Genética e câncer - Resumo

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genética e câncer
câncer 
· Uma doença genética da célula 
· Células cancerosas ou tumorigênicas (maligno para ser câncer) são variantes de células normais que perderam a habilidade de controlar seu crescimento. 
· Proliferação celular autônoma. 
OBS: 5 anos é suficiente para separar a ocorrência de um com outro. 
OBS: testosterona = aumenta a taxa mitótica. 
· Requer tempo 
· PTscan: exame em que o indivíduo toma um solução com glicose marcada e essa glicose vai para o tumor, já que nesse local tem uma maior atividade metabólica. Passa um scanner e se vê marcado de forma fluorescente. 
OBS: Não existe colo do útero sem HPV. 
iarc 
· The international agency for research on cancer. 
· Órgão responsável por tabular todas as informações sobre câncer. 
OBS: Fígado – metástase, próstata não causa tanto metástase. 
Transplantes de pulmão para câncer de pulmão = poucos dão certo. 
OBS: Por que o câncer colorretal vem subindo??? Alimentação. 
OBS: A cada 10 mulheres praticamente 5 morrem de câncer de colo do útero. 
inca 
· Instituto nacional de câncer
transformação celular 
· Como uma célula normal se transforma em uma cancerígena?? 
· Probabilidade genética do câncer: 3,2 bilhões pb, apenas 14% funcional, diversos mecanismo de reparo do DNA (a maioria das mutações não acontecem por causa dele), apoptose.
Por que diante disso tudo ainda o câncer acontece? 
causas de câncer
· Esporádicos: mutações espontâneas, fator do ambiente. 
influências do ambiente na carcinogênese 
· Fatores ambientais – exposição a vários tipos de fatores ambientais, tais como: 
· Tipo de alimentação. 
· Condição de trabalho.
· Medicamentos 
· Hormônios 
· Radiação 
· Vírus 
· Bactérias 
· Agentes químicos 
· Poluição de ar e água. 
classificação dos agentes cancerígenos – iarc (2019)
· Grupo 1: o agente é carcinogênico a humanos – 120 agentes. Nicotina, amianto, álcool, benzeno (tem no vapor da gasolina). 
OBS: Qualquer dose de álcool pode causar câncer. 
· Grupo 2A: o agente provavelmente é carcinogênico a humanos: 82 agentes. 
OBS: Carne vermelha = aminoácidos que quando assado formam substâncias cancerígenas. 
Nitrato para realçar a carne = cancerígeno. 
· Grupo 2B: o agente é possivelmente carcinogênico a humanos: 311 agentes. 
· Grupo 3: o agente não é classificado como carcinogênico a humanos. Quando as evidências não são adequadas para afirmar que aquele agente é carcinogênico a humanos e animais: 500 agentes. 
· Grupo 4: o agente provavelmente não é carcinogênico. Quando faltam evidências de que o agente é carcinogênico em humanos ou animais. 
benzeno 
· Matéria-prima básica na produção de muitos compostos orgânicos importantes como fenol, anilina, trinitrotolueno, plásticos, gasolina, borracha sintética e tintas. 
nicotina 
· Droga psicoativa, alcaloide básicas, líquida e de cor amarela que constitui o princípio ativo do tabaco. 
nitroarenos 
· Fumaça emitida por motores alimentados a diesel.
carnes processadas 
· Bacon, linguiça e presunto fazem parte do café da manhã da maioria das famílias e abandonar esses ingredientes é a nova recomendação da OMS. 
· O consumo de 50 gramas ao dia de carne processada representa 18% a mais de chances de desenvolver câncer da região do colo e reto. 
OBS: Essencial = comer 2 vezes na semana. 
radiação ultravioleta e ionizante 
viroses – hpv (hUMAN PAPILLOMAVIRUS)
· A infecção persistente do HPV causa câncer cervical e está associado a outros cânceres. 
dieta pobre em fibras
· Fibras garantem um bom trânsito intestinal, de modo a eliminar os ácidos biliares secundários, um produto da digestão presentes. Evita a agressão às células do intestino e a multiplicação celular descontrolada. 
refrigerantes 
· Quase todos artificiais. 
· Bebida gaseificada + sal em sódio + adoçantes. 
· Aumenta o risco de aparecimento de câncer no trato urinário. 
· Os refrigerantes contêm a substância 4-MI (4-metil-imidazol) classificada como possível cancerígena. Subproduto do corante caramelo IV presente nessas bebidas. 
· Coca zero tem 18 substâncias químicas a mais. 
