Receptores Celulares de Reconhecimento de Padrões da Imunidade Inata

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RECEPTORES CELULARES DE
RECONHECIMENTO DE PADRÕES
DA IMUNIDADE INATA
Fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, e células dendríticas expressam as maiores variedades e quantidades
destes receptores celulares, o que é consistente com seu papel fundamental na detecção de microrganismos e
células danificadas e sua ingestão objetivando sua eliminação, ou na indução de uma reação para estimular a
inflamação com subsequente indução da imunidade adaptativa (o que é uma importante função das células
dendríticas). Os receptores de reconhecimento de padrões são associados a vias intracelulares de transdução de
sinal, as quais ativam diversas respostas celulares, incluindo a produção de moléculas que promovem a inflamação e
a defesa contra microrganismos. 
RECEPTORES DO TIPO TOLL
Reconhece padrão expressos em muitos tipos celulares, que reconhecem
produtos de uma ampla gama de microrganismos, bem como moléculas
expressas ou liberadas por células estressadas e em processo de morte. Os
TLRs são glicoproteínas integrais de membrana do tipo I que contêm
repetições ricas em leucina flanqueadas por motivos ricos em cisteína
característicos em suas regiões extracelulares, os quais estão envolvidos na
ligação ao ligante, bem como um domínio receptor Toll/IL-1 em suas caudas
citoplasmáticas, o qual é essencial à sinalização. Os TLRs de mamíferos
estão envolvidos nas respostas a uma ampla variedade de moléculas
expressas por microrganismos e não pelas células de mamíferos sadia. Os
TLRs também estão envolvidos nas respostas a moléculas 
endógenas cuja expressão ou localização indica dano celular. A base estrutural das especificidades do TLR reside
nos múltiplos módulos extracelulares ricos em leucina desses receptores, que se ligam diretamente aos PAMPs ou a
moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs. Os TLRs são encontrados na superfície celular e em membranas
intracelulares, sendo assim capazes de reconhecer microrganismos em diferentes localizações celulares. Os TLRs 1,
2, 4, 5 e 6 são expressos na membrana plasmática, onde reconhecem vários PAMPs no ambiente extracelular. Os
TLR 3, 7, 8 e 9 são expressos principalmente no interior das células, no retículo endoplasmático e nas membranas
endossômicas, onde detectam diferentes ligantes de ácido nucleico. O RNA e o DNA das células do hospedeiro não
são normalmente encontrados em endossomos, mas os RNA e DNA microbianos podem terminar em endossomos de
neutrófilos, macrófagos ou células dendríticas quando os microrganismos são fagocitados por estas células. Uma
proteína do retículo endoplasmático, chamada UNC-93B, é necessária à localização endossômica e ao funcionamento
adequado de TLR 3, 7, 8 e 9.
O reconhecimento de ligantes microbianos pelo TLR resulta na ativação de diversas
vias de sinalização e, por fim, de fatores de transcrição, induzindo a expressão de
genes cujos produtos são importantes para as respostas inflamatória e antiviral As
vias de sinalização são iniciadas pela ligação do ligante ao TLR na superfície da
célula, ou no retículo endoplasmático ou nos endossomos, levando à dimerização das
proteínas de TLR. Os principais fatores da transcrição ativados pelas vias de
sinalização de TLR são o fator nuclear .B (NF.B), a proteína de ativação 1 (AP-1), o
fator regulador de interferon 3 (IRF3) e IRF7. NF.B e AP-1 estimulam a expressão
de genes codificadores de muitas moléculas requeridas para as respostas
inflamatórias, inclusive citocinas e quimiocinas.
RECEPTORES CITOSÓLICOS DE PAMP E DAMP
Receptores de reconhecimento de padrão que detectam infecção ou dano celular no citosol. As três classes
principais desses receptores citosólicos são os receptores do tipo NOD, receptores do tipo RIG e os sensores de
DNA citosólico. Esses receptores citosólicos, de modo similar aos TLRs, estão conectados a vias de transdução de
sinal promotoras de inflamação ou de produção de interferon do tipo I. A capacidade do sistema imune inato de
detectar infecção no citosol é importante, uma vez que partes dos ciclos de vida normais de alguns microrganismos,
como a tradução de genes virais e a montagem de partículas virais, ocorrem no citosol.
