NEOPLASIAS E CARCINOGÊNESE

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NEOPLASIAS E CARCINOGÊNESE - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
NEOPLASIAS E CARCINOGÊNESE
CARACTERÍSTICAS DE TUMORES BENIGNOS E MALIGNOS
- Os tumores benignos e malignos podem ser distinguidos de outros com base no
grau de diferenciação, taxa de crescimento, invasividade e disseminação distante.
- Os tumores benignos assemelham-se ao tecido de origem e são bem diferenciados;
os tumores malignos são mal ou completamente indiferenciados (anaplásicos).
- Os tumores benignos são de crescimento lento, enquanto os tumores malignos
geralmente crescem mais depressa.
- Os tumores benignos são bem circunscritos e têm uma cápsula; os tumores
malignos são mal circunscritos e invadem os tecidos normais circundantes.
- Os tumores benignos permanecem localizados no sítio de origem, enquanto os
tumores malignos são localmente invasivos e metastatizam-se para locais distantes.
EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER
- A incidência de câncer varia com idade, raça, fatores geográficos e antecedentes
genéticos. Os cânceres são mais comuns nos dois extremos de idade. A variação
genética resulta, principalmente, de diferentes exposições ambientais.
- A maioria dos cânceres é esporádica, mas alguns são familiares. A predisposição
aos cânceres hereditários pode ser autossômica dominante ou autossômica
recessiva. A primeira normalmente está ligada à herança de mutação de linhagem
germinativa de genes supressores do câncer, enquanto a última está tipicamente
associada a defeitos herdados no reparo do DNA.
- Os cânceres familiares tendem a ser bilaterais e surgem em fase mais precoce na
vida do que suas contrapartes esporádicas.
- Sabe-se que algumas doenças adquiridas, conhecidas como desordens
pré-neoplásicas, estão associadas a aumento de risco de desenvolvimento de
câncer.
LESÕES GENÉTICAS NO CÂNCER
- As células tumorais podem adquirir mutações por vários meios, entre os quais
mutações pontuais e anormalidades cromossômicas não aleatórias que contribuem
para a malignidade; elas incluem translocações equilibradas, deleções e
manifestações citogenéticas de amplificação de genes.
- Translocações equilibradas contribuem para a carcinogênese por superexpressão de
oncogenes ou geração de novas proteínas de fusão com capacidade alterada de
sinalização. Com frequência, as deleções afetam os genes de supressão de tumor,
enquanto a amplificação de genes aumenta a expressão dos oncogenes.
- A superexpressão de miRNAs pode contribuir para a carcinogênese mediante
redução da expressão dos supressores tumorais, enquanto a deleção ou perda de
expressão dos miRNAs pode levar à superexpressão de proto-oncogenes.
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- Os genes supressores de tumor e os genes de reparo do DNA também podem ser
silenciados por alterações epigenéticas, que envolvem alterações reversíveis,
alterações hereditárias na expressão genética ocorrida não por mutação, mas por
metilação do promoter.
ONCOGENES QUE PROMOVEM A PROLIFERAÇÃO DESREGULADA
(AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO)
- Proto-oncogenes: genes celulares normais cujos produtos promovem a proliferação
celular.
- Oncogenes: versões mutantes ou suprexpressas de proto-oncogenes que funcionam
de maneira autônoma sem necessidade de sinais promotores de crescimento
normais. As oncoproteínas promovem a proliferação descontrolada de células por
meio de vários mecanismos:
- Expressão independente de estímulo do fator de crescimento e de seu receptor,
estabelecendo um circuito autócrino de proliferação celular. - Receptor PDGF-PDGF
em tumores cerebrais.
- Mutações em genes codificadores dos receptores do fator de crescimento ou
tirosinas quinases que levam à sinalização constitutiva. - Membro da família de
receptor EGF, incluindo HER2/NEU (mama, pulmão e outros tumores). A fusão da
tirosina quinase ABL com a proteína BCR em certas leucemias gera uma proteína
híbrida com atividade de quinase constitutiva.
