RESUMO FARMACO - Antidepressivos e estabilizadores de humor

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Moisés Santos|@eumoisesantos_ Odontologia UFPE – Farmacologia IV – 2020.2 
Antidepressivos e estabilizadores 
de humor 
Os sintomas da 
depressão são sensação 
de tristeza e 
desesperança, bem como 
incapacidade de sentir 
prazer em atividades 
usuais, alterações nos 
padrões de sono e apetite, 
perda de vigor e 
pensamentos suicidas. A 
mania é caracterizada 
pelo comportamento 
oposto, ou seja, 
entusiasmo, raiva, 
pensamentos e fala 
rápidos, extrema 
autoconfiança e 
diminuição de autocrítica. 
 
 
Mecanismos dos antidepressivos 
A maioria dos fármacos antidepressivos 
úteis clinicamente potencializa, direta ou 
indiretamente, as ações da norepinefrina e/ou da 
serotonina (5-HT) no cérebro. Isso, juntamente 
com outras evidências, levou à teoria das aminas 
biogênicas, que propõe que a depressão se deve 
às deficiências das monoaminas, como 
norepinefrina e serotonina, em certos locais-chave 
do cérebro. Já a mania seria causada por 
produção excessiva desses neurotransmissores. 
Contudo, trata-se de uma teoria muito simplista, 
que não explica por que os efeitos farmacológicos 
de qualquer antidepressivo e antimania na 
neurotransmissão ocorrem imediatamente, ao 
passo que a evolução temporal para a resposta 
terapêutica precisa de várias semanas. Isso 
sugere que a diminuição da captação dos 
neurotransmissores é apenas o efeito inicial do 
fármaco, que pode não ser diretamente 
responsável pelos efeitos antidepressivos. 
Inibidores seletivos da captação de 
serotonina 
Os inibidores seletivos da captação de 
serotonina (ISCSs) são um grupo de fármacos 
antidepressivos que inibem especificamente a 
captação da serotonina, apresentando uma 
seletividade de 300 a 3.000 vezes maior para o 
transportador de serotonina do que para o de 
norepinefrina. Isso contrasta com os 
antidepressivos tricíclicos (ADTs) e os inibidores 
da captação de serotonina e norepinefrina (ICSN), 
que inibem a captação de norepinefrina e de 
serotonina não seletivamente. Além disso, os 
ISCSs têm escassa atividade bloqueadora em 
receptores muscarínicos, α-adrenérgicos e H1-
histamínicos. Como têm efeitos adversos 
diferentes e são relativamente seguros, mesmo em 
dosagens excessivas, os ISCSs substituíram os 
ADTs e os inibidores da monoaminoxidase 
(IMAOs) como fármacos de escolha no tratamento 
da depressão. 
• Ações 
Os ISCSs bloqueiam a captação de 
serotonina, levando ao aumento da concentração 
do neurotransmissor na fenda sináptica. Os 
antidepressivos, incluindo os ISCSs, em geral 
precisam de 2 semanas para produzir melhora 
significativa no humor. 
OBS.: para gerar ação/benefício máximo pode demorar até 12 
semanas ou mais. 
• Usos terapêuticos 
A indicação primária dos ISCSs é a 
depressão, para a qual eles são tão eficazes 
quanto os ADTs. 
• Farmacocinética 
Todos os ISCSs são bem absorvidos após 
administração oral. Os picos séricos ocorrem em 
média entre 2~8h.; a maioria deles tem meia-vida 
entre 16~36h. Ocorre extensa biotransformação 
pelo citocromo P450 (CYP450) e conjugação com 
glicuronídeo ou sulfato. A fluoxetina e a paroxetina 
são potentes inibidores da isoenzima CYP450 
(CYP2D6), responsável pela eliminação dos 
 