Os receptores do tipo NOD (NLRs, do inglês, NOD-like receptors) constituem uma família de mais de 20 proteínas
citosólicas diferentes, algumas das quais reconhecem PAMPs e DAMPs, além de recrutarem outras proteínas para
formar complexos de sinalização promotores de inflamação. As moléculas NOD1 e NOD2 são expressas no citoplasma
de diversos tipos celulares, incluindo células epiteliais mucosas e fagócitos, e respondem a peptidoglicanas da
parede celular bacteriana
RECEPTORES DO TIPO NOD: NOD1 E NOD2
SENSORES DE DNA CITOSÓLICO E A VIA STING
Os sensores de DNA citosólico (CDSs) são moléculas que detectam
DNA de fita dupla (dsDNA) microbiano no citosol e ativam vias de
sinalização que iniciam respostas antimicrobianas, incluindo a produção
de interferon do tipo I e autofagia. O DNA pode ser liberado no citosol
a partir de vários microrganismos intracelulares. A via STING (do
inglês, stimulator of IFN genes) é um mecanismo importante de ativação
dsDNA induzida das respostas de interferon do tipo I.
SENSORES DE DNA CITOSÓLICO E A VIA STING
Os receptores do tipo RIG (RLRs, do inglês, RIG-like receptors) são sensores citosólicos de RNA viral que
respondem induzindo a produção de interferons do tipo I antivirais. Os RLRs podem reconhecer RNA de fita
dupla e heterocomplexos RNA-DNA, os quais incluem os genomas de vírus de RNA e transcritos de RNA de vírus
de RNA e de DNA.
INFLAMASSOMOS
Os inflamassomos são complexos multiproteicos que se formam no
citosol em resposta aos PAMPs e DAMPs citosólicos, cuja função é
gerar formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1ß e IL-18. Os
inflamassomos são compostos de oligômeros de um sensor, a caspase-
1, e de um adaptador que liga ambos, e esses complexos oligoméricos
somente se formam quando os sensores respondem aos PAMPs,
DAMPs ou a alterações na célula indicativas da presença de
infecção ou dano. Portanto, a inflamação mediada por IL-1ß e IL-
18 ocorre quando há PAMPs ou DAMPs no citosol, indicando
infecção ou lesão celular. A ativação do inflamassomo é induzida por
uma ampla gama de estímulos citoplasmáticos frequentemente
associados a infecções e estresse celular, incluindo produtos
microbianos, cristais ambiental ou endogenamente derivados, e
diminuição das concentrações citosólicas de íon potássio.
A ativação do inflamassomo também causa uma forma inflamatória de morte celular programada de macrófagos e
DCs (mas não de neutrófilos nem da maioria dos outros tipos celulares) chamada piroptose. A piroptose é
caracterizada pelo inchaço das células, perda da integridade da membrana plasmática e liberação de mediadores
inflamatórios, incluindo IL-1ß, IL-18, TNF, IL-6 e IL-8. A piroptose também resulta na morte de certos
microrganismos que ganham acesso ao citosol. Uma das principais características da piroptose é a clivagem
caspase-mediada de uma proteína chamada gasdermina D, levando à formação de poros na membrana. A ativação
desregulada do inflamassomo devido a mutações autossômicas do tipo “ganho de função” em uma ou outra das suas
proteínas componentes leva a uma produção de IL-1 inadequadamente deflagrada e excessiva. O resultado são
crises recorrentes de febre e inflamação localizada, mais comumente na pele, articulações e cavidade abdominal.
Esses distúrbios são chamados síndromes autoinflamatórias, porque são caracterizadas pela inflamação espontânea
na ausência de deflagrado incitante evidente.
OUTROS RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE
PADRÃO ASSOCIADO À CÉLULA
Os receptores celulares que reconhecem carboidratos presentes na superfície de microrganismos facilitam a
fagocitose desses microrganismos e a secreção de citocinas promotoras de inflamação e das respostas imunes
adaptativas subsequentes. são proteínas integrais de membrana encontradas nas superfícies de macrófagos, DCs e
algumas células teciduais. Outras lectinas são proteínas solúveis presentes no sangue e fluidos extracelulares.Existem vários tipos de lectinas tipo C de membrana plasmática com especificidades para diferentes carboidratos,
incluindo manose, glicose, N acetilglicosamina e ß-glucanas. Em geral, essas lectinas de superfície celular
reconhecem estruturas de carboidrato encontradas nas paredes celulares de microrganismos e ausentes nas células de
mamíferos. Alguns desses receptores lectina tipo C atuam na fagocitose de microrganismos, enquanto outros têm
função de sinalização que induz respostas protetoras das células do hospedeiro aos microrganismos.
