05-Câncer de pulmão

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Daniel V. Rodrigues-M33 
 
1- Compreender a epidemiologia e os fatores de risco do câncer de pulmão 
a) Epidemiologia: O câncer de pulmão é um importante problema de saúde pública, ocupando 
atualmente a décima posição entre as principais causas de morte no mundo e a principal causa 
de morte dentre as neoplasias malignas. 
Dados do Globocan, projeto da Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC), órgão da 
Organização Mundial da Saúde (OMS), que apresenta estimativas de incidência, mortalidade e 
prevalência das neoplasias malignas mais com uns em 184 países, na última versão (2012), 
estimou 1,8 milhão de casos novos de câncer de pulmão em 2012 (12,9% do total de casos de 
câncer), 58% deles ocorreram em regiões menos desenvolvidas. O câncer mais comum em 
homens (1,2 milhão de casos, 16,7% do total) e é a neoplasia maligna responsável pelo maior 
número de mortes por câncer no mundo, estimadas 1,59 milhão de mortes (19,4% do total de 
mortes por câncer globalmente). Em 2012, por câncer de pulmão, ou quase uma em cada cinco 
mortes, sendo uma doença de alta letalidade (razão mortalidade/incidência, 0,87). 
A mais recente estimativa mundial, ano 2018, aponta que ocorreram no mundo 18 milhões de 
casos novos de câncer (17 milhões sem contar os casos de câncer de pele não melanoma) e 9,6 
milhões de óbitos (9,5 milhões excluindo os cânceres de pele não melanoma). A incidência em 
homens (9,5 milhões) representa 53% dos casos novos, sendo um pouco maior nas mulheres, 
com 8,6 milhões (47%) de casos novos. 
O câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC, non small cell lung cancer) é o mais 
frequente, representando 85% dos casos de câncer de pulmão. Carcinoma de pulmão de 
pequenas células (CPPC) é diagnosticado em aproximadamente 10 a 30% dos pacientes com 
câncer de pulmão. O principal fator de risco é a exposição ao cigarro, responsável por até 90% 
dos casos diagnosticados. 
b) Fatores de risco do câncer de pulmão 
Há diversos fatores ambientais e comportamentais associados com o desenvolvimento de 
câncer de pulmão, o que permite a consideração sobre estratégias visando a sua prevenção. O 
tabagismo, responsável por cerca de 90% dos casos da doença, é o principal fator de risco. 
Quando comparados com não fumantes, os tabagistas têm risco aumentado de apresentar esse 
tipo de câncer em cerca de 20 vezes. O uso de radioterapia prévia para tratamento de outras 
neoplasias como câncer de mama e linfoma de Hodgkin, elevam o risco para câncer primário de 
pulmão. Outros fatores associados com o risco de câncer de pulmão são o tabagismo passivo, 
asbestos, radônio, metais (como arsênio, cromo e níquel), radiação ionizante e hidrocarbonetos 
aromáticos policíclicos. Pacientes com infecção pelo HIV ou com história de fibrose pulmonar 
têm também seus riscos aumentados para essa neoplasia 
I- Tabagismo: O tabagismo representa o principal fator de risco para o câncer de pulmão e está 
envolvido em até 90% dos casos. O cigarro de tabaco contém mais de 4.000 produtos químicos, 
sendo que cerca de 60 foram identificados como carcinógenos. Dentre eles, os hidrocarbonetos 
aromáticos policíclicos (PAH) e as nitrosaminas derivadas de nicotina (NNK) estão especialmente 
implicados na tumorigênese do câncer de pulmão. Nitrosaminas e seus metabólitos são capazes 
de induzir alterações genéticas e epigenéticas ao DNA. Entre os seus alvos estão o gene TP53 e 
KRAS, cuja mutação pode levar à instabilidade genômica e, possivelmente, ao desenvolvimento 
da doença. Proteínas da família da glutationa-S transferase e da família de P450 são capazes de 
inativar esses carcinógenos, assim como mecanismos de reparo de DNA atuam na detecção de 
adutos, parada de ciclo celular, reparo das alterações ou indução de apoptose das células com 
o DNA alterado, sendo que apenas 11% dos fumantes vão eventualmente desenvolver câncer 
de pulmão. A predisposição individual ao desenvolvimento do câncer de pulmão pode, portanto, 
estar associada a polimorfismos envolvendo mecanismos de ativação e detoxificação desses 
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carcinógenos, ou ainda, em defeitos nos mecanismos de identificação e reparo aos danos ao 
DNA. 
OS genes RAS codificam uma família de proteínas ligantes de guanosina 
trifosfato (GTP) de 21 KDa, ligadas à membrana, constituindo elementos 
fundamentais na via de sinalização mediada por EGFR e que regulam o 
crescimento celular, diferenciação e apoptose através da interação com 
efetores múltiplos, incluindo MAPK, STAT e PI3K 
II- Doença pulmonar Preexistente: O tabagismo produz inflamação crônica e destruição do 
tecido pulmonar, resultando em doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Pacientes com 
DPOC têm o risco para desenvolvimento de câncer pulmonar aumentado, aproximadamente, 
em quatro vezes. Além disso, pacientes que desenvolvem fibrose pulmonar idiopática ou fibrose 
pulmonar causada por asbestose ou sílica apresentam risco aumentado para câncer de pulmão. 
III- Fatores alimentares: O consumo aumentado de frutas e vegetais verdes e amarelos está 
associado a um risco reduzido de desenvolver câncer de pulmão, ao passo que baixas 
concentrações séricas de vitaminas antioxidantes, tais como as vitaminas A e E, estão associadas 
ao desenvolvimento de câncer de pulmão. Entretanto, a suplementação de β-caroteno aumenta 
a incidência de câncer de pulmão. O consumo aumentado de gordura na dieta também é 
associado a uma maior incidência de câncer de pulmão. Altas concentrações sanguíneas de 
selênio, um mineral envolvido na proteção das membranas celulares, têm sido associadas a um 
menor risco de desenvolver câncer de pulmão. 