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fármacos ADTs, antipsicóticos e alguns 
antiarrítmicos e β-antagonistas adrenérgicos. 
Outras isoenzimas CYP450 (CYP2C9/19, 
CYP3A4, CYP1A2) estão envolvidas com a 
biotransformação do ISCS e podem também ser 
inibidas em vários graus pelos ISCSs. 
OBS.: as dosagens de todos esses fármacos devem ser reduzidas 
em pacientes com insuficiência hepática. 
• Efeitos adversos 
Os ISCSs não são isentos de efeitos 
adversos, como cefaleia, sudoração, ansiedade e 
agitação, efeitos gastrintestinais (GI) (náuseas, 
êmese e diarreia), fraqueza e cansaço, (insônia e 
sonolência) e interações farmacológicas potenciais 
mencionadas. 
OBS.: os ISCSs são associados com hiponatremia, especialmente 
em pacientes idosos e naqueles cuja volemia esteja diminuída ou 
que estejam fazendo uso de diuréticos. 
➢ Distúrbios do sono: a paroxetina e a 
fluvoxamina em geral são mais sedativas 
do que estimulantes e podem ser úteis 
em pacientes que têm dificuldade em 
dormir. 
➢ Disfunções sexuais: as disfunções 
sexuais, incluindo perda de libido, 
ejaculação retardada e anosgarmia, são 
comuns com os ISCSs. 
➢ Uso em crianças e adolescentes: 
fluoxetina, sertralina e fluvoxamina estão 
aprovados para uso em crianças no 
tratamento do transtorno obsessivo-
compulsivo; fluoxetina e escitalopram 
estão aprovados para tratar a depressão 
infantil. 
OBS.: os antidepressivos devem ser usados com cautela em 
crianças e adolescentes, pois cerca de uma a cada 50 crianças 
torna-se suicida em consequência do tratamento com ISCS. 
Pacientes pediátricos devem ser observados quanto ao 
agravamento da depressão e a pensamentos suicidas com o início 
ou mudança de dosagem de qualquer antidepressivo. 
➢ Superdosagem: doses excessivas de 
ISCS em geral não causam arritmias 
cardíacas, com exceção do citalopram, 
que pode causar prolongamento do 
intervalo QT. Convulsões são possíveis 
porque todos os antidepressivos podem 
baixar o limiar convulsivo. Todos os 
ISCSs têm potencial de causar síndrome 
serotonínica, especialmente se forem 
usados em presença de IMAO ou outro 
fármaco fortemente serotoninérgico. 
OBS.: essa síndrome inclui sinais como hipertermia, rigidez 
muscular, sudoração, mioclonia (abalos musculares clônicos) e 
alterações no estado mental e nos sinais vitais. 
OBS.: os ADTs têm risco significativo de causar arritmias em doses 
excessivas. 
➢ Síndrome da interrupção: todos os 
ISCSs têm potencial de causar a 
síndrome de interrupção, particularmente 
os fármacos com meias-vidas mais 
curtas e metabólitos inativos. Os 
possíveis sinais e sintomas da síndrome 
de interrupção de ISCS incluem cefaleia, 
mal-estar e sintomas de gripe, agitação 
e irritabilidade, nervosismo e alterações 
no padrão de sono. 
Inibidores da captação de serotonina e 
norepinefrina 
Venlafaxina, desvenlafaxina, 
levomilnaciprana e duloxetina inibem a captação 
de serotonina e norepinefrina; esses fármacos, 
denominados ICSNs, podem ser eficazes no 
tratamento de depressão em pacientes nos quais 
os ISCSs foram ineficazes. 
Além disso, a 
depressão com frequência é 
acompanhada de sintomas 
dolorosos crônicos, como 
dor lombar e dor muscular, 
contra os quais os ISCSs 
são relativamente ineficazes. 
Essas dores são, em parte, 
moduladas por vias de 
serotonina e norepinefrina 
no sistema nervoso central (SNC). Tanto os ICSNs 
como os ADTs, com sua inibição da captação de 
serotonina e de norepinefrina, são eficazes 
algumas vezes para aliviar a dor associada com a 
neuropatia diabética periférica, a neuralgia pós-
herpética, a fibromialgia e a dor lombar. Os ICSNs, 
ao contrário dos ADTs, têm pouca atividade em 
receptores adrenérgicos α, muscarínicos ou 
 
