não tem alterações malignas. Uma verruga de pele é uma lesão bastante branda e benigna que pode ser retirada por questões estéticas, não tem problema ali ter a verruga. 
O problema é que a ciência ainda não conhece a patogênese e como funciona a formação da verruga, até por ser um processo benigno não gera tanto interesse assim. Agora a formação do câncer a partir da infecção pelo HPV já é bastante estudada (que é a patogênese que apresentamos anteriormente).
-Até mesmo os tipos virais que se instalam no epitélio e levam ao câncer, a maioria dessas infecções são eliminadas pelo sistema imune. Então temos um número muito grande de casos de câncer de colo de útero todos os anos, mas isso é só uma pequena porcentagem de pessoas que se infectaram por HPV, pois a maioria das pessoas que são infectadas não chegam a manifestar sintomas porque são controladas pelo sistema imune antes dos sintomas aparecerem. 
-> Verrugas cutâneas/pele normal e condiloma acuminado 
A patogênese da verruga cutânea segue mais ou menos o mesmo raciocínio. Temos o epitélio queratinizado da pele onde temos as células jovens embaixo e em algum momento as células começam a receber um sinal para que elas parem sua multiplicação, através da proteína do retinoblastoma. E elas começam a entrar em apoptose porque a proteína P53 manda elas fazerem isso, elas morrem e vão ser substituídas por novos queratinócitos que estão vindo atrás. 
Quando ocorre infecção por HPV esses queratinócitos recebem o sinal da proteína do retinoblastoma, mas a proteína E7 do vírus se liga nessa proteína impedindo que ela atue, então as células não paralisam mais a sua multiplicação, elas continuam se multiplicando. Ao mesmo tempo a proteína E6 impede que a proteína P53 atue então essas células além de estarem se multiplicando não entram mais em apoptose e elas continuam vivas e se replicando normalmente no epitélio. O problema é que todo esse mecanismo de renovação da pele não para, então temos sempre novas células epiteliais nascendo, vindo debaixo para cima e ai elas vão sendo produzidas e encontram essa massa de células infectadas pelo HPV que não morreram e ai o processo continua, vai ter as células jovens empurrando as células mais antigas que estão imortalizadas para cima e ai temos a lesão que é a verruga que é um grupo de células epiteliais que não morreram e estão sendo agora empurradas cada vez mais para fora da pele que faz aquela lesão com elevação no tecido epitelial.
Manifestações clínicas
Verrugas cutâneas simples 
-São chamadas também de verrugas vulgares.
-São lesões benignas retirada apenas por questão estética.
-Normalmente possuem aspecto hiperpigmentado, como consequência da produção de melanina na região.
-Quando se apresenta em regiões de mãos e pés, elas costumam ser hiperqueratinizadas também, porque mãos e pés são regiões queratinizadas, portanto as verrugas nestas regiões apenas reproduz o aspecto da região em que ela está.
-Verrugas que se apresentam em axila e pescoço costumam ser múltiplas, devido a região de dobra, então o contato da pele com a axila por exemplo de abrir e fechar o braço, esse movimento propicia infecção em outras regiões adjacentes com o vírus que está nesta região mais pontual.
-Na região do pescoço devido ao uso de cordão por exemplo, isso provoca micro lesões e espalhamento do vírus que estava em uma verruga para outras regiões ao lado.
-É um processo bastante benigno e ninguém morre por ela.
-São bem delimitadas 
-Superfície levemente rugosa, queratinizada e quase sempre hiperpigmentada.
-Causadas por tipos de baixo risco com tropismo pelo epitélio queratinizado.
Verruga plantar:
-Diferencia da vulgar devido a localização.
-Regiões do pé em que você pisa o tempo todo. Acontece que o tecido epitelial e células jovens vindo e empurrando essas celulas infectadas, elas não conseguem formar aquela elevação, devido ao pé o tempo inteiro pressionando está região, então a verruga acaba se formando para dentro (há uma massa de celulas pressionadas). 
Pé cheio de verrugas plantares - sendo apresentada também de forma única (mais comum).
-Benignas, mas podem ser bastante dolorosas, quando pisa costuma doer.
-Facilmente se pega andando descalço em qualquer lugar, porque o chão está cheio de HPV.
-Crescem internamente devido ao peso sobre a lesão
-Causadas por tipos de baixo risco com tropismo pelo epitélio queratinizado. 
-Podem ser confundidas com calos
-Bem delimitadas
Condiloma acuminado – Verrugas Genitais
-Em geral são múltiplas
-Bem delimitadas
-Aspecto de “couve-flor”, com superficie bastante rugosa 
-Podem ser causadas por tipos de baixo ou alto risco
-Causam lesões em toda região da mucosa genital, no pênis, vulva, períneo e ânus (mucosa genital) Podem atingir o colo do útero.
-Ficam múltiplas por uma questão de localização e o atrito diário no local, até o fato de caminhar acabam influenciando no contato e contamina outras regiões da mucosa, levando o aparecimento de múltiplos condilomas.