IV- Hereditariedade: Parentes em primeiro grau de pacientes com câncer de pulmão têm risco 
de desenvolvimento de câncer pulmonar duas a seis vezes maior, após ajuste de risco para o 
uso de cigarro. Parentes em segundo grau desses pacientes têm risco relativo para câncer de 
pulmão de 1,28, e parentes em terceiro grau têm um risco relativo de 1,14. Não fumantes com 
histórico familiar de câncer de pulmão têm um risco duas a quatro vezes aumentado para este 
tipo de câncer. O risco familiar pode ocorrer devido à exposição compartilhada, como a fumaça 
de cigarro no ambiente, ou em função do compartilhamento genético da suscetibilidade a 
carcinógenos ambientais. 
2- Explicar os tipos histológicos do câncer de pulmão e suas características 
Em termos de frequência, dados norte-americanos estimam que os adenocarcinomas são o 
subtipo histológico mais comum (cerca de 40% dos casos), seguidos pelo carcinoma 
epidermoide ou espinocelular (20%), carcinoma de pequenas células (cerca de 15%), carcinoma 
de grandes células (5%) e outros subtipos perfazendo o restante dos casos. A incidência relativa 
do adenocarcinoma tem aumentado de forma importante nas últimas décadas, com 
correspondente redução relativa dos outros subtipos histológicos. Tal fenômeno é atribuído ao 
uso de filtros nos cigarros a partir da década de 1960. 
a) Adenocarcinoma: costumam ter origem nas porções mais distais da árvore respiratória, tendo 
localização periférica na maior parte dos casos. Adenocarcinomas possuem diferenciação 
glandular ou produção de mucina e podem apresentar características acinares, papilares, 
lepídicas ou sólidas ou uma mistura desses padrões. O diagnóstico histológico se faz pela 
visualização de arranjo glandular das células neoplásicas ou pela presença de mucina 
intracitoplasmática. Há, contudo, uma grande variabilidade desses achados, sobretudo entre 
tumores bem diferenciados e outros pouco diferenciados ou indiferenciados. Nesse contexto, a 
utilização de técnicas imunoistoquímicas pode ser útil na confirmação diagnóstica. O perfil 
imunoistoquímico característico é dado pela positividade de CK7 e TTF-1 e negatividade de 
CK20, embora variações possam ocorrer dentro dos subtipos de adenocarcinoma. 
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A queratina 7 (K7), também conhecida como citoqueratina 7 (CK7) ou 
sarcolectina (SCL), é uma proteína que, emhumanos, é codificada pelo gene 
KRT7. As citoqueratinas (CQ) são constituintes do citoesqueleto das células 
epiteliais, pertencendo aos filamentos intermediários 
b) Carcinoma epidermoide ou espinocelular: origina-se nas porções proximais da árvore 
traqueobrônquica em 60 a 80% dos casos e em áreas periféricas do pulmão nos demais. Pode 
exibir extensa necrose central, formando cavitações. Tumores espinocelulares apresentam 
ceratinização e/ou pontes intercelulares que surgem do epitélio brônquico. O tumor tende a 
consistir em lâminas de células e não em grupos tridimensionais de células típicas de 
adenocarcinomas. O diagnóstico é basicamente histológico, geralmente não dependendo de 
complementação imunoistoquímica, sendo dado pela produção de queratina e/ou 
desmossomos intercelulares (conhecidos como pontes intercelulares). Do ponto de vista 
imunoistoquímico, os carcinomas epidermoides tipicamente não expressam CK7 e CK20, 
embora alguns poucos casos possam expressar CK7. 
c) Carcinoma de grandes células: O carcinoma de grandes células caracteriza-se pela ausência, à 
microscopia óptica, de diferenciação glandular ou escamosa, bem como ausência de achados 
citológicos compatíveis com carcinoma de pequenas células, sendo, portanto, um diagnóstico 
de exclusão. Quando são utilizadas técnicas de microscopia eletrônica ou imunoistoquímica, 
evidências de diferenciação escamosa, glandular ou neuroendócrina se fazem presentes em 
mais de 90% dos casos, mas não parecem agregar informações prognósticas significativas. Sua 
apresentação mais típica é a de uma massa pulmonar periférica com extensas áreas de necrose. 
d) Carcinomas de pequenas células: consistem em células pequenas com citoplasma escasso, 
bordas celulares mal definidas, cromatina nuclear finamente granular, nucléolos ausentes ou 
imperceptíveis e uma contagem mitótica alta. O CPPC pode ser distinguido do CPNPC pela 
presença de marcadores neuroendócrinos que incluem CD56, molécula de adesão celular 
neuronal (MACN), sinaptofisina e cromogranina. 
As características dos tipos histológicos de neoplasia pulmonar são: 
1. Adenocarcinoma: 
a) Mais comum; 
b) Nódulo ou massa pulmonar periférica; 
c) O que menos se associa ao tabagismo. 
2. Carcinoma epidermoide: 
a) Tumor central; 
b) O que mais se associa à cavitação; 
c) Pode apresentar-se com hipercalcemia como síndrome paraneoplásica. 
3. Carcinoma de células pequenas: 
a) Tumor central; 
b) É o tumor mais agressivo; 
c) Associa-se a inúmeras síndromes paraneoplásicas por seu 
a) caráter neuroendócrino. 