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histamínicos e, assim, têm menos efeitos adversos 
mediados por esses receptores do que os ADTs. 
• Venlafaxina e desvenlafaxina 
A venlafaxina é um potente inibidor da 
captação de serotonina e, em dosagens médias e 
altas, é inibidor da captação de norepinefrina; 
produz inibição mínima das isoenzimas CYP450 e 
é substrato da isoenzima CYP2D6. Os efeitos 
adversos mais comuns da venlafaxina são 
náuseas, cefaleia, disfunções sexuais, tonturas, 
insônia, sedação e constipação. Em doses 
elevadas, pode ocorrer aumento da pressão 
arterial e da frequência cardíaca. 
OBS.: a desvenlafaxina é o metabólito ativo,desmetilado da 
venlafaxina. 
• Duloxetina 
Inibe a captação de serotonina e 
norepinefrina em todas as dosagens. Ela é 
extensamente biotransformada no fígado em 
metabólitos inativos e deve ser evitada em 
pacientes com disfunção hepática. Efeitos 
adversos GI são comuns com a duloxetina, 
incluindo náuseas, xerostomia e constipação. 
Insônia, tonturas, sonolência, sudoração e 
disfunção sexual também são observadas; pode 
aumentar a pressão arterial e a frequência 
cardíaca. Ela é um inibidor moderado da 
isoenzima CYP2D6 e pode aumentar a 
concentração de fármacos biotransformados por 
essa via, como os antipsicóticos. 
• Levomilnaciprana 
É um enantiômero do milnaciprana; o perfil 
de efeitos adversos é similar ao dos demais 
ICSNs. É biotransformado primariamente pela 
CYP3A4 e, assim, a atividade pode ser alterada 
por indutores ou inibidores desse sistema 
enzimático. 
Antidepressivos atípicos 
Os antidepressivos atípicos são um grupo 
misto de fármacos que têm ação em vários locais 
diferentes. 
 
 
• Bupropiona 
Este fármaco é um inibidor da captação de 
dopamina e norepinefina fraco, aliviando os 
sintomas de depressão. Ele também é útil para 
diminuir a fissura por alguma substância e atenuar 
os sintomas de abstinência da nicotina em 
pacientes que tentam parar de fumar. Os efeitos 
adversos podem incluir boca seca, sudoração, 
nervosismo, tremores e um aumento dose-
dependente do risco de convulsões. A bupropiona 
é biotransformada pela CYP2B6, e o risco de 
interações entre fármacos é relativamente baixo; 
contudo, a ela pode inibir a CYP2D6 e, assim, 
aumentar a exposição a substratos dessa 
isoenzima. 
OBS.: o uso da bupropiona deve ser evitado em pacientes sob risco 
de convulsões ou naqueles que sofrem de transtornos de 
alimentação, como bulimia. 
• Mirtazapina 
Aumenta a neurotransmissão de serotonina 
e norepinefrina, servindo como antagonista nos 
receptores pré-sinápticos α2. Além disso, parte da 
atividade antidepressiva pode ser relacionada ao 
antagonismo de receptores 5-HT2. Esse fármaco é 
sedativo devido à sua potente atividade anti-
histamínica, mas não causa os efeitos adversos 
antimuscarínicos dos ADTs, nem interfere na 
função sexual, como os ISCSs. Frequentemente, 
ocorre aumento do apetite e da massa corporal; é 
acentuadamente sedativa, o que pode ser uma 
vantagem em pacientes deprimidos com 
dificuldade para dormir. 
• Nefazodona e trazodona 
Estes fármacos são inibidores fracos da 
captação de serotonina. Seus efeitos terapêuticos 
parecem estar relacionados com a capacidade de 
bloqueio dos receptores 5-HT2A pós-sinápticos. 
Os dois fármacos são sedativos, provavelmente 
devido à potente atividade bloqueadora H1. Ambos 
os fármacos são antagonistas leves a moderados 
nos receptores α1, o que contribui para ortostasia 
e tonturas. 
OBS.: a trazodona é usada comumente extrabula para o controle 
da insônia. 
 