RECEPTORES LECTINA TIPO C PARA CARBOIDRATOS MICROBIANOS
• Uma das lectinas tipo C de membrana mais estudadas é o receptor de manose (CD206), que está envolvido na
fagocitose de microrganismos. Esse receptor reconhece certos açúcares terminais em carboidratos presentes na
superfície microbiana, incluindo D-manose, L-fucose e N-acetil-D glicosamina. Esses açúcares terminais estão
frequentemente presentes na superfície de microrganismos, enquanto os carboidratos na superfície da célula
eucariótica são mais comumente terminados por galactose e ácido siálico. Portanto, os açúcares terminais nos
microrganismos podem ser considerados PAMPs.
• Dectinas As dectinas são expressas em DCs e macrófagos, e exercem papéis importantes na imunidade
antifúngica, bem como nas respostas a certas bactérias. A dectina-1 (CD369) se liga à ß-glucana, que é um dos
principais componentes da parede celular de muitas espécies de fungos.
• Langerina (CD207) e DC-SIGN (CD209) se ligam à manose e possuem papéis nas respostas imunes inata e
adaptativa a vários microrganismos. A langerina é expressa pelas células de Langerhans epidérmicas e outras
subpopulações de DCs na pele e em outras barreiras epiteliais. DC-SIGN é expresso na maioria das DCs, bem
como em macrófagos e células endoteliais sinusoidais.
RECEPTORES SCAVENGER
Constituem uma coleção estrutural e funcionalmente diversificada de proteínas de superfície celular, originalmente
agrupadas com base na característica comum de mediar a captação de lipoproteínas oxidadas para dentro das células
RECEPTORES FORMIL-PEPTÍDEO
O receptor de formil-peptídeo-1 (FPR1), expresso em leucócitos, reconhece peptídeos bacterianos contendo resíduos
de N-formilmetionil e estimula o movimento direcionado das células.
O SISTEMA COMPLEMENTO
As moléculas efetoras solúveis atuam de duas formas:
• Ligando-se aos microrganismos, quando então atuam como opsoninas e intensificam a capacidade dos macrófagos e
neutrófilos de fagocitar estes microrganismos. Isso ocorre porque as células fagocíticas expressam receptores de
membrana específicos para opsoninas, os quais medeiam eficientemente a internalização do complexo formado pela
opsonina e o microrganismo ligado, e a subsequente destruição do microrganismo ingerido.
• Após a ligação aos microrganismos, os mediadores solúveis de imunidade inata promovem respostas pró-inflamatórias
que trazem mais fagócitos para os sítios de infecção, os quais também podem matar diretamente os microrganismos
MOLÉCULAS EFETORAS SOLÚVEIS DE
IMUNIDADE INATA
O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham conjuntamente na opsonização de
microrganismos, promoção de recrutamento de fagócitos para o sítio de infecção e, em alguns casos, na destruição
direta dos microrganismos. As cascatas enzimáticas resultam em uma tremenda amplificação da quantidade de
produtos proteolíticos gerados em cada etapa. Esses produtos exercem as funções efetoras do sistema complemento.
A primeira etapa na ativação do sistema complemento é o
reconhecimento de moléculas em superfícies microbianas e
não em células do hospedeiro. 
*A via clássica, assim denominada por ter sido descoberta
primeiro, usa uma proteína plasmática denominada C1q
para detectar anticorpos ligados à superfície de um 
microrganismo ou outra estrutura. Uma vez que C1q se liga à porção Fc dos anticorpos, duas serinas proteases
associadas, chamadas C1r e C1s, são ativadas e iniciam uma cascata proteolítica envolvendo outras proteínas do
complemento.
*A via alternativa, que foi descoberta mais tarde embora seja filogeneticamente mais antiga do que a via clássica, é
deflagrada quando uma proteína do complemento chamada C3 reconhece diretamente certas estruturas presentes na
superfície microbiana, como o LPS bacteriano. O C3 também é constitutivamente ativado em solução, em níveis
baixos, e se liga às superfícies celulares, mas então é inibido por moléculas reguladoras presentes nas células dos
mamíferos. Como os microrganismos não têm essas moléculas reguladoras, a ativação espontânea pode ser amplificada
nas superfícies microbianas. Assim, essa via consegue distinguir entre o próprio normal e os microrganismos estranhos,
com base na presença ou ausência das proteínas reguladoras.
*A via da lectina é deflagrada por uma proteína plasmática chamada lectina ligante de manose (MBL), a qual
reconhece resíduos de manose terminais em glicolipídeos e glicoproteínas microbianas, de modo similar ao receptor de
manose presentes nos fagócitos descrito anteriormente.