3- Descrever a carcinogênese, as manifestações clínicas do câncer de pulmão, os locais mais 
comuns de disseminação metastática e seus principais diagnósticos diferenciados 
a) Carcinogênese: O câncer se desenvolve a partir da ativação e inativação de genes chave, 
essenciais no controle de vias regulatórias, tais como de transdução de sinais, de ciclo celular, 
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de reparo de DNA e de apoptose. As células cancerosas adquirem seis capacidades marcantes: 
a autossuficiência em sinais de crescimento, a insensibilidade aos sinais anticrescimento, a 
evasão de apoptose, o potencial replicativo ilimitado, a angiogênese sustentada e a invasão 
tecidual e metástase. A ordem em que essas capacidades marcantes são adquiridas parece 
bastante variável e pode diferir de tumor para tumor. Os eventos que levam à aquisição dessas 
características podem variar amplamente, embora, em geral, os cânceres surjam como 
resultado de acúmulos de mutações de ganho de função em oncogenes e mutações de perda 
de função nos genes supressores de tumor 
No câncer de pulmão, alterações genéticas e hipergenéticas concorrem na sua patogênese, 
afetando a função de proto-oncogenes e de genes supressores tumorais. Esses eventos se 
desenvolvem de forma progressiva, em múltiplos estágios, assim como é descrito em câncer de 
cólon e de mama. 
À semelhança de outros tumores epiteliais, as células de câncer de pulmão tipicamente 
apresentam instabilidade cromossômica (através de alterações no número de cromossomos, ou 
seja, aneuploidias, ou de anormalidades estruturais nos cromossomos). Esses tipos de 
alterações ocorrem, por exemplo, em regiões onde se localiza o gene TP53. Por outro lado, 
aumento do número de cópias genéticas (polissomias) ou amplificações são fenômenos capazes 
de alterar a expressão de proto-oncogenes como EGFR (receptor do fator de crescimento 
epidérmico) e MYC. Outros tipos de alterações genéticas em câncer de pulmão são as 
translocações, essas extremamente raras, e alterações em sequências repetidas, os 
microssatélites. Polimorfismos são causas de perda de atividade em vias de reparo de DNA, 
como ERCC1, XRCC1, ERCC5/XPG e MGMT/AGT. Entre as alterações epigenéticas descritas em 
câncer de pulmão está a hipermetilação de regiões promotoras, capaz de induzir o 
silenciamento de genes supressores tumorais, como p16. A deacetilação de histonas também é 
descrita e vem sendo fonte de pesquisa na criação de novas terapias. Hipometilações podem 
ocorrer em regiões promotoras de potenciais oncogenes, como IGF2. 
Proto-oncogenes 
Os dois proto-oncogenes mais frequentemente mutados em carcinomas pulmonares são EGFR, 
em 10 a 30%, e KRAS (Kirsten rat sarcoma vírus), isoforma mais encontrada do oncogene RAS, 
em cerca de 20% dos tumores. 
a) EGFR (Receptor do fator de crescimento epidérmico): A atividade da via EGFR é deflagrada 
através da atuação de vários ligantes, entre eles EGF (fator de crescimento epidérmico), TGF-a 
(fator de crescimento transformador), anfirregulina e outros. O efeito observado é ativação de 
cascatas de sinalização como a via de MAPK (mitogen-activated protein kinase), de PI3K 
(fosfatidilinositol 3-quinase) e de outros transdutores de sinais e fatores de transcrição, 
responsáveis por proliferação celular, invasão e metástases. As mutações de EGFR são mais 
frequentes em pacientes do sexo feminino, de origem asiática, com adenocarcinomas e com 
história pobre em tabagismo. Essas mutações causam ativação constitutiva da atividade de 
tirosina-quinase de EGFR por desestabilizar sua conformação de autoinibição, que é 
normalmente mantida na ausência de estímulo por um ligante. 
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b) Gene KRAS: Mutações de KRAS foram identificadas em CPCNP (carcinoma pulmonar de 
células não pequenas). KRAS codifica uma GTPase abaixo, na via de sinalização do EGFR, e está 
associado a pior prognóstico em câncer de pulmão e exposição significativa a tabaco. A proteína 
Ras é ponto fundamental na via de sinalização mediada por EGFR, capaz de ativar a quinase 
serina/treonina RAF, quinases ativadas por mitógenos ERK (extracelular receptor kinase), PI3K e 
diversas outras proteínas que se translocam para o núcleo e promovem proliferação celular. 
 
A proteína Ras, codificada pelos proto-oncogenes ras, é um transdutor do sinal 
extracelular, sendo um importante via na transmissão da informação da 
membrana celular ao núcleo e compartilha características estruturais e 
funcionais com a proteína G da membrana celular. 
Supressores tumorais 
a) TP53: Assim como acontece em KRAS, mutações de TP53 estão fortemente ligadas ao 
tabagismo. TP53 é o gene supressor tumoral mais frequentemente mutado nas neoplasias 
humanas. A proteína p53 age como fator de transcrição capaz de ativar genes reguladores do 
ciclo celular, apoptose e reparo de DNA. Entre pacientes com CPCP, em que o hábito de fumar 
está presente em todos os casos, TP53 está inativo em até 90% das vezes. No CPCNP, a incidência 
varia entre 48 e 71%, de acordo com o tipo histológico e com história de tabagismo. 
b) Outros: Outros genes supressores tumorais frequentemente alterados no câncer de pulmão 
não pequenas células são LKB1 e BRG1. Ambos estão localizados no braço curto do cromossomo 
19 e podem ser alterados por mutações, indels ou deleção de um alelo seguido de perda de 
heterozigozidade do outro. LKB1 é uma proteína com atividade de serina/treoninaquinase. Ela 
tem como alvo principal a AMPK, um importante sensor da demanda celular de energia, capaz 
de ativar diversas vias de sinalização, incluindo mTOR. Mutações de LKB1 ocorrem 
preferencialmente em tumores de fumantes e são encontrados em concomitância às mutações 
de KRAS, mas não de EGFR. 
