Resumo: Vias de Sinalização Comumente Usadas Durante o Desenvolvimento

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Nomenclatura internacional para genes e ptnas
Gene Humano PAX6
Camundongo Pax6
Proteína Humana PAX6
Camundongo PAX6
Comunicação Intercelular
Determina proliferação, diferenciação e migração celular
Junções Comunicantes
Comunicação direta célula-célula
Comunic. intercelular por junção com. (GJIC)
Segundos mensageiros, íons cálcio, ATP
>1kDa passam
Estabeleciemnto de acoplamento elétrico
Sistema nervoso e cardio
Cada junção:
2 hemicanais (conéxons)
consiste em 4 domínios transmembrana
Diversidade funcional e tecidual
Homotípicos: Conéxons individuais iguais 
Heterotípicos: Cx. diferentes
Cada cx com moléculas de conexina
Iguais = Homomérica
Diferentes = heteromérica
Distribuição rápida de íons e outras moléculas essenciais na regionalização 
Antes de surgirem limites e compartimentos
Conexinas bem caracterizadas:
Cx43: coração, encéfalo
Cx45: Coração, pâncreas
Cx32: mielina
Cx36: pâncreas, encéfalo
Mutações:
Doença de Charcot-Marie-Tooth ligada ao X
Conéxons não ligados permitem troca de íons entre citoplasma e extracelular
Ativação aberrante = síndrome de surdez e ceratite-ictiose
Resumo: Vias de Sinalização Comumente Usadas Durante o 
Desenvolvimento
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Moléculas de Adesão Celular
Grandes domínios extracelulares que interagem com matriz extracelular (mec) ou moléculas de 
adesão vizinhas
Geralmente contêm segmentos transmembrana e domínio citoplasmático curto
Caderinas
Morfogênese embrionária. Regulam:
Separação camadas celulares (endo e epidérmica)
Migração celular
Diferenciação
Limites 
Conexões sinápticas
Cones de crescimento neuronais
+ interação célula-extracelular
Originalmente nomes de acordo com local:
E-caderina: epitelial
N-caderina: neural
Medeiam ligação homofílica dependendte de Ca2+
Contém odmínio extrac. grande, transmembrana e cauda intracelular
Formam dímeros que interagem com outros
agrupamentos em junções aderentes
Se ligam a catenina p120, B-catenina, a-catenina
Expressão interrompida quando cll. epiteliais → cll. mesenquimais (EMT ep to mes. transition)
Superfamília das Imunoglobulinas
Mais de 700 membros
Molécula de adesão celular neural (NCAM)
Apresenta grande domínio extracelular com 5 repetições de Ig e dois de fibronectina
Medeia ligação NCAM a si própria e ligação heterofílica a L1, TAG1, RTKs ou MEC.
Induz sinalização intracelular por meio de quinases intracelulares FYN e FAK
NCAM sofre polisialização (PSA)
Diminui aderência e facilita migração de NCAM
Regula cresc. de neuritos, detecção dos trajetos axonais, sobrevivência e plasticidade 
axonal
Morfógenos
Sinai extrínsecos orientam diferenciação e migração
Diferentes morfógenos podem ser expressos em gradientes opostos dorsal-ventral, 
anteroposterior, proximal-distal e mediolateral
Ácido Retinoico
Eixo anteroposterior determina:
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Eixo anteroposterior determina:
Localização de membros
Padrões do sistema nervoso
Ácido retinoico posterioriza plano corporal
Excesso: truncado, mais posterior
Deficiência: Mais anterior
Ativação regula expressão dos genes HOX
Retinoides são teratógenos expecialmente no 1o trimestre
Fator de Crescimento Transformador β e Proteínas Morfogenéticas Ósseas
TGF-B, BMPs, activina e nodal
Padrões dorsoventrais, destino celular, órgãos específicos (sist. nervoso, rins, esqueleto e 
sangue)
Três isoformas de TGF-B
Ligação a receptores de serina-treonina quinase transm. de subunidades de recept. de TGF-
B específicos tipo I e II
Receptor do tipo I é recrutrado de transfosforilado
Domínio quinase é ativado
Fosforila SMADs
SMADs regulam transcrição do gene-alvo pela interação com outras ptnas 