OBS: O CÂNCER É UMA DOENÇA GENÉTICA, INDEPENDENTE DE OCORRER DE FORMA ESPORÁDICA OU HEREDITÁRIA, POIS A CARCIONOGÊNESE SEMPRE INICIA COM DANOS NO DNA.
atividade física 
· Além de auxiliar no controle do peso corporal, se feita de forma regular auxilia no equilíbrio dos hormônios (reduz a resistência à insulina e os níveis de estrogênio circulantes), reduz o tempo de trânsito gastrointestinal (com isso diminui o período de contato dos tecidos locais com substâncias que promovem o câncer) e fortalece a defesa do organismo. 
· Em excesso também é ruim 
massas corporal elevada
· Excesso de gordura corporal provoca alterações hormonais e um estado inflamatório crônico que estimulam a proliferação celular e inibem a apoptose (morte programada de células). 
· Contribui para a formação de diversos tipos de câncer: vesícula biliar, fígado, estômago (cárdia), esôfago (adenocarcinoma), pâncreas, mama (pós-menopausa), ovário, endométrio, meningioma, tireóide, mieloma múltiplo e possivelmente próstata (avançado), mama (homens). 
prepato com altas temperaturas
· Alimentos fritos ou grelhados também incorporam algumas substâncias cancerígenas. 
· Ao colocar o alimento cru em óleo ou chapa muito quentes (com temperatura aproximada de 300 a 400°C) são formadas substâncias que contém fatores mutagênicos. 
cinco principais riscos comportamentais e alimentares
· 30% das mortes por câncer: 
· Índice de massa corporal elevado
· Baixo consumo de frutos, legumes e verduras
· Falta de atividade física 
· Tabagismo 
· Uso de álcool. 
esporádico x hereditário 
· O câncer esporádico e o hereditário diferem de várias maneiras 
· O câncer hereditário ocorre de forma mais precoce, causados por alterações genéticas transmitidas de pai para filhos (herdam a predisposição e não o câncer em si, a criança não nasce com câncer). 
· As pessoas que herdam uma alteração num gene podem ter um risco aumentado para mais de um tipo de câncer. 
células cancerosas 
· Células cancerosas: 
· Independência de sinais de crescimentos externos 
· Insensibilidade a sinais de anticrescimento externos 
· Habilidade em evitar apoptose 
· Habilidade de replicar indefinidamente. 
OBS: Bordas homogêneas = tumor maligno. 
Teve angiogênese e metástase = câncer 
TUMOR
Habilidade de uma masse de tais células desencadear angiogênese e se vascularizar 
METÁSTASE 
Habilidade para invadir tecidos e estabelecer tumores secundários. 
95% das pessoas que morrem de câncer foi por metástase. 
· Tropismo metástase: 
O tropismo para determinados órgãos pode estar relacionado a 3 mecanismos: 
Células tumorais podem expressar moléculas de adesão as quais se ligam preferencialmente às células endoteliais de órgão alvo. 
Alguns órgãos podem liberar agentes quimiotáticos que recrutam células tumorais 
Em alguns casos o órgãos alvo parece não ser favorável para proliferação das células tumorais. 
OBS: Células tumorais deixam de ser especializadas e a partir disso os sintomas começam a surgir, já que o órgão não vai atuar mais como antes.
Estima-se que sejam necessários mais de 6 eventos (muitos anos) para indução do câncer
Uma única mutação não é suficiente para causar câncer. 
Células com pré-mutações se cumularem mais podem gerar câncer = em casos de pessoas que já tiveram câncer. 
OBS: quando se forma a primeira célula o processo é muito rápido 
Quando chega a 1g: já pode chegar à metástase. 
Câncer de mama: vai do tamanho de um limão à uma laranja em menos de uma mês. 
OBS: CÂNCER É UMA DOENÇA MULTIFATORIAL 
Não existe câncer que não alterem genes do ciclo celular = ONCOGENES E SUPRESSORES DE TUMOR (os dois em conjunto). 
Oncogene = ganho de função = separação sem parar
Supressor = perda de função 
Não existe mais checkpoint 
Proto-oncogenes/oncogenes
OBS: Não existe recepção de gene causador de câncer = o problema é a variação genética do gene, o gene todos nós temos. 
· Oncogenes inativados/oncogenes ativados
· Precisa sofrer uma mutação dominante (necessário afetar só uma cópia) de ganhode função = se for qualquer outra 
· Mutações somáticas, dominantes e não são hereditários 
· Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária para contribuir no sistema de progressão tumoral.
· Não acontece na hereditariedade = atinge células somáticas. 
· ABL1: Leucemia mieloide crônica. 
· Mecanismos de ativação: 
· Mutação pontual (alteração em um único nucleotídeo)
· Amplificação gênica (cópias de uma mesma sequência de nucleotídeos)
· Translocação cromossômica (troca de segmentos entre cromossomos não homólogos)
Não precisa ter mutação em todos os oncogenes e supressores de tumor. 