- Mutações em genes codificadores das moléculas de sinalização. - RAS geralmente
sofrem mutação nos cânceres humanos e normalmente oscilam entre um estado de
repouso ligado à GDP e um estado ativo ligado à GTP; as mutações bloqueiam a
hidrólise de GTP para GDP, levando à sinalização não verificada.
- Superprodução ou atividade desregulada dos fatores de transcrição. - A
translocação de MYC em alguns linfomas leva à superexpressão e à expressão
desregulada de seus genes-alvo que controlam o ciclo e a sobrevivência celular.
- Mutações que ativam os genes da ciclina ou inativam os reguladores negativos das
ciclinas e as quinases dependentes de ciclina. - Complexos de ciclinas com CDKs
impulsionam o ciclo celular por meio da fosforilação dos vários substratos. As CDKs
são controladas por inibidores; as mutações nos genes codificadores das ciclinas,
CDKs e inibidores de CDKs resultam em progressão descontrolada do ciclo celular.
Tais mutações são encontradas em ampla variedade de cânceres, incluindo
melanomas, cânceres de cérebro, pulmão e pâncreas.
INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES DE CRESCIMENTO
- Os genes supressores de tumor codificam proteínas que inibem a proliferação
celular mediante regulação do ciclo celular. Ao contrário dos oncogenes, ambas as
cópias do gene devem estar disfuncionais para que ocorra o desenvolvimento
tumoral.
- Em casos com predisposição familiar ao desenvolvimento de tumores, as pessoas
afetadas herdam uma cópia defeituosa (não funcional) de um gene supressor de
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tumor e perdem a segunda por mutação somática. Em casos esporádicos, ambas as
cópias se perdem por meio de mutações somáticas.
GENE RB: GOVERNADOR DO CICLO CELULAR
- Rb exerce efeitos autoproliferativos por meio do controle da transição de G1 para S
no ciclo celular. Em sua forma ativa, Rb é hipofosforilada e liga-se ao fator de
transcrição E2F. Essa interação previne a transcrição de genes como a ciclina E que
são necessários para a replicação do DNA e, assim, as células são detidas em G1.
- A sinalização do fator de crescimento leva à expressão de ciclina D, ativação dos
complexos de ciclina D-CDK4/6, inativação de Rb por fosforilação e, portanto,
liberação de E2F.
- A perda do controle do ciclo celular é fundamental para a transformação maligna.
Quase todos os cânceres têm um ponto de controle G1 desabilitado devido à
mutação de RB ou de genes que afetam a função de Rb, como ciclina D, CDK4 e
CDK1s.
- Muitos vírus DNA oncogênicos, como HPV, codificam proteínas (p.ex., E7) que se
ligam a Rb e a tornam não funcional.
GENE TP53: GUARDIÃO DO GENOMA
- A proteína p53 é o monitor central do estresse na célula e pode ser ativada por
anóxia, sinalização inadequada do oncogene ou dano ao DNA. A p53 ativada
controla a expressão e a atividade dos genes envolvidos em interrupção do ciclo
celular, reparo do DNA, senescência celular e apoptose.
- O dano ao DNA leva à ativação de p53 por fosforilação. A p53 ativada impulsiona a
transcrição de CDK1A (p21), que impede a fosforilação de Rb, causando portanto
um bloqueio de G1-S no ciclo celular. Essa pausa permite que as células reparem o
dano ao DNA.
- Se não for possível o reparo do DNA, o p53 induz senescência ou apoptose celular.
- Dos tumores humanos,70% demonstram perda bialélica de TP53. Os pacientes com
a rara síndrome de Li-Fraumeni herdam uma cópia defeituosa na linhagem
germinativa e perdem o segundo nos tecidos somáticos; esses indivíduos
desenvolvem uma variedade de tumores.
- Como ocorre com Rb, o p53 pode ser incapacitado pela ligação a proteínas
codificadas por vírus DNA oncogênicos, como o HPV.
VIAS DO FATOR B DE TRANSFORMAÇÃO DO CRESCIMENTO E APC-B-CATENINA
- TGF-b inibe a proliferação de muitos tipos celulares pela ativação de genes
inibidores do crescimento, como CDK1s e supressão dos genes promotores do
crescimento, como MYC e aqueles codificadores de ciclinas.