Os genes supressores tumorais CDKN2 e RB (retinoblastoma) estão envolvidos no controle do 
ciclo celular e estão comumente inativos no CPNPC e no CPPC, respectivamente. RB se localiza 
na região cromossomal 13p14 e codifica uma fosfoproteína que, em sua forma ativa, é essencial 
na regulação da transição G1/S no ciclo celular. Mutações de perda de função estão presentes 
em até 90% dos casos de CPPC, e em 15 a 30% dos CPNPC. Por outro lado, CDKN2 codifica p16, 
uma quinase dependente de ciclina (família CDK), que inibe a atividade dos complexos CDK4 ou 
6/ciclina D e CDK2/ciclina E. Essa inibição resulta no bloqueio da fosforilação de RB, portanto, 
levando à inibição do ciclo celular. 
c) BRAF: A proteína BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase), está associada à 
formação de tumores malignos no pulmão, esta proteína na sua forma ativa envia sinais através 
da MEK (mitogen-activated protein kinase kinase1) para ativar ERK (extracellular signal–
regulated kinase), que atua na ativação de fatores de transcrição a jusante induzindo uma série 
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de processos bioquímicos que incluem a diferenciação, proliferação, crescimento celular e 
apoptose. A hiperativação da BRAF pode dar início à formação de tumores. Tumores que 
expressam a BRAF são mais agressivos e invasivos. 
Modelo para a regulação da dependência do oncogene BRAF em 
NSCLC. (Esquerda) Modelo para a dependência de BRAF V600E em 
NSCLC em que a sinalização de BRAF-MEK-ERK controla o 
crescimento celular e a sobrevivência e a ativação de EGFR por 
meio da regulação da expressão do ligante EGFR. A inibição do 
oncogene BRAF suprime a sinalização de MEK-ERK e c-Jun, 
regulando assim simultaneamente a sinalização de MAPK e a 
expressão do ligante de EGFR e ativação de EGFR. (Centro) Células 
resistentes de Classe I nas quais uma mudança de BRAF V600E de 
comprimento total para BRAF V600E aberrante (p61VE) alivia a 
dependência do oncogene nativo e promove a resistência do 
inibidor BRAF. (Direita) Células resistentes de classe II nas quais o 
engajamento da sinalização de EGFR via suprarregulação mediada 
por c-Jun da expressão e ativação do ligante de EGFR conduz a 
resistência do inibidor de BRAF. A dependência do oncogene BRAF 
é diminuída nessas células resistentes pela ativação 
compensatória do EGFR que provavelmente ocorre pela perda do 
controle exclusivo do BRAF V600E sobre a sinalização de c-Jun e, 
consequentemente, a expressão do ligante EGFR e a ativação do 
EGFR. A hiperfosforilação de AKT ocorre nessas células como 
consequência da inibição de BRAF e da ativação de EGFR e, 
portanto, é um biomarcador de resistência adquirida induzida por 
EGFR 
 
b) Manifestações clínicas: 
A grande maioria dos pacientes (cerca de 75%) apresenta-se sintomática no momento do 
diagnóstico. Os sintomas e sinais podem decorrer dos efeitos locais do tumor, da disseminação 
regional e/ou sistêmica, ou ainda, da presença de alterações paraneoplásicas. 
Câncer de pulmão de não pequenas células: A tosse é o sintoma inicial mais comum em 
pacientes com câncer de pulmão e tende a acometer com maior frequência os pacientes com 
lesões centrais. O início ou mudança de padrão da tosse em paciente tabagista ou ex-tabagista 
deve sempre levantar a possibilidade de câncer de pulmão. A presença de hemoptise também 
deve ser sinal de alarme, demandando avaliação radiológica. A dispneia é outro sintoma 
frequente, podendo ser devida à compressão brônquica extrínseca ou intraluminal, atelectasia, 
pneumonite obstrutiva, linfangite carcinomatosa, derrame pleural ou derrame pericárdico. 
Câncer de pulmão de pequenas células: Em geral, a apresentação clínica do CPPC é semelhante 
a outras histologias de câncer de pulmão. Poucos pacientes são assintomáticos no momento do 
diagnóstico. A queixa inicial normalmente reflete a presença local do tumor, sendo tosse o 
sintoma mais comum. Dispneia e dor torácica são reportadas em 30 a 40% dos pacientes no 
momento do diagnóstico. Em função da localização em vias aéreas centrais, hemoptise, 
pneumonia pós-obstrutiva, sibilos ou rouquidão secundária à paralisia de cordas vocais podem 
estar presentes. Dos pacientes, 10% apresenta obstrução da veia cava superior no momento do 
diagnóstico e a sobrevida não é afetada pela presença desse evento. A maioria dos pacientes 
portadores de CPPC possui metástases clinicamente detectáveis no momento do diagnóstico. 
Metástases ósseas são geralmente caracterizadas por lesões osteolíticas e/ou elevação do cálcio 
e da fosfatase alcalina. Metástases hepáticas e adrenais costumam ser assintomáticas. Elevação 
de desidrogenase láctica, fosfatase alcalina ou transaminases hepáticas ocorrem na maioria dos 
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pacientes portadores de metástases hepáticas. Metástases no sistema nervoso central são 
sintomáticas em mais de 90% dos pacientes. Embolia tumoral ou lesões linfangíticas podem 
causar dispneia. Sintomas constitucionais tais como perda de peso, anorexia e fadiga são 
comuns e estão relacionados à extensão da doença. 