OBS: 
Supressores de tumor
· Passados por hereditariedade = atinge a linhagem germinativa
· Regulam negativamente o ciclo celular. 
· Codificam proteínas que promovem apoptose em resposta a lesões não reparadas no DNA 
· Mutações recessivas de perda de função = não produz nada daquela proteína ou pouca que não consegue desenvolver sua função. 
· Deleção, mutação pontual (muda uma base só) e epigenética. 
TEORIA DE KNUDSON 
Mutações inativadoras – recessivas, somente afetam a função dos genes quando os dois alelos do supressores estão inativados. 
DE QUE FORMA ELES PROTEGEM O CICLO CELULAR? 
· Interação com a matriz extracelular: inibição do crescimento por contato entre as células, perdida nas neoplasias. 
· Regulação da transdução: a proteína NF1 age inativando a proteína do proto-oncogenes ras. 
· Regulação da transcrição do DNA: as proteínas Rb e p53 atuam impedindo a célula de sair dos estágios G0/G1 e entrar na fase S do ciclo celular. 
OBS: HEREDITARIEDADE = Indivíduo herda a pré-disposição a ter câncer = chance muito maior pois o “freio” não funciona. 
TP53
50% de TODOS OS CÂNCERES TÊM mutação nele
Mutações germinativas = síndrome Li-Fraumeni (uma cópia mutada)
Faz a mediação da apoptose frente a danos no DNA.
BRCA 2: mais precoce do que em BRCA 1
Instabildiade do genoma 
· Instabilidade cromossômica: quase universal das células tumorais.
- Em muitas células tumorais, o ponto de checagem do fuso é defeituoso 
- Células tumorais são capazes de progredir por meio do ciclo celular a despeito de danos de DNA não reparadas 
- Células tumorais podem ser replicar até o ponto que os telômeros tornam-se demasiadamente curtos para proteger as extremidades. 
HPV: genes que bloqueiam a p53, ela fica sem freio = acúmulo de mutações. 
EPIGENÉTICA 
· São alterações herdáveis na expressão gênica sem modificações na sequência de bases do DNA – REVERSÍVEIS.
· Altera o gene sem necessariamente alterar a sequência. 
· Câncer pode aparecer tanto por genética quanto epigenética. 
ONDE OS PROCESSOS EPIGENÉTICOS OCORREM? 
· DNA: METILAÇÃO – promotor (silenciamento)
· Histonas: 
· aCETILAÇÃO, METILAÇÃO: bloqueia a expressão de genes a nível transcricional.
Diretamente relacionado ao câncer
· FOSFORILAÇÃO, UBIQUITINAÇÃO, SUMOILAÇÃO.
Forma dinamiCa de ligar e desligar genes sem altera a sequência 
· acetilaÇão: deixa a cromatina mais aberta = genes mais expostos. 
· 
metilação DO DNA
· Dinucleotídeos 5’-CpG-3’: união de uma citosina a uma guanina por uma ligação fosfodiéster na mesma fita de DNA – ilhas CpG – regiões promotoras de genes. 
· 80% dos sítios CpG sofrem metilação, aumentando com o envelhecimento. 
· Região promotora metilada: inativa. 
· Quem faz é a metiltransferase = interação com o ambiente para saber se metila ou não. 
· O resultado da metilação do DNA: silenciamento dos genes através da inibição direta ou indireta da ligação dos fatores de transcrição devido ao processo de metilação.
· Oncogenes desmetilados, supressor de tumor metilados = câncer. 
OBS: bisfenol = plástico ---- agente desmetilante. 
· Função: é essencial para o desenvolvimento normal, tem ação: 
1. No controle da expressão gênica espacial e temporal 
2. Na integridade cromossômica e segregação centromérica 
3. Nos eventos de recombinação 
4. Inativação do cromossomo X
5. Proteção contra elementos genéticos móveis 
6. Imprinting genético 
acetilação de histonas 
· Associada à transcrição da heterocromatina (eucromatina)
· Histonas desacetiladas: cromatina fechada = expressão gênica inativa. 
· Histonas acetiladas: genes ativos. 
metilação das histonas
· Associada à repressão transcricional (heterocromatina). 
micro rna e câncer
· Bloqueia o gene em nível traducional: 
· Função: proliferação, diferenciação, apoptose, carcionogênes (oncogênese e supressor tumoral 
· Pode ser um dos métodos para o tratamento do câncer, já que bloqueia a ação de alguns genes. 
EX: perda de let-7 – expressão de RAS: câncer de pulmão.
 TERAPIA BASEADA EM miRNA