- A função de TGF-b está comprometida em muitos tumores por mutações em seus
receptores (cólon, estômago,endométrio) ou por inativação mutacional de genes
SMAD que traduzem a sinalização de TGF-b (pâncreas).
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- A E-caderina mantém inibição de contato que se perde nas células malignas.
- O gene APC exerce ações antiproliferativas pela regulação da destruição da
proteína citoplasmática b-catenina. Com a perda de APC, a b-catenina não é
destruída e se transloca para o núcleo, onde age como um fator de transcrição
promotor de crescimento.
- Na síndrome de polipose adenomatosa familiar, a herança de uma mutação da
linhagem germinativa no gene APC e a perda esporádica do único alelo normal
causam o desenvolvimento de centenas de pólipos colônicos em idade jovem.
Inevitavelmente, um ou mais desses pólipos evoluem para câncer colônico. A perda
somática de ambos os alelos do gene APC é vista em aproximadamente 70% dos
cânceres de cólon esporádicos.
EVASÃO DA APOPTOSE
- A apoptose pode ser iniciada por vias extrínsecas ou intrínsecas.
- Ambas as vias resultam na ativação de uma cascata proteolítica de caspases que
destroem a célula.
- A permeabilização da membrana externa mitocondrial é regulada pelo equilíbrio
entre moléculas pró-apoptóticas (p. ex., BAX, BAK) e antiapoptóticas (BCL2,
BCL-Xl). As moléculas BH3-only ativam a apoptose inclinando a balança em favor
das moléculas pró-apoptóticas.
- Em 85% dos linfomas de células B, o gene BCL2 antiapoptótico é ativado pela
translocação t(14;18).
- O estresse também pode induzir as células a consumirem seus componentes em um
processo chamado autofagia. As células cancerosas podem acumular mutações
para evitar a autofagia ou corromper o processo para fornecer partes para o
crescimento continuado.
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO
- Em células normais, nas quais a expressão da telomerase está ausente, os
telômeros encurtados, gerados por divisão celular, eventualmente ativam os pontos
de controle do ciclo celular, levando à senescência e impondo um limite ao número
de divisões que uma célula pode sofrer.
- Em células cujos pontos de controle estão desabilitados, as vias de reparo do DNA
são ativadas inadequadamente pelos telômeros encurtados, levando a maciça
instabilidade cromossômica e a crise mitótica.
- As células tumorais reativam telômeros, protelando a catástrofe mitótica e
alcançando a imortalidade.
DESENVOLVIMENTO DA ANGIOGÊNESE
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- A vascularização dos tumores é essencial para o seu crescimento e é controlada
pelo equilíbrio entre os fatores angiogênicos e antiangiogênicos que são produzidos
pelo tumor e pelas células estromais.
- A hipóxia deflagra a angiogênese pelas ações de HIF-1a na transcrição do fator
pró-angiogênico VEGF. Devido à sua capacidade para degradar HIF-1a, e portanto
de prevenir a angiogênese, o VHL age como supressor tumoral. A herança de
mutações na linhagem germinativa de VHL causa a síndrome de VHL, caracterizada
pelo desenvolvimento de uma variedade de tumores.
- Muitos outros fatores regulam a angiogênese; por exemplo, p53 induz a síntese do
inibidor da angiogênese, TSP-1.
INVASÃO E METÁSTASE
- A capacidade de invadir tecidos, uma característica da malignidade, ocorre em
quatro etapas: afrouxamento dos contatos célula-célula, degradação da MEC,
fixação aos novos componentes da MEC e migração das células tumorais.
- Os contatos célula-célula se perdem por inativação de E-caderina por meio de várias
vias.
- A degradação da membrana basal e da matriz intersticial é mediada por enzimas
proteolíticas secretadas por células tumorais e células estromais, como MMPs e
catepsinas.
- As enzimas proteolíticas também liberam fatores de crescimento sequestrados da
MEC e geram fragmentos quimiotáticos e angiogênicos decorrentes da clivagem das
glicoproteínas da MEC.
- O local metastático de muitos tumores pode ser previsto pela localização do tumor
primário. Muitos tumores param no primeiro leito capilar que encontram (pulmão e
fígado, com mais frequência).