Ou funcionam como fatores de transcrição ligando-se diretamente ao DNA
SMAD inibitórias bloqueiam I-SMAD
Diversidade de TGF, correceptores, armadilha de ligantes e combinações R-SMAD contribuem 
para processos específicos
Geralmente combinados a outras vias
Hedgehog
Críticos para criação inicial de padrões, migração celular e diferenciação de tipos cll. e órgãos
Receptor primário é Patched (PTCH em humanos)
na ausência de Shh, inibe Smmoothened (Smo)
na presença de Shh, inibição de Patched é bloqueada
Correceptores: papel central na determinação de padrão neural ventral
BOC e GAS1
Ligam-se a SHH, BOC e GAS1
Formam complexos de receptores distintos essenciais
Prolliferação celular mediada por SHH
BOC essencial para orientação axonal
Progressão do meduloblastoma
Ptna SHH sofre pós-traducional
Colesterol e palmitato nos extremos N e C
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Colesterol e palmitato nos extremos N e C
Determinação de padrões do tubo neural ventral
Secretada em altos níveis pela notocorda (especialmente na placa ventral
Destino de 4 classes de interneurônios ventrais e motores determinada pelas 
concentrações relativas de SHH
Genes homeobox e HLH básicos (bHLH)
Mutações de SHH e PTCH: holoprosencefalia (fusão dos hemisférios)
+ anoftalmia/ciclopia
+ dorsalização das estruturas do prosencéfalo
+ síndrome autos. recessiva de Smith-Lemli-Opitz (c/ holoprosencefalia)
Mutações GLI3 associadas a polidactilia
Síndrome de Greig e Pallister-hall
Síndrome de Gorlin = mutações PTCH
malformações congênitas que afetam epiderme, estruturas craniofaciais, sistema nervoso
+ predisposição a carcinoma basocelular e meduloblastoma
Vertebrados: sinalização de Shh ligada a cílios primários e transporte intraflagelar constituinte 
+ ptnas dos corpúsculos basais
ciliopatias: doenças genéticas raras e distúrbios mais comuns como doença renal policística 
autossômica recessiva
Via WNT/β-catenina
Ortólogos vertebrados do gene Wingless
19 membros na família
Estabelecimento da polaridade celular
Proliferação
Apoptose
Destinação celular e migração
Via clássica ou canônica
Ausência de ligante WNT: B-catenina fosforilada por múltipolas proteínas e marcada para 
degradação
Expressão gênica reprimidia por fator de células T
Presença de WNT ligado a receptor FZD: correceptores da ptna relacioanda a LRP são 
recrutados; dishevelled (DVL) é fosforilado e B-catenina acumula no citoplasma
Parte entra no núcleo para ativar transcrição
WNT não canônica: Diferenciadas por não envolverem estabilização, degradação e translocação 
nuclear da B-catenina
ex: via WNT-cGMP/Ca2+
Age pela fosfolipase C (PLC) 
Aumenta Ca2+ intracelular
Ativa ptna quinase C e II dependente de calmodulina
Sinalização WNT desregulada pode causar:
Síndrome de Williams-Beuren (gene Frizzled 9)
Síndrome da osteoporose-pseudoglioma 
Meduloblastoma associado a mutação da via canônica
Carcinoma colorretal, polipose adenomatosa familiar e síndrome de Turcot (mutações de 
APC)
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Proteínas Quinases
Receptores Tirosina Quinase
Aspectos comuns
Fatores de crescimento: insulina; fator de c. epidérmico; f. de c. neuronal e neurotrofinas
Superfamília RTK
Domínio de ligação, d. trasmembrana e d. de quinase intracelular
Receptores quiescentes = monômeros
Após ligação: dimerizadas
Domínios ficam próximos e fosforilam para ativar o outro (transfosforilação)
Requer que ambas as subunidades tenham domínios funionais
Mutação inativadora = supressão da sinalização
Mutação no domínio do receptor VEGF3
= Distúrbio linfático autossômico dominante (doença de Milroy)
Regulação da Angiogênese por Receptores Tirosina Quinase
Promoção de proliferação, migração e sobrevivência celular (antiapoptóticos
Desregulação de RTKs = câncer
Crucial para desenvolvimento normal, crescimento de novos vasos, migração celular 