 
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• Vilazodona 
É um inibidor da captação de serotonina e 
um agonista parcial em 5-HT1A. Embora a 
extensão da contribuição da atividade do receptor 
5-HT1A para seu efeito terapêutico seja 
desconhecida, esse possível mecanismo de ação 
torna-o singular entre os ISCSs. O perfil de efeitos 
adversos da vilazodona é similar ao dos ISCSs, 
incluindo o risco da síndrome de descontinuação 
se for interrompido abruptamente. 
• Vortioxetina 
Usa como mecanismo de ação sugerido 
para tratar a depressão uma combinação de 
inibição da captação de serotonina, agonismo 5-
HT1A e antagonismo 5-HT3 e 5-HT7. Os efeitos 
adversos comuns incluem nauseas, êmese e 
constipação, que podem ser esperados devido a 
seus mecanismos serotoninérgicos. 
Antidepressivos tricíclicos 
Os ADTs bloqueiam a 
captação de norepinefrina e 
serotonina no neurônio pré-
sináptico e, portanto, se 
fossem descobertos 
atualmente, poderiam ser 
referidos como ICSNs, exceto 
pelas diferenças nos efeitos 
adversos dessa nova classe 
de antidepressivos. 
OBS.: pacientes que não respondem a 
um ADT podem se beneficiar de outro 
fármaco desse grupo. 
• Mecanismo de ação 
➢ Inibição da captação do 
neurotransmissor: os ADTs e a 
amoxapina são inibidores potentes da 
captação neuronal de norepinefrina e 
serotonina no terminal nervoso pré-
sináptico. Maprotilina e desipramina são 
inibidores relativamente seletivos da 
captação de norepinefrina. 
➢ Bloqueio de receptores: os ADTs 
também bloqueiam os receptores 
serotoninérgicos, α-adrenérgicos, 
histamínicos e muscarínicos. A 
amoxapina também bloqueia os 
receptores 5-HT2 e dopamina D2. 
• Ações 
Os ADTs melhoram o humor e o alerta 
mental, aumentam a atividade física e reduzem a 
preocupação mórbida de 50 a 70% dos indivíduos 
com depressão. A resposta do paciente pode ser 
usada para ajustes da dosagem. Após a resposta 
terapêutica, a dosagem pode ser reduzida 
gradualmente para melhorar a tolerância, a menos 
que ocorra recaída. 
OBS.: exige a retirada lenta para minimizar a síndrome de 
descontinuação e os efeitos colinérgicos de rebote. 
• Usos terapêuticos 
Os ADTs são eficazes no tratamento de 
depressão moderada e grave. Alguns pacientes 
com transtorno de pânico também respondem aos 
ADTs. Os ADTs, particularmente a amitriptilina, 
têm sido usados para auxiliar a prevenção da 
enxaqueca e tratar síndromes de dor crônica, em 
inúmeras condições em que a causa da dor é 
desconhecida. Dosagens baixas de ADT, 
especialmente doxepina, podem ser usadas contra 
insônia. 
• Farmacocinética 
Os ADTs são bem absorvidos após 
administração oral. Por sua natureza lipofílica, são 
amplamente distribuídos e facilmente penetram o 
SNC. Como consequência da biotransformação de 
primeira passagem muito variável, os ADTs têm 
biodisponibilidade baixa e inconsistente. Esses 
fármacos são biotransformados pelo sistema 
microssomal hepático e são conjugados com ácido 
glicurônico. Por fim, os ADTs são excretados como 
metabólitos inativos pelos rins. 
• Efeitos adversos 
O bloqueio dos receptores muscarínicos 
leva a visão turva, xerostomia, retenção urinária, 
taquicardia sinusal, constipação e agravamento do 
glaucoma de ângulo fechado. Esses fármacos 
afetam a condução cardíaca de modo similar ao da 
quinidina e podem causar arritmias que ameaçam 
a vida em situação de dose excessiva. Os ADTs 
também bloqueiam os receptores α-adrenérgicos, 
 