- Alguns tumores mostram tropismo de órgão, provavelmente pela ativação da adesão
ou por meio de receptores de quimiocina cujos ligantes são expressos por células
endoteliais no local metastático.
INSTABILIDADE GENÔMICA COMO POSSIBILITADORA DE MALIGNIDADE
- Pessoas com mutações herdadas em genes envolvidos no sistema de reparo do
DNA estão em risco muito maior de desenvolvimento de câncer.
- Os pacientes com síndrome HNPCC têm defeitos no sistema de reparo de
divergência, levando ao desenvolvimento de carcinomas do cólon. Os genomas
desses pacientes mostram IMS, caracterizada por alterações na extensão de curtas
sequências que se repetem sucessivamente em todo o genoma.
- Os pacientes com xeroderma pigmentoso têm um defeito na via de reparo de
excisão de nucleotídeo e estão em risco maior de desenvolvimento de cânceres de
pele exposta à luz UV, devido à sua incapacidade de reparar os dímeros de
pirimidina.
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- Síndromes que envolvem defeitos no sistema de reparo do DNA de recombinação
homóloga constituem um grupo de desordens — síndrome de Bloom,
ataxia-telangiectasia e anemia de Fanconi — que se caracterizam por
hipersensibilidade aos agentes danificadores de DNA, como radiação ionizante.
BRCA1 e BRCA2, que sofrem mutação nos cânceres de mama familiares, estão
envolvidos no reparo do DNA.
- Mutações incorridas em células linfóides que expressam produtos genéticos que
induzem instabilidade genômica (RAG1, RAG2, AID) são causas importantes de
neoplasias linfóides.
CARCINÓGENOS QUÍMICOS
- Os carcinógenos químicos têm grupos de eletrófilos altamente reativos que
danificam diretamente o DNA, levando a mutações e eventualmente ao câncer.
- Os agentes de ação direta não requerem conversão metabólica para se tornar
carcinogênicos, enquanto os agentes de ação indireta não são ativos até se
converter em um carcinógeno final por vias metabólicas endógenas. Portanto, os
polimorfismos de enzimas endógenas, como o citocromo P-450, podem influenciar a
carcinogênese.
- Após a exposição de uma célula a um mutágeno ou um iniciador, a tumorigênese
pode ser aumentada pela exposição aos promoters, que estimulam a proliferação
das células mutadas.
- São exemplos de carcinógenos humanos os agentes de ação direta (p. ex., agentes
alquilantes usados para quimioterapia), agentes de ação indireta (p. ex.,
benzopireno, corantes azo, aflatoxina) e promoters ou agentes que causam
hiperplasia do endométrio ou atividade regenerativa do fígado.
CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÃO
- A radiação ionizante causa quebra do cromossomo, translocações e, menos
frequentemente, mutações pontuais, levando ao dano genético e à carcinogênese.
- Os raios UV induzem a formação de dímeros de pirimidina dentro do DNA, levando a
mutações. Portanto, os raios UV podem dar origem a carcinomas de células
escamosas e melanomas da pele.
VÍRUS RNA ONCOGÊNICOS
- O HTLV-I causa uma leucemia de células T, que é endêmica no Japão e no Caribe.
- O genoma do HTLV-I codifica uma proteína TAX viral que transativa genes de
citocinas e seus receptores nas células T infectadas. Isto estabelece circuitos de
sinalização autócrinos e parácrinos que estimulam a proliferação de células T.
Embora inicialmente essa proliferação seja policlonal, as células T proliferantes
estão em risco maior de mutações secundárias que levam, consequentemente, a
uma leucemia monoclonal.
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VÍRUS DNA ONCOGÊNICOS
- O HPV está associado a verrugas benignas, assim como ao câncer cervical.
- A oncogenicidade do HPV está relacionada à expressão de duas oncoproteínas
virais, E6 e E7; elas se ligam a Rb e p53, respectivamente, neutralizando sua
função.
- E6 e E7 das cepas de HPV de alto risco (que dão origem aos cânceres) têm maior
afinidade por seus alvos do que E6 e E7 das cepas de HPV de baixo risco (que dão
origem às verrugas benignas).