Síndromes paraneoplásicas 
Correspondem a manifestações clínicas associadas ao tumor, mas por efeito a distância, não por 
proximidade. São inúmeras e, ainda hoje, algumas não são completamente conhecidas. 
Ocorrem em cerca de 10 a 20% e são mais comuns com o tipo histológico de pequenas células. 
Podem preceder e ocorrer durante ou somente após o diagnóstico. 
As síndromes paraneoplásicas mais comumente associadas aos carcinomas não pequenas 
células de pulmão são a hipercalcemia maligna, pela produção de peptídeo relacionada ao 
paratormônio (PTHrp), síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH), 
osteoartropatia hipertrófica, dermatopolimiosite, manifestações hematológicas (anemia, 
leucocitose, trombocitose, eosinofilia) e estados de hipercoagulabilidade com manifestações 
tromboembólicas. 
c) Locais mais comuns de disseminação metastática e os principais diagnósticos diferenciais: 
Os locais mais comuns de disseminação metastática são o fígado, adrenais, ossos e encéfalo. 
• Fígado: O acometimento hepático tende a ser inicialmente assintomático na maior parte 
dos pacientes, sendo detectado através de anormalidades nas provas hepáticas e 
exames de imagem. 
• Ossos: Dor na região dorsal, parede torácica ou extremidades (sobretudo membros 
inferiores), bem como elevação de fosfatase alcalina, são manifestações de metástases 
ósseas, que frequentemente são sintomáticas. Elevação do cálcio sérico pode ocorrer 
em casos de envolvimento ósseo extenso. 
• Adrenais: O envolvimento adrenal é geralmente assintomático, ainda que em alguns 
casos possam haver sinais clínicos e/ ou laboratoriais de insuficiência glandular, em 
casos de acometimento bilateral. 
• Encéfalo: Metástases encefálicas geralmente causam cefaleia, vômitos, alterações de 
campo visual, hemiparesia e convulsões, sendo mais comuns nos adenocarcinomas. 
4- Identificar os exames complementares necessários para o diagnóstico e o estadiamento do 
câncer de pulmão 
O estadiamento sistêmico tem como objetivo avaliar a extensão da doença e os sítios 
acometidos, definir os locais de mais fácil acesso para realização de biópsia, bem como avaliar 
comorbidades que possam influenciar no tratamento sistêmico. Os exames recomendados para 
pesquisa de metástases à distância são: 
• Tomografias computadorizadas (TC) de tórax, abdome e pelve. 
• Ressonância magnética (RM) de crânio, especialmente em caso de sintomas 
neurológicos ou alterações ao exame clinico. 
• PET-CT (tomografia por emissão de pósitron): exame com a maior sensibilidade para 
detecção de metástases. Está indicado em casos em que seja necessárioexcluir 
pequenos focos de doença metastática, quando o paciente será submetido à alguma 
modalidade de tratamento local com intuito curativo, como cirurgia radical. Em casos 
de doença francamente metastática, evidenciada nas TC, o PET-CT não altera a conduta 
e pode ser dispensado. (O PET-CT é um exame que revela as alterações no metabolismo 
celular 
• Cintilografia óssea pode ser útil na vigência de sintomas ósseos e se for detectada 
elevação de fosfatase alcalina. 
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A PET-CT (com o uso do18-Desoxifluor glicose ou FDG). Tumores malignos 
precisam de muita glicose na célula devido a sua velocidade de multiplicação. 
Então o 18- desoxifluor glicose (18- FDG) é um radiofármaco que é injetado ao 
se realizar o exame, daí a célula tumoral capta esse contraste a base de glicose 
e apresenta a imagem diferenciada da área necrosada. 
O estadiamento linfonodal locorregional é importante, pois os linfonodos hilares e mediastinais 
consistem nos sítios mais comuns de disseminação do câncer de pulmão. Portanto, deve ser 
dispensada atenção especial para a pesquisa de metástases linfonodais. Dois exames podem ser 
utilizados para estadiamento mediastinal: 
1. Ultrassonografia endobrônquica (EBUS) - por meio de broncoscopia e biópsia 
transbrônquica, é feita amostragem das cadeias linfonodais de interesse. As limitações 
do método são a impossibilidade de acessar algumas cadeias linfonodais e a 
necessidade de equipe experiente para obtenção de material de qualidade e quantidade 
satisfatória para análise cito e/ou histológica. 
2. Mediastinoscopia - por meio de incisão torácica, é realizada a biópsia das cadeias 
linfonodais de interesse. Tem a vantagem de conseguir amostrar cadeias não alcançadas 
pela broncoscopia, e a desvantagem de tratar-se de procedimento mais invasivo e com 
maior morbidade que a broncoscopia. 
Deve-se lembrar que existe a possibilidade de linfonodomegalias reacionais ou de causas 
infecciosas/inflamatórias, que possam simular acometimento neoplásico nas tomografias. 
Portanto, a obtenção de material para confirmação diagnóstica é essencial para o planejamento 
terapêutico. Em casos em que exista doença metastática, pode-se prescindir do estadiamento 
linfonodal, tendo em vista que não modificará a conduta. Em casos de lesões periféricas com 
diâmetro inferior a 2 cm, pode ser dispensado o estadiamento linfonodal caso o PET-CT seja 
negativo (A ausência de captação de glicose marcada por um nódulo pulmonar solitário). 