e orientação axonal
Células endoteliais derivadas de hemangioblastos
Linhagem celular hematopoiética
Cll. endot. primárias coalescem para formar vasos primitivos (vasculogênese)
+ Remodelação intensa e maturação (angiogênese)
Envolve recrutamento de m liso
Dependem de RTKs (família VEGF e TIE)
VEGF = desenvolv. de endoteliais e sanguíneas
dose do gene VegfA (haploinsuficiência) é importante
VEGFC = desenvolvimento linfático
VEGFR1 e VEGRF2 são expressos por células endoteliais
VEGFA sinaliza pelo VEGF2 para vasculogênese
Refinamento angiogênicodepende de Angiopoietina/TIE2
RTK expressa por cll endoteliais e angiopoietina 1 e 2 são ligantes (expressos pelas cll mm 
lisas adjacentes → Sinalização parácrina)
Essa via é utilizada por tumores para estimular crescimento de novos vasos
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Via de Sinalização Hippo
Conjunto de quinases → Maior tamanho durante desenvolvimento
MST1 e MST2 ativadas fosforilam Salvador 1 e supressoras de tumor grande 1 (LATS1 e 2)
MST/MOB1 fosforila coativadores de transcrição da yes associated protein (YAP) e coativador de 
transcrição com comínio PDZ (TAZ)
YAP e TAZ sofrem ubiquitinação e são degradadas (se fosforiladas)
YAP e TAZ são necessárias para inibir a diferenciação de células-tronco embrionária 
humanas para geração de células-tronco pluripotentes induzidas
Perda dessa via implica em vários tipos de cânceres
Via NOTCH-Delta
Determinação do destino celular, manutenção de nichos de células-tronco, proliferação, 
apoptose e diferenciação
Sinalização lateral e indutiva
NOTCH 1 a 4 interagem com ligantes NOTCH ligado a membrana semelhante a Delta e ligantes 
semelhantes a Serrate
Domínio intracelular Notch (NICD) é translocado para o núcleo 
Induz expressão de hairy enhancerof split (HES)
Reprime genes HLH báscis pró-neurais ao manter o estado progenitor
Indução garante que exista um número correto dos dois tipos celular distintos
Célula adjacente mantém níveis de expressão DELTA com sinalização reduzida de Notch e 
diferenciação mediada por genes HLH pró-neurais
Manipulação farmacológica da via de sinalização Notch pode representar um meio para tratar 
doenças humanas
Alzheimer, hipertensão pulmonar e câncer
Notch is known to function as both oncogene and tumor suppressive gene, which depends 
on the tumor cell type and tissue type. As an oncogene, Notch is overexpressed in breast 
cancer [23], gastric cancer [26], pancreatic cancer [24] and colon cancer [27]. However, 
Notch expression is down-regulated in skin cancer [28], liver cancer [29], prostate cancer 
[30], non-small cell lung cancer [31] and some breast cancers [32], where Notch acts as a 
tumor suppressor gene. Moreover, Notch also plays a different role in cancer cells at 
different times. Notch-1 promotes tumor growth at early stage of cervical cancer, while it 
inhibits tumor growth at the late stage [33]. Whether Notch acts as a tumor suppressor 
gene or an oncogene is determined by the microenvironment. The microenvironment factors 
includes the type of Notch receptors, cell type, Notch activation state, and other signaling 
pathways which Notch is cross talking with.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28918490/
Notch signaling is also critical in mammalian cardiogenesis, as mutations in this signaling 
pathway are linked to human congenital heart disease. Furthermore, Notch signaling can 
repair myocardial injury by promoting myocardial regeneration, protecting ischemic 
myocardium, inducing angiogenesis, and negatively regulating cardiac fibroblast-
myofibroblast transformation.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24345875/
Fatores de Transcrição
Regulam expressão de genes-alvo
Ativação ou repressão
