Vacinas: História e Mecanismo de Ação

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Vacinas 
O princípio fundamental da vacinação 
consiste em administrar a forma morta ou 
atenuada de um agente infeccioso ou um de 
seus componentes, que não causa doença, mas 
deflagra uma resposta imune que confere 
proteção contra a infecção. 
A vacinação é um tipo de imunização 
ativa, que confere uma proteção não imediata, 
mas de longa durabilidade. Ela fornece memória 
e pode ser reforçada por injeções repetidas do 
antígeno. Uma vacina ideal deve propiciar 
imunidade eficaz e prolongada, não pode 
apresentar efeitos colaterais adversos, deve ser 
barata e estável, mas tudo isso é muito difícil. 
História 
Mary Wortley Montagu (1717) 
inoculou pústulas de pessoas doentes com 
varíola em pessoas saudáveis através de 
pequenos cortes nos pulsos e tornozelos. Essas 
pessoas adoeciam de forma leve, mas não 
contraiam mais futuras infecções. Entretanto, 
esse procedimento era muito perigoso. 
Em 1796, Edward Jenner demonstrou 
que o material de lesões da varíola bovina 
poderia substituir o material humano na 
variolação. Ele descobriu isso ao observar que 
ordenhadoras que tinham se recuperado da 
varíola bovina nunca contraíram varíola 
humana. Desse modo, Jenner injetou o material 
de uma pústula de varíola bovina no braço de um 
menino, o qual não desenvolve mais varíola 
humana. Jenner deu o nome desse processo de 
vacinação (do latim vacca, vaca). 
Em 1880, Louis Pasteur projetou uma 
vacina contra o cólera aviário. Pasteur possuía 
uma cultura da bactéria causadora do cólera 
(Pasteurella multocida) que acidentalmente 
envelheceu. Ao infectar as galinhas com essa 
cultura envelhecida, ele notou que as aves não 
ficaram doentes. Posteriormente, Pasteur injetou 
uma cultura fresca da bactéria nessas galinhas, 
as quais ficaram resistentes à infecção. 
Com essa descoberta, Pasteur propôs o 
princípio geral da vacinação: na vacinação, a 
exposição de um animal a uma cepa avirulenta 
não causará a doença, podendo desencadear uma 
resposta imune que o protegerá contra a infecção 
pela cepa virulenta da doença. 
Pasteur ainda desenvolveu uma vacina 
contra o antraz (Bacillus anthracis) para 
ovinos, ao cultivar o patógeno em altas 
temperaturas e uma vacina contra a raiva ao 
utilizar a medula espinal desidratada de coelhos 
infectados com o vírus. 
Mecanismo de Ação 
As vacinas contêm os antígenos do 
microrganismo que induzem uma resposta 
imune primária. Esse antígeno vai ser capturado 
pelas APCs, as quais vão processá-lo e 
apresenta-lo para linfócitos T CD4+ e CD8+. 
Os linfócitos T CD4+ vão estimular a 
produção de anticorpos pelos linfócitos B, os 
quais vão iniciar a produção de IgG e IgM, onde 
IgM > IgG. Há também a produção de células B 
de memória e plasmócitos de longa vida 
(permanecem na medula por bastante tempo 
produzindo anticorpos). 
Por um desafio antigênico ou por uma 
segunda dose da vacina, se dá a resposta 
secundária, também com a produção de IgG, 
IgM (IgG > IgM) e ativação das células de 
memória. 
Vacinas Vivas e Inativadas 
As vacinas vivas modificadas infectam 
as células do hospedeiro e sofrem replicação 
viral, sendo processadas como antígeno 
endógeno, portanto, sua resposta predominante 
é de linfócitos T CD8+ e Th1. Porém, esse 
processo pode ser prejudicial em 
imunossuprimidos, podendo causar doença ou 
uma infecção persistente (virulência residual). 
Já as vacinas inativadas atuam como 
antígenos exógenos, estimulando uma resposta 
Th2 e humoral, sendo mais segura. 