Obtenção de material para diagnóstico histológico 
É imprescindível a obtenção de material para análise histológica e confirmação do diagnóstico 
de câncer de pulmão, tendo em vista que há outros diagnósticos diferenciais para lesões 
torácicas (tuberculose, micoses, doenças inflamatórias e autoimunes, entre outras). Além disso, 
o câncer de pulmão é dividido em subtipos histológicos, e a adequada classificação é 
fundamental para a definição do plano de tratamento. Após a análise dos exames de imagem, 
deve ser identificado algum ponto factível para realização de biópsia. Idealmente, deve-se 
sempre buscar o procedimento de menor complexidade e com menor morbidade para o 
paciente (p. ex., uma biópsia de linfonodo cervical facilmente palpável ao exame clinico é mais 
factível do que uma biópsia por agulha de uma lesão hepática). No caso de suspeita de 
acometimento linfonodal, o ultrassom endobrônquico ou a mediastinoscopia podem ter duas 
finalidades: estadiamento mediastinal e obtenção de material para diagnóstico. No caso de 
nódulo torácico único, há as seguintes opções de biópsia: 
1. Biópsia transtorácica, guiada por TC, é inserida uma agulha e feita a biópsia do nódulo, 
é indicada para nódulos periféricos. A chance de complicações associadas ao 
procedimento é da ordem de 3 a 4%, incluindo pneumotórax e hemotórax. 
2. Broncoscopia: após sedação, há introdução do broncoscópio pelas vias aéreas e a 
biópsia por visualização direta da lesão. Permite também obter lavado e material para 
citologia e culturas. Ideal para lesões centrais e bilares, tendo cm vista que o 
broncoscópio não atinge brônquios periféricos e existe o maior risco de complicações 
da biópsia transtorácica em lesões centrais. 
Estadiamento do câncer de pulmão 
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Quando se estuda a abordagem do paciente com câncer de pulmão, se faz necessária a divisão 
em 2 grupos: as neoplasias de pequenas células e as de não pequenas células. Após firmado o 
diagnóstico, etapa até a qual os conceitos citados anteriormente são comuns a ambos os grupos 
de neoplasias, é feito o estadiamento para posterior adequado tratamento. Por isso, é 
fundamental a realização de tal divisão. Essa classificação torna prática a divisão da neoplasia 
de pequenas células, que apresenta alta capacidade de disseminação hematológica, com tempo 
de sobrevida sem tratamento de 6 a 18 semanas. No momento do diagnóstico, geralmente, já 
existe evidência de disseminação para além do hemitórax da lesão primária, não sendo mais, 
portanto, passível de tratamento cirúrgico com intenção curativa. Os tumores de não pequenas 
células têm, em geral, tendência de disseminação mais lenta, e podem ser passíveis de 
tratamento cirúrgico. O estadiamento visa fornecer ao médico informações sobre o prognóstico, 
o planejamento terapêutico e a padronização, para fins de estudos clínicos (possibilitar a 
comparação de resultados novos). 
O estadiamento é feito pelo método TNM. O tumor deverá ser categorizado de acordo com o 
tamanho, a localização e a invasão de estruturas por contiguidade (T), a disseminação para 
gânglios linfáticos no tórax (N) ou metástases extratorácicas (M). Atualmente, utilizamos a 8ª 
edição da padronização para estadiamento das neoplasias pulmonares de não pequenas células, 
conforme mostrado anteriormente. Com base na categorização TNM, o tumor é classificado 
como estádio I a IV, sendo, geralmente, os estádios I e II passíveis de tratamento cirúrgico, e os 
estádios III e IV não. O estadiamento clínico-radiológico é aquele realizado pelo resultado do 
conjunto de exames e biópsia, com comprovação de tipo histológico. Essa etapa é importante 
por diferenciar os pacientes elegíveis ao tratamento cirúrgico, sendo utilizada a denominação 
cTNM. Após a realização da cirurgia com ressecção completa da lesão, podemos definir o 
estadiamento cirúrgico-patológico, ao qual acrescentamos detalhes importantes na indicação 
dos tratamentos adjuvantes, como tamanho preciso da lesão, predominância de subtipo 
histológico, margens livres de lesão, além da mais adequada avaliação do comprometimento 
linfonodal, sendo usada a denominação pTNM. 
A maioria dos estádios I ou II pode ser curada cirurgicamente. Em geral, estádios IIIB e IV não se 
beneficiam de cirurgia, e o estádio IIIA tem disseminação local e, ocasionalmente, podem 
Daniel V. Rodrigues-M33 
 
beneficiar-se de cirurgia. Em resumo, pacientes que tenham estadiamento com T4, ou N3, ou 
M1 não são candidatos à cirurgia. 
Em relação ao tumor de pequenas células, o estadiamento TNM é pouco utilizado. O 
estadiamento é feito da seguinte maneira: 
1. Doença limitada (30% dos pacientes): tumor limitado a 1 hemitórax, podendo 
incluir linfonodos mediastinais e supraclaviculares ipsilaterais, envolvimento de 
nervo laríngeo recorrente, e obstrução da veia cava superior; 
2. Doença extensa (70%): o tumor estende-se além de 1 hemitórax; inclui derrame 
pericárdico, tamponamento cardíaco, derrame pleural metastático. 
5- Discutir os princípios do tratamento, prevenção e prognóstico do câncer de pulmão 
a) Tratamento 
I) Câncer de pulmão de células não pequenas 
Doença de Estágio I e II 
Para CPCNP de estágios I e II, a cirurgia é o tratamento de escolha inicial. Antes da ressecção 
cirúrgica, é obrigatório realizar uma avaliação médica pré-operatória abrangente. Esta avaliação 
deve ser suplementada por testes de função pulmonar (volume expiratório forçado em 1 
segundo [VEF1] e capacidade de difusãopulmonar do monóxido de carbono [DLCO], bem como 
análise gasométrica sanguínea. VEF1 e DLCO determinarão qual procedimento cirúrgico pode 
ser realizado com segurança — pneumonectomia, lobectomia, ressecção em cunha ou 
segmentectomia. Um VEF1 pré-operatório menor que 40% do previsto e uma DLCO menor que 
40% do normal estão associados a um aumento na mortalidade operatória. Os níveis limiares 
para definir a ressectabilidade incluem um VEF1 pré-operatório maior que 2,0 L e DLCO maior 
que 60% para pneumonectomia e VEF1 maior que 1,5 L e DLCO maior que 50% para lobectomia. 