Liga-se a sequência específicas
Região promotoras
Ativa ou reprime transcrição
Depende da célula, do promotor e do contexto da cromatina
Proteínas HOX
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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28918490/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24345875/
Proteínas HOX
Ordem dos genes ao longo do eixo anteroposterior é fielmente reproduzida em sua organização 
ao nível do cromossomo
Defeitos em HOXA1 afetam des. do sistema nervoso
Mutação em HOXA13 e HOXD13 resultame em má-formação dos membros
Todos os HOX contêm 180 pares de bases: codifica homeodomínio de 60 aa com 3 a-hélices
A terceira é e reconhecimento
Liga-se a TAAT ou ATTA (TATA BOX)
É a região mais conservada evolutivamente
Mutações são associadas a defeitos no septo atrial e malformações no SNC
Genes PAX
Ativam e reprimem genes-alvo
Principalmente ligados ao desenvolvimento ocular (PAX6)
Expressão ectópica gera olhos adicionais
Mutação está associada a malformações como aniridia (ausência e iris) e anomalia de Peter
Haploinsuficiência com defeitos oculares
Ausência com anoftalmia 
Fatores de Transcrição Hélice-Alça-Hélice Básicos
bHLH: Determinam destino celular e regulam diferenciação
Geralmente sofrem heterodimerização
Podem ser reprimidas por ptnas inibidoras de diferenciação (Id)
Impedem ligação com e-box
Fatores de crescimento podem estimular Id
Expressão é crucial para desenvolver músculo (miogenina) e neurônios (neurogenina)
Transdiferenciam várias linhagens para cll musculares
Mash1 e Neurogenin1 são genes pró-neurais que regulam formação de neuroblastos a partir do 
neuroepitélio
Epigenética
Distúrbios nas expressões dos genes que não são explicáveis por alterações do DNA
Inclui acetilação de Histonas e Metilação do DNA
Distúrbios incluem: Síndrome de Rett, Rubinstein-Taybi, talassemia-alfa/retardo ligado ao 
cromossomo X e cânceres
Histonas
Proteínas carregadas positivamente que enrolam DNA sobre
Acetilação envolve afrouxamento desse enrolamento, possibilitando expressão gênica
Metilação do DNA
Envolve mudanças mais permanentes do que Acetilação de Histonas
Duplas GC por metiltransferases
Pode ser usada para suprimir expressão de DNA viral
Também usada na inativação de genes supressores de tumores, que podem determinar 
sugimento de câncer
A metilação também acontece nas Histonas, onde, dependendo do resíduo de Lisina afetado, 
pode resultar na ativação ou repressão de genes.
Micro-RNAs
Embora não considerados como um meio clássico de epigênese, modificam expressão sem alterar 
sequência
Agem após a transcrição para silenciar o RNA
pré-RNAmis interagem com ribonucleases Dicer para amadurecerem
Uma fita é incluida no complexo silenciador induzido por RNA (RISC)
RNAmis associados ao câncer são chamados de oncomirs
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RNAmis associados ao câncer são chamados de oncomirs
Linhagem DICER1 associados a propensão de tumores hereditários: blastoma 
pleuropulmonar, nefroma cístico, meduloepitelioma
Diminuição de expressão de RNA já usada pela biotecnologia como forma de terapia clínica por 
RNAmis
Células-tronco: Diferenciação Versus Pluripotência
ESC (Embrionary Stem Cells): Presentes já no blastocisto
Expressam fatores transcricionais Oct4 e Sox2 que impedem diferenciação
Forma ninhos em alguns tecidos como nervoso e retina
Trabalhos com diferenciação de células são impossibilitados pela dificuldade de obtenção 
natural
Por isso estuda-se a desdiferenciação de células (principalmente epiteliais) para 
obtenção de material gênico
+ Células tronco cancerosas (CSC) sob intenso estudo por leucemias e tumores 
sólidos (gliomas e colorretal por ex)
Referência: Embriologia Clínica: Moore - C21
 Página 8 de Medicina 
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