-Caso a paciente tenha uma relação sexual, os vírus do local que estão alojados na parte externa podem alcançar o colo do útero e se forem do tipo de alto risco tem uma grande chance de evoluirem para um câncer de colo de utero.
HPV oral 
-Transmitida principalmente através do sexo oral
-Podem causar o câncer bucal, uma das principais causas
-Quando se manifesta pode ter aspecto de verrugas – onde fica essa lesão externa no formato verrugoso - ou com aspecto plano de uma lesão com aspecto esbranquiçado.
Neoplasia intraepitelial (NIC) e Carcinoma Cervical
Quando o HPV atinge o colo do útero, pode ter nas células alterações que vão causar mais do que uma lesão estética. Pode ter uma alteração celular que vai afetar toda a região do tecido e eventualmente pode atravessar o tecido, saindo do colo do útero e se transformando num câncer, um carcinoma invasor. 
Então, na imagem acima temos o aspecto das células normais do colo do útero, então temos a membrana basal, a superfície também é formada por células achatadas (não tem o processo da célula se encher de queratina e morrerem porque não é um epitélio queratinizado). Então o que vai acontecer, como é uma mucosa, as células epiteliais começam a ficar com seu núcleo bem pequeno e as células começam a ficar achatadas como se fossem uma folha com o núcleo bem pequenótico e ela é descamada normalmente dando lugar a outra célula que está vindo atrás. Quando o HPV se instala, ele acaba gerando lesões que de inicio são lesões pequenas chamadas de lesões de baixo grau que se não forem tratadas vão aumentando em extensão e em qualidade de alterações, as alterações vão ficando cada vez mais visíveis e mais extensas no tecido. Quando temos uma grande quantidade de células já e muito alteradas estamos falando de lesões de alto grau, mesmo tendo uma grande quantidade de células tomadas é possível tratar, pois enquanto as alterações são restritas a esse tecido, podemos tratar removendo essas células infectadas, o problema é quando a membrana basal é rompida e tem o extravasamento de células alteradas para outros tecidos e ai estamos falando de um carcinoma invasor.
-NIC e Carcinoma Cervical:
Então quando falamos de lesões no colo do útero provocadas por HPV falamos de 2 eventos, que parecem a mesma coisa mas não é: um é a Neoplasia Intraepitelial e o outro o Carcinoma.
-A neoplasia intraepitelial (NIC) se refere a presença de células com alterações malignas, porém limitadas ainda ao tecido e aquela região- as células alteradas ainda não estão em grande quantidade e ainda não saíram daquele tecido. 
-Ambos NIC e carcinoma desenvolvem o Câncer do colo do útero. E são causados pelos tipos de alto risco- tipo 16 e 18.
-Transmissão sexual ou de uma pessoa com HPV para outra, ou porque no ato sexual, você carreiavírus que estão ali formando condilomas na região externa do trato genital feminino.
-A evolução é lenta, normalmente leva uma média de 5 anos Exames ginecológicos periódicos podem detectar lesões pré malignas que podem ser tratadas, antes que haja um câncer instalado. 
As NIC sempre surgem. O câncer de colo de útero sempre segue o caminho, começando com uma neoplasias intraepiteliais (NIC) que vai progredindo/aumentando de extensão e, sem tratamento, evoluem para o carcinoma cervical. 
Imagem 1: Aspecto de um câncer do colo de útero, onde o colo do útero foi removido, sendo possível visualizar o problema no colo do útero. A lesão começou com uma infecção pontual pelo HPV e se vê uma grande extensão de região do colo do útero alterada por conta da infecção.
Imagem 2: Útero todo removido/com lesão bem visível, em pacientes jovens consegue-se retirar só o colo do útero para que ela possa engravidar, caso queira. Já em pacientes que não querem ou estão mais velhas, pode retirar tudo, colo e útero. 
Diagnóstico da Infecção pelo HPV – Infecção Genital – Câncer de colo de útero
-Clínico: pelo exame ginecológico que olha o colo do útero para ver se há algum erro com ele.
-Citopatológico: possível visualizar a infecção por HPV antes que comece a aparecer com alterações visuais no colo do útero.
 - Realizado através de um esfregaço de células da região do colo do útero durante o exame ginecológico com espátula e com uma escovinha que raspa as células do colo do útero, coloca em uma lamina e leva ao laboratório, onde será feito uma coloração.
- O esfregaço é tratado através da coloração de Papanicolaou que tinge as células para conseguir visualizar as lesões e analisar se é saudável ou se há alteração no colo do útero. O correto é conseguir visualizar todas as nossas células do colo do útero assim como na imagem acima, células estas com aspecto achatado como se fosse uma “folha” bem fina com núcleo muito pequeno, que chamamos de picnótico e com a coloração bem uniforme. 
Possível ver na imagem células com aspecto já acometidas pelo HPV com núcleo grande, indicando que a célula está em atividade, quando não deveria, pois deveria estar com o núcleo pequeno, pronto para morrer, pois é uma célula que deveria estar descamando, mas então ela não morreu e continua com o núcleo ativo e com o halo em volta do núcleo (parte branca ao redor do núcleo que são os coilócitos).
