Imunidade Inata - RESUMO

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Introdução: 
 A imunidade inata é a primeira linha de defesa 
contra micro-organismos 
 Alguns componentes do sistema imune inato de 
mamíferos são semelhantes do encontrado com 
plantas, o que sugere que evoluíram de um ancestral 
em comum – EX: Defensina = peptídeo toxico a 
bactérias e fungos são encontradas em plantas e 
mamíferos com a mesma estrutura 
 Receptores semelhantes a Toll: proteínas que 
respondem a micro-organismos patogênicos através 
da ativação de mecanismos de defesa antimicrobianos 
nas células em que são expressos – encontrados 
desde insetos até mamíferos 
 A imunidade inata desempenha 3 grandes funções: 
❖ Faz a primeira resposta a micro-organismos 
– as barreiras vão impedir a entrada dos 
micro-organismo; os fagócitos residentes e 
recrutados vão conferir proteção aos tecidos 
caso as barreiras sejam ultrapassadas e as 
proteínas plasmáticas e alguns fagócitos vão 
fazer a proteção caso o micro-organismo 
caia na corrente sanguínea 
❖ Responsáveis pelo processo de reparo 
tecidual – seus mecanismos reconhecem os 
produtos das células mortas ou danificadas 
❖ Estimula as respostas imunes adaptativas, 
podendo torna-las mais eficiente – os 
diferentes componentes da resposta inata 
respondem de formas diferenciadas a 
diferentes micro-organismos, influenciando o 
tipo de resposta adaptativa a ser desenvolvida 
 As duas principais respostas do sistema imune 
inato são: inflamação e a defesa antiviral 
 Inflamação: recrutamento dos leucócitos e 
proteínas plasmáticas ao sitio de infecção p/ destruir 
e eliminar os agentes ofensores 
 Defesa antiviral: é composta por alterações nas 
células que impedem a replicação viral e aumentam a 
suscetibilidade à morte por linfócitos, eliminando os 
reservatórios virais intracelulares 
 
Reconhecimento de micro-
organismos e estruturas orgânicas 
danificadas pelo S.I.I: 
 O sistema imune inato reconhece estruturas 
moleculares que são características de patógenos 
microbianos, mas não de células mamíferas 
 Padrões moleculares associados a patógenos 
(PAMP): são as substancias microbianas que 
estimulam a imunidade inata – diferentes classes de 
micro-organismos (bactérias, vírus, etc) expressam 
diferentes PAMP 
 Essas estruturas (PAMP) incluem ácidos nucleicos, 
proteínas, lipídeos e carboidratos sintetizados por 
micro-organismos 
 O sistema imune inato reconhece produtos 
microbianos que são frequentemente essenciais á 
sobrevivência destes micro-organismos – EX: O RNA 
viral de fita dupla (essencial aos micro-organismos), o 
qual desempenha a função de replicação de certos 
vírus 
 Exemplos de estruturas também reconhecidas 
pela imunidade inata são a LPS e o ácido lipoteicoico 
– moléculas necessárias p/ a sobrevivência 
bacteriana!! 
 O sistema imune inato também reconhece 
moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas 
por células danificadas ou mortas (não por apoptose) 
– essas moléculas são denominadas Padrões de 
moléculas associadas a danos (DAMP) 
 As DAMP podem ser originadas como resultado 
de processos de infecção mas também podem ser 
resultados de lesões celulares causadas por diversos 
mecanismos como toxinas, queimaduras, etc 
 A imunidade inata possui diversos receptores, 
espalhados pelo corpo, em células, proteínas etc, para 
reconhecer as PAMP e DAMP – moléculas de 
reconhecimento da imunidade inata são = fagócitos 
(macrófagos e neutrófilos), células dendríticas, células 
epiteliais, entre outras 
 Receptores de reconhecimento de padrões: são 
receptores celulares de patógenos e moléculas 
associadas a lesões – tais receptores são expressos 
na membrana plasmática e no citoplasma de diversas 
células 
 Quando esses receptores se ligam aos PAMP ou 
DAMP, eles ativam eventos de transdução de sinal 
que promovem as funções antimicrobianas e pró-
inflamatórias das células em que são expressas 
 As proteínas presentes no sangue também são 
capazes de reconhecer os PAMPs, o que facilita a 
eliminação de micro-organismos no sangue 
 Por que os receptores da imunidade adaptativa 
possui um repertório mais amplo que os receptores 
da imunidade inata? Os receptores da imunidade inata 
são codificados por genes em sua sequencia 
germinativa, enquanto os receptores da imunidade 
adaptativa são gerados por mecanismos de 
recombinação somática a partir de genes receptores 
em precursores de linfócitos maduros 
 Uma característica importante do sistema imune 
inato é que ele não reage contra células e tecidos 
normais e saudáveis – determinado pela 
especificidade dos mecanismos da imunidade inata a 
PAMP e DAMP e por proteínas reguladoras que 
impedem a ativação de diversos componentes da 
imunidade inata 
 
