ONCOLOGIA - DEFINIÇÃO + CARCINOGENESE + ETIOLOGIA

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Oncologia
História
↪ Oncologia do grego oncos significa tumor e é a área da medicina que estuda as neoplasias ou tumores.
↪ Já do latim significa caranguejo, já que “adere a qualquer parte que agarra, de uma forma obstinada como o caranguejo”.
↪ O tumor é uma tumefação: causada por processo inflamatório ou neoplásico
“Neoplasia é massa anormal de tecido, cujo crescimento excede, além de ser incoordenado com tecidos normais, e persiste mesmo após cessação dos estimulos desencadeante”
Rupert Willis, 1952
“Essa massa anormal não comporta qualquer finalidade, consome o hospedeiro pois seu crescimento compete com as células e tecidos normais pelos suprimentos de energia e substratos nutricionais, e é praticamente autônoma”
Stanley L Robbins, 1989
Fatores cancerígenos
As neoplasias irão se diferenciar em benigna e maligna a partir dos seguintes pontos:
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● Diferenciação celular
↪ Grau em que as células parenquimatosas neoplásicas se assemelham as normais (morfológico)
￫ Bem diferenciado (G1)
￫ Moderadamente diferenciados (G2)
￫ Pouco diferenciado (G3)
￫ Indiferenciados
● Ritmo de crescimento
↪ Neoplasias Benignas: Geral crescimento lento, localizado, compressão de tecido normal formando cápsula fibrosa
Ex. Leiomiomas ficam do mesmo tamanho por décadas.
↪ Neoplasias malignas: Geral crescimento rápido, infiltração e destruição de tecido adjacente
Ex. Câncer de pulmão pequenas células. Câncer que duplica tamanho em dias e se não tratado rapidamente, individuo morre em 12 semanas
● Invasão
↪ A invasão do tumor pode ocorrer pelas seguintes vias:
￫ Linfática;
￫ Hematogênica;
￫ Semeadura em cavidades ou superfícies (peritônio, pleura, pericárdio, subaracnóidea e articular)
● Metástase
↪ Implantes tumorais sem continuidade com neoplasia primária.
Metástase a distância = Neoplasia Maligna= CÂNCER
Definição
● Câncer
Conglomerado de células anormais (morfológico e funcional) que:
￫ Não tem funcionalidade
￫ Em proliferação descontrolada
￫ “ Imortais”
￫ Envolvido por microambiente de apoio (tecido conjuntivo e vasos sanguíneos) anômalo
￫ Que consome as reservas do hospedeiro – Doença consuntiva
￫ E que tem capacidade de invadir vasos sanguíneos e disseminar para outros órgãos distantes ao de origem
Doença que se caracteriza por alterações morfológicas e funcionais em uma célula ou conjunto de células, num determinado tecido decorrentes de danos na molecular do DNA e acarretando o desencadeamento de eventos moleculares intra e extracelulares, chamados de carcinogênese.
Termo genérico utilizado para nomear em torno de 100 diferentes tipos de doença, em sítios diferentes, com comportamento biológico e evolução clinica distinta, podendo ser desencadeado por diferentes fatores, demandar tratamentos específicos e apresentar prognósticos próprios para cada sítio primário
● Carcinogênese 
As células adquirem uma capacidade anormal de diferenciação, proliferação descontrolada e invasão.
Classificação
↪ Tecidos Epiteliais – Carcinomas (Epidermoide, Adenocarcinoma, Carcinoides, de pequenas células).
↪ Tecidos Mesenquimais – Sarcomas (Leiomiossarcomas, Osteossarcomas, Condrosarcomas, Angiossarcomas).
↪ Tecidos linfoides e hematopoiético – Leucemias e Linfomas.
↪ Tecido cerebral – Gliomas.
Carcinogênese
O evento primário da carcinogênese é dano no DNA, por alterações epigenéticas, mutações hereditária ou somáticas. Essa alteração que pode ser:
￫ Na estrutura ou função do DNA
↪ Mudança na sequência de nucleotídeos.
↪ Desvios citogenéticos no número de cromossomos diploides.
↪ Rearranjos cromossomais (translocações).
↪ Amplificações (múltiplas cópias do mesmo gene).