O coilócito é uma característica, quase que uma certeza. Quando encontrar significa uma infecção por HPV.
- Células infectadas por HPV: Coilócitos (quando está presente tem infecção pelo HPV na lamina.) ou Alterações nucleares - se houver presença dele ou de alguma outra alteração sugestiva de infecção por HPV é indicado uma colposcopia.
-Colposcopia: Exame que permite a visualização melhor do colo do útero para verificar se há alguma alteração, porque quando o HPV começa a causar as alterações, ele começa consequentemente a gerar a alteração não só a nível celular, mas visual também. O colo do útero começa a apresentar algumas modificações que não são normais. (Aumento de até 40x)
Primeira foto tem uma cérvix normal não sangra, não tem alteração de cor, parece saudável. Região tomada pelo HPV começa a ficar com coloração esbranquiçada percebe-se, o aumento da ferida e já o seu aspecto com sangramentos (quando a lesão já está bastante avançada).
-Quando ainda temos a lesão pequena ainda, tudo ainda é muito recente chama-se de NIC I – relativo a uma neoplasia intraepitelial cervical de grau I.
-O NIC III é quando quase todas as células estão tomadas. Mais de 2/3 das células do colo do útero já tomadas.
-NIC III - carcinoma in situ é quando todas as células estão tomadas com alterações, porém ainda não atravessou o tecido.
-Ao atravessar o tecido, já é um carcinoma invasor, pois ele já está atingindo/invadindo outro tecido.
-É realizado quando há alterações na citopatologia.
-Histopatologia: Verificada alteração no colo do útero, é solicitada analise histopatológica para analisar o grau da lesão.
Quando o médico identifica alguma alteração na colposcopia, ele solicita uma histopatologia, retirada de um fragmento do tecido e começa a visualizar como as células foram afetadas com um corte histológico, identificando a proporção de células no tecido que estão alteradas pelo HPV.
Se não tem alteração é a morfologia normal – o que se espera encontrar, quando se tem até 1/3 de células alteradas é uma displasia leve (NIC 1 - de baixo grau, porque até ai é fácil de reverter, sendo quase 100% dos casos tratáveis e não evoluem para câncer)
O problema é quando a abordagem do paciente é feita quando já está em uma lesão de alto grau (HSIL) pode ser NIC II que é quando está comprometido até 2/3 de células afetadas; Ou NIC III mais de 2/3 ou todo o epitélio comprometido e alterado. Quando o epitélio está todo tomado é uma lesão de alto grau, até o carcinoma in situ (localizado) é tratável. Quando interfere as células adjacentes já é carcinoma invasor. Ai o problema já não é mais por infecção do HPV, já é um câncer que invadiu e deve ser tratado como outros tipos de cânceres. 
Tratamento
-Verrugas cutâneas
Remoção com bisturi, laser ou crioterapia – NÃO RETIRAR EM CASA, pois irá retirar só a parte superficial, porém o HPV infecta as células abaixo da epiderme, as células jovens continuarão a empurrar essa massa de células infectadas e a verruga irá voltar. O correto é procurar o dermatologista porque vai extrair as células alteradas já contaminadas e adjacentes para que a verruga não retorne.
-Condiloma acuminado
Ácido tricloroacético faz com que as verrugas regridam bastante e até caiam algumas e ai fica com o epitélio/mucosa sem verrugas. É o tratamento mais indicado.
-Neoplasias intraepiteliais- depois de NIC I
O ideal é remover o tecido para que não deixe que as células alteradas se espalharem e levarem a um câncer. Pode fazer uma conização (remoção do colo do útero) ou histerectomia (remoção do útero como um todo, inclusive o colo) mais indicado em mulheres mais velhas e com filhos.
Como teve um impacto no colo do útero, porque removeu bastante tecido. Caso a mulher engravide pós conização deve fazer uma cerclagem para fechar essa área e a criança não sair, escorregar ou sofrer um aborto espontâneo. 
Prevenção
-O uso de preservativo é sempre recomendado, mas no caso do HPV não previne totalmente. Pois mesmo que não haja transmissão de uma pessoa para outra, se uma mulher tiver com as verrugas na vulva o ato sexual com ou sem preservativo fará o carreamento de vírus para o colo do útero.
-Vacinação em crianças e adolescentes de ambos os sexos preferencialmente antes do início da vida sexual (é mais efetiva pois a chance de nos primeiros contatos sexuais haver uma contaminação por HPV é altíssima) Previne contra os tipos 6, 11 (baixo risco), 16 e 18 (alto risco) que estão amplamente disseminados na população ÚNICA FORMA QUE PREVINE- PREVINIR E DIMINUIR O NUMERO DE CANCER DE COLO DE UTERO. NÃO É PARA PREVINIR VERRUGAS
A forma mais importante é realizar o exame preventivo anualmente Detecta NIC em estágio inicial.
-Necessidade em ter acompanhamento ginecológico regular.
-O carcinoma invasor progride a partir da NIC.
-5 anos é tempo médio de evolução NIC Carcinoma
-Se detectado em NIC 1 a taxa de cura é de 100%.