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causando hipotensão ortostática, tonturas e 
taquicardia reflexa. A sedação pode ser 
significativa, especialmente durante as primeiras 
semanas do tratamento, e está relacionada com a 
capacidade que esses fármacos têm de bloquear 
os receptores H1 histamínicos. O aumento de 
massa corporal é um dos efeitos adversos dos 
ADTs. Disfunção sexual ocorre em uma minoria de 
pacientes, e a incidência é menor do que a 
associada com o ISCS. 
Os ADTs devem ser usados com cautela 
nos pacientes com transtorno bipolar, mesmo 
durante seu estado depressivo, pois podem causar 
alteração para comportamento maníaco. Os ADTs 
têm índice terapêutico estreito. Os ADT podem 
agravar certas condições médicas, como 
hiperplasia prostática benigna, epilepsia e arritmias 
preexistentes. 
OBS.: os pacientes deprimidos que são suicidas devem receber 
somente quantidades limitadas desses fármacos e devem ser 
observados de perto. 
Inibidores da monoaminoxidase 
A monoaminoxidase (MAO) é uma enzima 
mitocondrial encontrada em nervos e outros 
tecidos, como fígado e intestino. No neurônio, a 
MAO funciona como “válvula de segurança”, 
desaminando oxidativamente e inativando 
qualquer excesso de neurotransmissor 
(norepinefrina,dopamina e serotonina) que possa 
vazar das vesículas sinápticas quando o neurônio 
está em repouso. O IMAO pode inativar reversível 
ou irreversivelmente a enzima, permitindo que as 
moléculas do neurotransmissor fujam da 
degradação e, assim, se acumulem dentro do 
neurônio pré-sináptico e vazem para o espaço 
sináptico. 
OBS.: o uso de IMAOs é limitado devido às complicadas restrições 
de dieta exigidas durante a utilização desses fármacos. 
• Mecanismo de ação 
A maioria dos IMAOs, como a fenelzina, 
forma complexos estáveis com a enzima, 
causando inativação irreversível. Isso resulta em 
aumento dos estoques de norepinefrina, 
serotonina e dopamina no interior dos neurônios e 
subsequente difusão do excesso de 
neurotransmissor para a fenda sináptica. Esses 
fármacos inibem a MAO não só no cérebro, mas 
também no fígado e no intestino, onde catalisam 
desaminações oxidativas de fármacos e 
substâncias potencialmente tóxicas, como a 
tiramina, que é encontrada em certos alimentos. 
Por isso, os IMAOs mostram elevada incidência de 
interações com fármacos e com alimentos. 
• Ações 
Embora a MAO esteja completamente 
inibida após alguns dias de tratamento, a ação 
antidepressiva dos IMAOs, como a dos ISCSs, 
ICSNs e ADTs, é retardada em várias semanas. 
OBS.: a selegilina e a tranilcipromina apresentam efeito estimulante 
tipo anfetamina, o qual pode causar agitação e insônia. 
• Usos terapêuticos 
Os IMAOs são indicados para pacientes 
deprimidos que não respondem ou são alérgicos 
aos ADTs ou que apresentam forte ansiedade. 
Uma subcategoria especial de depressão, 
denominada depressão atípica, pode responder 
aos IMAOs preferencialmente. 
OBS.: devido ao risco de interações entre fármacos e entre fármaco 
e alimentos, os IMAO são considerados os fármacos de última 
escolha em vários centros de tratamento. 
• Farmacocinética 
Os IMAOs são bem absorvidos por 
administração oral. A regeneração de enzima, 
quando é inativada irreversivelmente, varia, mas 
em geral ocorre várias semanas depois de 
terminar a administração do fármaco. Os IMAOs 
 