Eventos carcinogênicos
Aparecimento de uma célula maligna
↪ Câncer tem origem em uma célula
↪ Mutações genéticas (como alteração na sequência normal de bases do DNA) contribuem para o aparecimento do câncer
↪ Uma série de mutações acumuladas em sucessivas gerações de células ￫ Processo de evolução clonal
↪ Eventualmente, a célula acumula mutações suficientes para se tornar uma célula maligna
Dano ao DNA pode ser manejado de 3 formas:
↪ Reparo ao DNA → Fenótipo de célula normal
↪ Não reparo ao DNA, mas há indução de apoptose
↪ Reparo do DNA com ativação de oncogenes e/ou inibição de genes supressores de tumor → Fenótipo de célula maligna. Nesse caso, a regulação imune e o microambiente tumoral são fatores que colaboram ou não para o desenvolvimento e perpetuação do câncer:
￫ Ativação de oncogenes e/ou inativação de genes supressores de tumor
￫ Alterações nas vias de sinalização mitogênica → Interrupção do controle do ciclo celular → Crescimento e proliferação celular
Geração e regulação da atividade imune antitumoral
Fenótipo da célula maligna origina NEOANTÍGENOS que são reconhecidos pelo sistema imune através de MHC como não próprio, gerando uma resposta imune celular efetiva.
Há participação de linfócitos T ativados no microambiente e células tumorais
Há geração de resposta imune efetiva, porém existem vias de redução da atividade imunológica ao câncer:
↪ Apresentação de neoantígenos
↪ Inibidores de resposta imune no microambiente tumoral
Efeito Warburg
Metabolização da glicose de forma aeróbica e não por fosforilação oxidativa via mitocondrial.
Glicólise aeróbica produz mais proteínas e nucleotídeos → Biomassa para crescimento e proliferação celular
Oncogenes
São a versão ativada dos proto-oncogenes, homólogos de genes celulares normais que, ao sofrerem uma mutação, adquirem um ganho de função ou uma ativação constitutiva.
Mutações:
￫ C-myc
￫ Bel-2
￫ HER-2
Genes supressores tumorais
São genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando as células devem morrer (processo conhecido como apoptose ou morte celular programada). Quando os genes supressores do tumor não funcionam corretamente, as células podem se desenvolver fora de controle, o que pode levar ao câncer.
Mutação gera perda/inibição da função
P53 – Guardião do genoma
↪ Mantém a célula na fase G1
↪ Evita efeito Warburg
↪ Ajuda a eliminar radicais livres
↪ Agentes carcinógenos → Fumo, HPV, radiação ionizante, envelhecimento celular
↪ Ativa mecanismo de morte celular
↪ Regula a transcrição de células com dano no DNA irreparável
↪ Mutação germinativa no p53 → Síndrome De Li-Fraumeni
￫ Doença autossômica dominante
￫ Sarcomas de partes moles e osso, leucemia, CA de mama, tumores em SNC e CA em suprarrenal
Rb – Gene retinoblastoma
↪ Codifica a proteína nuclear Rb1, importante regulador do ciclo celular na fase G0/G1. Essa proteína desfosforilada inibe transição da fase G1 para S
Epidemiologia 
↪ 2/3 dos casos de câncer no mundo estão relacionados a exposição e estilo de vida (HERCEG, 2013)
↪ 90% dos cânceres mais incidentes no adulto tem relação com hábitos de vida ou exposição a agentes carcinógenos (químicos, físicos ou biológicos)
↪ 1/3 das mortes por câncer no mundo são relacionadas a estilo de vida e dieta
￫ Alto Índice de Massa Corpórea (sobrepeso e obesidade)
￫ Baixa ingesta de frutas e verduras
￫ Sedentarismo
￫ Consumo de álcool
￫ Fumo
Etiologia 
● Mutações genéticos hereditários: 
￫ Mutações germinativas responsáveis por 5-10% cânceres 
● Risco familiar sem mutação germinativa: 
￫ Foi observado em grupos familiares com aumento de risco de câncer 
￫ Sem mutação genética determinada 
￫ Envolvidos genes de baixa e média penetrância e determinadas alterações metabólicas - Responsáveis por 20% casos câncer 
● Esporádicos
￫ Responsáveis por 70% casos de câncer 
￫ Fatores endógenos (hormonais, metabólicos, idade) e ambientais (exposição e hábitos).
↪ Fatores endógenos 
Hormonais: exposição estrogênica e câncer de mama.
Metabólicos: idade, metabolismo enzimático (citocromos), obesidade.
↪ Hábitos
Dieta e sedentarismo 
↪ Exposição 
￫ Agentes Biológicos: 
Vírus Hepatite C, HPV (Papiloma Vírus humano), Herper virus 8 (KSHV), Epistein-Baar, HIV, HTLV. Bactéria H. Pylori.
￫ Agentes químicos: 
Cigarro, Alcool, Asbesto, Benzeno e solventes orgânicos, Cadium, silíca, Aflotoxinas, cloridrato de vinila, agentes antineoplasicos e Tamoxifeno.
￫ Agentes físicos: 
Radiaçãoionizante (Medicina nuclear, bomba atômica, acidentes com usinas nucleares) e não ionizantes: Ultravioleta, campos eletromagnéticos baixo amplitude.
Oncologia
Neoplasia
Benignas
Malignas
Câncer