- OEBV está implicado na patogenia dos linfomas de Burkitt, linfomas em pacientes
imunossuprimidos (infecção por HIV ou receptores de transplante de órgão),
algumas formas de linfoma de Hodgkin, tumores incomuns de células T e células
NK, carcinoma nasofaríngeo, um subgrupo de carcinomas gástricos e raramente
sarcomas.
- Certos produtos do gene EBV contribuem para a oncogênese pela estimulação de
uma via de proliferação normal de células B. O concomitante comprometimento da
competência imune permite a proliferação sustentada de células B, levando
eventualmente ao desenvolvimento de linfoma, com ocorrência de mutações
adicionais, como t(8;14), levando à ativação do gene MYC.
VÍRUS DAS HEPATITES B E C
- Cerca de 70-85% dos carcinomas hepatocelulares em todo o mundo se devem à
infecção por HBV ou HCV.
- Os efeitos oncogênicos de HBV e HCV são multifatoriais, mas o efeito dominante
parece ser a inflamação crônica imunomediada, com lesão hepatocelular,
estimulação da proliferação de hepatócitos e produção de espécies reativas de
oxigênio que podem danificar o DNA.
- A proteína HBx de HBV e a proteína do núcleo do HCV podem ativar uma variedade
de vias de transdução de sinal que também pode contribuir para a carcinogênese.
HELICOBACTER PYLORI
- A infecção por H. pylori está implicada tanto no adenocarcinoma gástrico como no
linfoma MALT.
- O mecanismo dos cânceres gástricos induzidos por H. pylori é multifatorial, incluindo
inflamação crônica imunomediada, estimulação da proliferação de células gástricas
e produção de espécies reativas de oxigênio, como CagA, também pode contribuir
pela estimulação das vias do fator de crescimento.
- Acredita-se que a infecção por H. pylori leve a proliferações de células B policlonais,
e eventualmente um tumor de células B monoclonais (linfoma MALT) emerge como
resultado de acúmulo de mutações.
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VIGILÂNCIA IMUNE
- As células tumorais podem ser reconhecidas pelo sistema imune como não próprias
(non-self) e destruídas.
- A atividade antitumoral é mediada por mecanismos predominantemente mediados
por células. Os antígenos tumorais são apresentados na superfície celular pelas
moléculas MHC classe I e são reconhecidas por CD8+ e CTLs.
- As diferentes classes de antígenos tumorais incluem os produtos de
proto-oncogenes mutados, genes supressores de tumor, proteínas superexpressas
ou expressas de forma aberrante, antígenos tumorais produzidos por vírus
oncogênicos, antígenos oncofetais, glicolipídeos e glicoproteínas alterados e
antígenos de diferenciação específicos do tipo celular.
- Os pacientes imunossuprimidos estão em risco maior de desenvolvimento de
câncer.
- Em pacientes imunocompetentes,os tumores podem evitar o sistema imune por
vários mecanismos, incluindo o crescimento seletivo de variantes negativas do
antígeno, perda ou reduzida expressão dos antígenos de histocompatibilidade e
imunossupressão mediada pela secreção de fatores (p. ex., TFG-b) do tumor.
ASPECTOS CLÍNICOS DE TUMORES
- A caquexia, definida como a perda progressiva de gordura e massa magra corporal,
acompanhada por profunda fraqueza, anorexia e anemia, é causada pela liberação
de citocinas do tumor ou do hospedeiro.
- As síndromes paraneoplásicas,definidas como sintomas sistêmicos que não podem
ser explicados pela disseminação tumoral ou pelos hormônios apropriados ao tecido,
são causadas pela produção ectópica e secreção de substâncias bioativas, como
ACTH, PTHRP ou TGF-a.
- A graduação dos tumores é determinada pela aparência citológica e baseia-se na
ideia de que o comportamento e a diferenciação estão relacionados, tendo os
tumores mal diferenciados um comportamento mais agressivo.
- O estadiamento, determinado por exploração cirúrgica ou imagens, baseia-se no
tamanho, local e disseminação para linfonodos regionais e metástases distantes. O
estadiamento tem maior valor clínico que a graduação.