PENTRAXINAS
O reconhecimento de microrganismos por qualquer uma das três vias do complemento resulta no recrutamento e
montagem sequencial de proteínas adicionais do complemento em complexos protease. Um desses complexos, chamado
C3 convertase, cliva a proteína central do sistema complemento, C3, produzindo C3a e C3b. O fragmento maior
C3b se fixa covalentemente à superfície microbiana, onde a via do complemento foi ativada. O fragmento menor,
C3a, é liberado e estimula a inflamação atuando como agente quimiotático para neutrófilos, induzindo a
desgranulação de mastócitos e aumentando diretamente a permeabilidade vascular. C3b se liga a outras proteínas do
complemento para formar uma protease chamada C5 convertase, que cliva C5 gerando um peptídeo liberado (C5a) e
um fragmento maior (C5b) que permanece ligado às membranas celulares microbianas. C5a exerce os mesmos efeitos
pró-inflamatórios de C3a e é mais potente. C5b inicia a formação de um complexo com as proteínas C6, C7, C8 e
C9 do complemento, as quais são montadas em um poro de membrana denominado complexo de ataque à membrana
(MAC, do inglês, membrane aack complex). O MAC causa lise das células em que o complemento é ativado.
CRP e SAP, ligam-se a várias espécies diferentes de bactérias e fungos. PTX3 ativam o complemento ao se ligarem
a C1q e iniciarem a via clássica.
A RESPOSTA INFLAMATÓRIA
O principal meio usado pelo sistema imune inato para lidar com infecções e lesão tecidual é estimular a inflamação
aguda, que consiste no acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e líquido derivado do sangue em um sítio de
infecção ou lesão tecidual extravascular. infecção e lesão, onde realizam diversas funções efetoras que matam
patógenos e iniciam o reparo do dano tecidual. O principal leucócito que é recrutado do sangue aos sítios de
inflamação aguda é o neutrófilo, mas monócitos circulantes, que se transformam em macrófagos nos tecidos, tornam-
se cada vez mais proeminentes com o passar do tempo e podem ser a população dominante em algumas reações.
Entre as importantes proteínas plasmáticas que adentram os sítios inflamatórios estão as proteínas do sistema
complemento, os anticorpos e as proteínas de fase aguda. A chegada destes componentes sanguíneos ao sítio
inflamatório é dependente de alterações reversíveis nos vasos sanguíneos do tecido infectado ou danificado, como o
aumento do fluxo sanguíneo no tecido, conseguido através da dilatação arteriolar, maior adesão dos leucócitos
circulantes ao revestimento endotelial das vênulas e aumento da permeabilidade de capilares e vênulas às proteínas
plasmáticas e aos fluidos. Todas estas alterações são induzidas por citocinas e por pequenos mediadores moleculares
inicialmente derivados de células residentes nos tecidos, como mastócitos, macrófagos e células endoteliais, em
resposta à estimulação de PAMP ou DAMP. 
A inflamação aguda pode se desenvolver minutos a horas e perdura por dias. A inflamação crônicaé um processo
que ocorre após a inflamação aguda caso a infecção não seja eliminada ou em resposta a lesão tecidual prolongada.
Este tipo de inflamação envolve o recrutamento e a ativação de monócitos e linfócitos. Sítios inflamatórios crônicos
também frequentemente sofrem remodelamento tecidual, com angiogênese e fibrose
AS PRINCIPAIS CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS 
É o mediador das respostas inflamatórias agudas a bactérias e outros microrganismos infecciosos. É produzido por
macrófagos, células dendríticas e outros tipos celulares. Em macrófagos, é sintetizado como uma proteína de
membrana não glicosilada de tipo II. Os sítios de ligação ao receptor são localizados na base da pirâmide,
permitindo a interação simultânea da citocina a três moléculas de receptor. A produção de TNF por macrófagos é
estimulada por PAMP e DAMP. 
FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF)
 INTERLEUCINA 1 (IL-1)
é formada por fagócitos mononucleares ativados. produzida por muitos tipos celulares que não os macrófagos, como
neutrófilos, células epiteliais e células endoteliais. A IL-1 é secretada pela via não clássica. É possível que a IL-1
madura seja liberada principalmente quando as células infectadas ou os macrófagos ativados morrem. Algumas
bactérias patogênicas induzem tanto o processamento mediado pelo inflamassomo da IL-1β e de IL-18 em
macrófagos quanto a morte celular dependente de caspase 1, levando à liberação de citocinas inflamatórias. O TNF
pode também estimular fagócitos e outros tipos celulares a produzirem IL-1.
Apresenta efeitos locais e sistêmicos, incluindo a indução da síntese hepática de diversos outros mediadores
inflamatórios, a estimulação da produção de neutrófilos na medula óssea e a diferenciação de linfócitos T auxiliares
(helper) produtores de IL-17. A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, células endoteliais vasculares,
fibroblastos e outras células em resposta a PAMP, IL-1 e TNF. 
 INTERLEUCINA 1 (IL-1)