Outros fatores para determinar a ressectabilidade incluem tolerância a exercício e comorbidade. 
A capacidade de cura do paciente é dependente do estágio da doença e quão completa tenha 
sido a ressecção, e não se foi realizada pneumonectomia ou lobectomia. Por comparação, há 
um risco significativo de recidiva local em pacientes submetidos à ressecção em cunha ou 
segmentectomia preferivelmente a uma ressecção mais extensa do tumor. As taxas de 
mortalidade para lobectomia e pneumonectomia são de 3% e 9%, respectivamente. Para 
pacientes com mais de 70 anos, a mortalidade para pneumonectomia alcança 16% a 25%. Para 
os pacientes com CPCNP no estágio I que recusam a cirurgia ou têm enfermidades coexistentes 
que impedem a cirurgia, o uso da radioterapia estereotáxica (RTE) apresenta taxas de controle 
local similares às do procedimento cirúrgico convencional, com toxicidades mínimas. Esses 
dados para CPNPC estágio I comparando RTE com cirurgia convencional são baseados em 
estudos aleatórios prospectivos. Na cirurgia, o tumor é considerado como não passível de 
ressecção, se uma metástase for encontrada na pleura ou nos linfonodos mediastinais 
contralaterais ou se houver invasão tumoral do mediastino, coração, grandes vasos ou outras 
estruturas não passíveis de ressecção. Além da ressecção cirúrgica do tumor, deve-se realizar 
coleta de amostras ou remoção completa de todos os linfonodos mediastinais acessíveis. A 
quimioterapia adjuvante com base em cisplatina (p. ex., cisplatina, 80 mg/m2 a cada 3 semanas 
por quatro doses ou 100 mg/ m2, mais vinorelbina 30 mg/m2 por semana ou vimblastina 4 
mg/m2 por semana ou etoposídeo 100 mg/m2 por dia por 3 dias por ciclo) proporciona um 
pequeno aumento absoluto na sobrevida total de 5 anos para a doença de estágios I, II e III. A 
radioterapia adjuvante para a doença em estágios I e II não é indicada. No entanto, em pacientes 
com CPCNP estágio I, os quais por razões médicas não podem ser submetidos a cirurgia, a 
radioterapia pode ser administrada com intenção curativa. Taxas de sobrevida de 5 anos em 
pacientes assim tratados variam de 10% a 30% 
Daniel V. Rodrigues-M33 
 
Estágio III-Passível de Ressecção 
Para pacientes com doença curável em estágio III (disseminação mediastinal ipsolateral de 
doença [N2], tumores [T3] que envolvem a parede torácica, o diafragma ou a pleura; ou tumores 
do sulco superior [Tumores de Pancoast], a cirurgia isolada é um tratamento subótimo, devido 
à presença de doença metastática oculta (microscópica). Quimioterapia neoadjuvante (ou de 
indução) administrada em sequência com ou concomitante à radioterapia antes da cirurgia 
melhora a sobrevida, quando comparada à cirurgia isolada ou à cirurgia mais radioterapia pós-
operatória. 4 No entanto, a quimioterapia concomitante provoca esofagite significativa quando 
comparada com o uso da quimioterapia sequencial e radioterapia. 
Estágio III- Não Ressecável 
A doença de estágio IIIA ou IIIB pode ser incurável. A radioterapia torácica (dose total, 60 Gy) 
alivia sintomas no tórax, mas tem pouco efeito na taxa de sobrevida de 5 anos, a menos que 
seja combinada com quimioterapia de indução (p. ex., vimblastina mais cisplatina por dois 
ciclos), que melhora a sobrevida média de 9,7 meses para 13,8 meses e a taxa de sobrevida de 
5 anos, de 7% para 19%, quando comparada com radioterapia isoladamente. Quimioterapia 
concomitante à radioterapia, mais que a terapia sequencial, pode melhorar a sobrevida em 
pacientes com CPCNP localmente avançada, mas aumenta em cinco vezes os efeitos colaterais, 
particularmente esofagite. Para melhorar a eficácia da radioterapia, diferentes abordagens de 
fracionamento estão em estudo. O planejamento de tratamento tridimensional permite a 
liberação de altas doses de radiação no tumor primário e linfonodos regionais, sem aumento da 
toxicidade. 
Estágio IV- Doença Disseminada 
Para pacientes com CPCNP disseminado, o tratamento consiste, geralmente, em cisplatina ou 
carboplatina, combinada com paclitaxel, docetaxel, gencitabina, vinorelbina, irinotecano ou 
topotecano. A taxa de resposta a tal terapia é de 20% a 50%, com sobrevida média de 8 a 10 
meses, taxa de sobrevida de 1 ano de 30% a 35% e taxa de sobrevida de 2 anos de 10% a 15%. 
A duração da terapia é de quatro a seis ciclos, e pacientes com mais de 70 anos, que têm boa 
condição de desempenho, respondem ao tratamento e toleram a quimioterapia tão bem quanto 
pacientes mais jovens. 