As vacinas vivas (atenuadas) são 
aplicadas em menos doses, não necessitam de 
adjuvantes, tem menores chances de 
hipersensibilidade, são relativamente baratas, 
podem ser administradas pelas vias naturais de 
infeção, estimulam a resposta imune humoral e 
celular, e sua proteção é mais duradoura. 
As vacinas inativadas são estáveis para 
armazenamento, são improváveis de causar 
doença devido a virulência residual, não se 
replicam no organismo receptor, não se 
disseminam para outros animais, são seguras 
em pacientes imunodeficientes, são mais fáceis 
de armazenar e requerem menores custos de 
desenvolvimento, além disso têm ausência de 
risco de reversão de virulência. 
Inativação 
As vacinas inativadas sofrem diferentes 
mecanismos de inativação, os quais não podem 
desnaturar a proteína imunogênica. A inativação 
pode danificar o ácido nucleico por meio de 
agentes químicos ou algumas proteínas podem 
ser levemente desnaturadas pelo tratamento 
com acetona ou álcool. Com isso o 
microrganismo não consegue mais se replicar. 
Atenuação 
A atenuação da vacina consiste em 
reduzir a virulência do microrganismo, para que 
este não seja capaz de causar a doença. Porém, 
uma atenuação insuficiente resulta em 
virulência residual, levando à doença e uma 
atenuação excessiva pode ser ineficaz. 
Tradicionalmente, os vírus são 
atenuados pelo cultivo em células ou em 
espécies às quais não são adaptados. Como o 
vírus da peste bovino, que foi atenuado ao ser 
isolado em coelhos. Desse modo ele adquiriu 
mutações que permitissem o seu crescimento 
em células de coelho, mas não em células de 
bovino, sendo assim ideal para a vacinação. 
Do mesmo modo, os vírus que afetam 
mamíferos podem ser atenuados pela passagem 
prolongada em ovos embrionados. 
Outro método semelhante é cultivar o 
microrganismo em tecidos aos quais ele não 
está adaptado. Por exemplo, o vírus da cinomose 
canina ataca células linfoides, portanto, para 
criação da vacina foi cultivado em células 
renais. Com isso ele perdeu a habilidade de 
causar doença grave. 
Por fim, podemos remover o gene de 
virulência do microrganismo, tornando-o 
avirulento, o que é ideal para a vacina. 
Vacina de Subunidades 
As vacinas de subunidades são 
compostas de antígenos purificados ou toxinas 
inativadas, sendo geralmente administradas com 
um adjuvante e em várias doses. 
Nesse caso o DNA que codifica para o 
antígeno de interesse para vacinação é isolado 
do patógeno e clivado para conter apenas o gene 
de interesse. Este gene então é inserido em um 
plasmídeo de bactéria. Dessa forma, as bactérias 
vão sintetizar grandes quantidades de antígeno, 
o qual será purificado e incorporado a vacina. 
Essa vacina é menos eficaz que a de vírus 
inativado, porém é muito segura, visto que não 
temos a presença do microrganismo. 
Produção de antígeno purificado para fabricar 
uma vacina de subunidades 
Vacina Vetorizada 
Os genes que codificam para antígenos 
proteicos podem ser clonados em um 
organismo que servirá de vetor na vacina. 
Como exemplo de vetores temos adenovírus, 
herpesvírus e bactérias como BCG. Porém os 
mais empregados são os poxvírus, pois 
possuem genomas extensos e estáveis, tornando 
a inserção do gene fácil. 
Exemplo de produção de vacina vetorizada 
Depois da inserção do gene, o vetor é 
administrado ao animal como uma vacina e ele 
será capaz de invadir as células do hospedeiro, 
induzindo o complemento integral de respostas 
imunes (imunidade humoral e celular). Porém, o 
problema dessas vacinas é que, ao estimular 
linfócitos T CD8+, teremos a morte das células 
hospedeiras infectadas. 