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são biotransformados no fígado e excretados 
rapidamente na urina. 
• Efeitos adversos 
Efeitos adversos graves, frequentemente 
imprevisíveis, devido a interações com fármacos e 
alimentos, limitam o amplo uso dos IMAOs. Por 
exemplo, a tiramina causa liberação de grande 
quantidade de catecolaminas armazenadas nos 
terminais nervosos, resultando em “crise 
hipertensiva” com sinais e sintomas como cefaleia 
occipital, rigidez no pescoço, taquicardia, náuseas, 
hipertensão, arritmias cardíacas, convulsões e 
possivelmente colapso. Os pacientes precisam, 
portanto, ser orientados para evitar alimentos 
contendo tiramina. A fentolamina ou a prazosina 
são úteis no tratamento da hipertensão induzida 
por tiramina. 
Outros possíveis efeitos adversos do 
tratamento com IMAO incluem sonolência, 
hipotensão ortostática, visão turva, xerostomia e 
constipação. Devido ao risco de síndrome de 
serotonina, o uso de IMAO com outros 
antidepressivos é contraindicado. 
OBS.: os ISCSs não devem ser coadministrados com IMAOs. Tanto 
os ISCSs quanto os IMAOs precisam de um período de eliminação, 
de 2 semanas no mínimo, antes da administração de fármaco do 
outro tipo, com exceção da fluoxetina, a qual deve ser suspensa no 
mínimo 6 semanas antes de iniciar o IMAO. 
Tratamento da mania e do distúrbio 
bipolar 
• Lítio 
Os sais de lítio são usados aguda e 
profilaticamente no tratamento de pacientes 
bipolares. O lítio é eficaz no tratamento de 60 a 
80% dos pacientes que exibem mania e 
hipomania. 
Embora vários processos celulares sejam 
alterados pelos sais de lítio, o mecanismo de ação 
é desconhecido. O índice terapêutico do lítio é 
extremamente baixo, e os sais de lítio podem ser 
tóxicos. Os efeitos adversos podem incluir cefaleia, 
xerostomia, polidipsia, poliúria, polifagia, distúrbios 
GI (o lítio deve ser administrado com alimento), 
tremor fino nas mãos, tonturas, fadiga, reações 
dérmicas e sedação. Os efeitos adversos devidos 
a níveis plasmáticos mais elevados indicam 
toxicidade e incluem ataxia, fala enrolada, 
tremores grosseiros, confusão e convulsões. A 
função tiroidiana pode diminuir e deve ser 
monitorada. Ao contrário de outros estabilizadores 
do humor, o lítio é eliminado pelos rins. 
• Outros 
fármacos 
Vários fármacos 
antiepiléticos, incluindo 
carbamazepina, ácido 
valproico e lamotrigina, 
foram aprovados como 
estabilizadores do 
humor para transtornos 
bipolares. Outros 
fármacos que podem 
amenizar os sintomas 
de mania incluem os 
antigos (clorpromazina 
e haloperidol) e os 
novos antipsicóticos. Os 
antipsicóticos atípicos 
risperidona, olanzapina, 
ziprasidona, aripiprazol, 
asenapina e quetiapina 
também são usados no 
tratamento da mania. 
 
 
 
 
 
Referências: 
GOODMAN & GILMAN. As Bases 
Farmacológicas da Terapêutica. 12ª Ed. Rio de 
Janeiro; Editora Guanabara Koogan. 2012. 
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. 
A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: 
Artmed, 2016. 
EFEITOS ADVERSOS