Pemetrexed em combinação com cisplatina foi aprovado para o tratamento de primeira linha 
dos pacientes com CPCNP não escamoso metastático. O uso de bevacizumabe (um 
medicamento antiangiogênese) em combinação com paclitaxel mais carboplatina demonstrou 
uma melhora significativa na taxa de resposta global, sobrevida livre de progressão e sobrevida 
global, comparado com a quimioterapia isoladamente em pacientes com CPCNP avançado da 
célula não escamosa. Inibidores de moléculas de tirosina quinase dos receptores de fatores de 
crescimento epidérmico (EGFR) como erlotinibe ou gefitinibe, em pacientes com tumores com 
mutações ativadoras no gene EGFR, têm uma eficácia clínica significativa em comparação com 
a quimioterapia padrão quando administrados como tratamento de primeira linha em pacientes 
com CPCNP disseminado. As futuras terapias com CPCNP serão fundamentadas nas estratégias 
genômicas, farmacogenômicas e proteômicas. 
II) Câncer de pulmão de células pequenas 
A base do tratamento de CPCP é a quimioterapia, porque a doença é caracterizada por sua 
propensão a uma taxa de crescimento rápido e disseminação a locais distantes. Infelizmente, o 
tratamento de CPCP mudou pouco na última década. 
Doença Limitada 
Daniel V. Rodrigues-M33 
 
Trinta por cento a 40% dos pacientes têm doença diagnosticada em estágio limitado. O 
tratamento, geralmente, consiste em quimioterapia e radioterapia, e a cirurgia só é indicada em 
aproximadamente 5% dos pacientes que têm nódulo pulmonar periférico solitário, sem 
evidências de envolvimento de linfonodos mediastinais no estadiamento clínico. Após a 
remoção cirúrgica do nódulo de CPCP, os pacientes com linfonodos mediastinais negativos na 
cirurgia necessitam apenas de quimioterapia pós-operatória com etoposídeo e cisplatina. A taxa 
de sobrevida em 5 anos em pacientes sem envolvimento de linfonodo mediastinal é de 30% a 
60%. Se os linfonodos contêm metástases, recomenda-se a irradiação torácica, além da 
quimioterapia. Para a maioria dos pacientes com CPCP de estágio limitado, a quimioterapia e a 
radioterapia concomitantes parecem ser mais efetivas que a terapia sequencial. Nos Estados 
Unidos, etoposídeo e cisplatina mais radioterapia concomitante (i.e., radiação duas vezes ao dia 
— dose total de 45 Gy) são o tratamento de escolha e produzem uma taxa de sobrevida em 5 
anos de 26%, comparada com 16% quando administrados com a mesma dose de radiação uma 
vez ao dia. Em pacientes que obtêm uma resposta completa ao tratamento oncológico, a 
radiação de crânio total profilática (24 a 36 Gy), recomendada devido à alta taxa de metástases 
cerebrais com CPCP, reduz o risco de metástases cerebrais e proporciona cerca de 5% de 
vantagem de sobrevida, mas deve-se levar em consideração seu alto risco de antecipar 
anormalidades cognitivas, especialmente em pacientes idosos. 
Doença Extensa 
Para o CPCP de estágio extenso, a quimioterapia é o tratamento de escolha. Nos EstadosUnidos, 
o etoposídeo mais cisplatina ou carboplatina é geralmente utilizado. O último regime causa, 
significativamente, menos náusea, vômito e neurotoxicidade, devido à carboplatina. A 
quimioterapia é administrada a cada 3 semanas por quatro a seis ciclos. Neste momento, não 
há evidência de que a terapia de manutenção com qualquer quimioterapia ou terapia-alvo 
molecular aumente as taxas de sobrevida. 
b) Prevenção 
A prevenção primária do câncer de pulmão está focada em meios de prevenir o aparecimento 
da doença, reduzindo o hábito tabagístico e promovendo a interrupção do mesmo. Estudos de 
suplementação de doses de β-caroteno e vitamina E, estimulados por evidências 
epidemiológicas de níveis séricos mais baixos destes antioxidantes em pacientes com câncer de 
pulmão, não somente se mostraram malsucedidos, mas, na verdade, levaram a um maior risco 
para câncer de pulmão em fumantes que receberam quaisquer desses suplementos. Altas 
concentrações de selênio no sangue estão associadas a menor risco para câncer de pulmão, e 
um estudo em andamento está comparando selênio com placebo em pacientes que 
sobreviveram à ressecção do câncer de pulmão em estágio I. 
Rastreamento de câncer de pulmão 
Um grande estudo randomizado (National Lung Screening Trial – NLST) de rastreamento de 
câncer de pulmão através da realização anual de tomografia computadorizada de tórax com 
baixa dose, demonstrou uma redução de 20% na mortalidade relacionada a carcinoma de 
pulmão. Os pacientes selecionados tinham entre 55 e 74 anos, com carga tabágica mínima de 
30 maços-ano, fumantes ou ex-fumantes (cessação do tabagismo há menos de quinze anos). 
c) Prognóstico 
A maior parte dos pacientes, nos quais o câncer de pulmão é diagnosticado, tem doença 
incurável, com uma taxa de sobrevida em 5 anos completa de aproximadamente 15%. O que 
determina a chance de sobreviver é o estágio da doença no CPCNP e se a doença é extensa ou 
limitada, no caso do CPCP. 
Daniel V. Rodrigues-M33 
 
 
 
Referência 
Cecil medicina / editado por Lee Goldman, Andrew I. Schafer ; - 24. ed. - Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2014. 
Clínica Médica - Volume 4 - USP - Martins - 2a. edição – Manole. 
Hoff, Paulo Marcelo Gehm (ed). Tratado de oncologia. SÃO PAULO: ATHENEU, 2013. 
Robbins patologia básica/Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster; - 10. ed. - Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2018.