Vacina de Ácidos Nucleicos 
Outro método de vacinação envolve a 
injeção do DNA ou RNA que codifica para 
antígenos estranhos. 
No caso do DNA, este é inserido em um 
plasmídeo modificado e injetado em um 
animal, sendo incorporado pelas células do 
hospedeiro. O DNA, então, é transcrito em 
mRNA e traduzido no antígeno. A 
incorporação do plasmídeo é aprimorada com 
adjuvantes, pois quando injetado combinado a 
um adjuvante oleoso, o plasmídeo penetra nas 
células, levando-as a expressar a proteína viral. 
Essa proteína viral é tratada pelas APCs como 
um antígeno endógeno, estimulando 
preferencialmente respostas Th1. 
Vale ressaltar que os plasmídeos 
bacterianos são reconhecidos por TLR9, 
causando uma resposta inata que intensifica a 
imunidade adaptativa.No caso das vacinas de RNA, nós 
pegamos o mRNA e injetamos ele no animal 
junto a um veículo lipídico. Depois se seguem 
os passos da vacina anterior. 
Mecanismo de ação da vacina de DNA 
Ambas possuem as vantagens de ser 
seguras (não possuem o microrganismo) e de 
serem fáceis de produzir. As desvantagens são 
a conservação (baixas temperaturas) e a 
necessidade de adjuvantes. 
Vacinologia Reversa 
Com a disponibilidade de genomas 
microbianos completos é possível identificar 
todas as proteínas de um patógeno por análise 
computacional, selecionando assim potenciais 
antígenos protetores que podem ser testados 
experimentalmente. Esse é o conceito de 
vacinologia reversa, onde testamos diferentes 
epítopos para criar uma vacina. 
Adjuvantes 
Para aumentar a eficácia das vacinas 
(principalmente as inativadas, de subunidades 
e recombinantes) são utilizados os adjuvantes, 
os quais podem aumentar a velocidade ou 
intensidade de resposta do corpo às vacinas. Os 
adjuvantes pertencem a três grupos: de depósito, 
particulados ou imunoestimuladores. 
Tipos de adjuvantes 
Os adjuvantes de depósito são aqueles 
que prolongam as respostas imunes ao retardar a 
eliminação de antígenos. Como exemplo temos 
os sais de alumínio (hidróxido de alumínio e 
fosfato de alumínio) e alum (sulfato de alumínio 
e potássio), os quais formam um granuloma que 
vai liberando o antígeno lentamente. Outro 
exemplo é a emulsão de água em óleo 
(adjuvante incompleto de Freund), onde o óleo 
forma um granuloma em que o antígeno é 
liberado lentamente pela fase aquosa da 
emulsão. Vale ressaltar que os adjuvantes de 
depósito podem causar irritações significativas. 
Os adjuvantes particulados (ou 
microbianos) transportam antígenos às APCs ou 
estimulam macrófagos. Como exemplo temos o 
BCG, lipopolissacarídeos, corinebactéria 
anaeróbia, entre outros. Esses adjuvantes vão 
incorporar o antígeno e, como são 
microrganismos, vão ser facilmente fagocitados 
por APCs, aumentando a apresentação de 
antígenos e a estimulação de macrófagos. 
Os imunoestimuladores (como os 
glicanos e a saponina) estimulam o 
processamento e apresentação de antígeno e os 
receptores da resposta inata. Muitos dos 
imunoestimuladores são PAMPs, sendo 
desenvolvidos para o reconhecimento por PRRs 
(como os TLRs), ativando APCs e estimulando 
a produção de citocinas. Tais citocinas vão 
promover respostas Th1 ou Th2. As saponinas 
estimulam seletivamente a resposta Th1, pois 
promovem o processamento endógeno do 
antígeno. 
Além destes adjuvantes também temos 
os adjuvantes mistos (ou combinados), que 
podem ser elaborados ao se combinar um 
adjuvante de depósito ou particulado com um 
imunoestimulador.