Receptores celulares de 
reconhecimento de padrões: 
 Os receptores de reconhecimento de padrões são 
associados a vias intracelulares de transdução de sinal 
que ativam diversas respostas celulares, incluindo a 
produção de moléculas que promovem a inflamação 
e defesa contra micro-organismos 
 
 Receptores semelhantes a Toll 
(TLR): 
 O gene Toll foi originalmente identificado em 
Drosophila como responsável pelo estabelecimento 
do eixo dorsoventralmente durante a embriogênese. 
 Posteriormente foi descoberto que a proteína Toll 
também medeia respostas antimicrobianas nestes 
organismos. Esta descoberta possibilitou à 
identificação de homólogos a Toll em mamíferos, que 
foram denominados receptores semelhantes a Toll. 
 
 Os TLR são uma classe de receptores localizados 
na membrana plasmática e estruturas endossômicas, 
estão presentes em: 
 Células dendríticas; 
 Linfócitos B; 
 Fagócitos; 
 Outros grupos celulares. 
 células endoteliais 
 Esta classe de receptores possui a capacidade de 
reconhecer padrões moleculares e desencadear 
respostas pró-inflamatórias relacionadas aos mais 
variados microrganismos. 
 
 TLR 1, 2, 4, 5 e 6 são expressos na membrana 
plasmática, onde reconhecem diversos PAMPs no 
ambiente extracelular. TLR 3, 7, 8 e 9 são expressos 
principalmente no interior das células, no retículo 
endoplasmático e nas membranas endossômicas, 
onde detectam diferentes DAMPs. 
 
 Receptores citosólicos de 
PAMP e DAMP: 
 
 Além dos TLR, o sistema imune inato apresenta 
células equipadas com receptores de 
reconhecimento de padrões que detectam infecções 
ou danos celulares no citoplasma. As duas principais 
classes destes receptores citoplasmáticos são: 
receptores semelhantes a NOD e receptores 
semelhantes a RIG. 
 
→ Receptores semelhantes a 
NOD: 
 
 Esse tipo de receptor compreende uma família 
com mais de vinte proteínas citosólicas diferentes, 
algumas das quais são capazes de reconhecer PAMPs 
e DAMPs e recrutam outras proteínas para formar 
complexos de sinalização que promovem a 
inflamação. 
 
 Estes receptores PRRs no citoplasma das células 
sugerem a existência de uma segunda linha de defesa 
capaz de ativar a resposta imune inata, caso haja a 
passagem de um agente patogênico através das 
barreiras primárias localizadas no meio extracelular e 
dos receptores TLRs localizados na membrana 
citoplasmática. 
 
 Essa família de proteínas é chamada de NOD 
(proteína contendo domínio de oligomerização 
nucleotídica). São encontrados em diversos tipos 
celulares, como: células imunológicas, inflamatórias e 
barreiras epiteliais. 
 
 As moléculas NOD1 e NOD2, são expressas no 
citoplasma de derivados tipos celulares. 
 
- NOD1: reconhece substâncias derivadas, 
principalmente de bactérias gram-negativas 
(dipeptídeo iE-DAP). 
 
- NOD2: reconhece uma molécula chamada 
dipeptídeo muramil (MDP), presentes em bactérias 
gram-negativas e gram-positivas. É bastante expresso 
nas células intestinais de Paneth, onde estimula a 
expressão de defensinas (substância antimicrobiana) 
→ Receptores semelhantes a 
RIG: 
 
 São sensores citosólicos de RNA viral que 
respondem a ácidos nucleicosde vírus através da 
indução da produção de interferons antivirais de tipo 
I. 
 
 São expressos por leucócitos e outras células 
teciduais. 
 
 Reconhecem RNA de fita simples e dupla, inclusive 
os genomas de vírus de RNA transcritos de RNA e 
DNA vírus. 
 
 Os dois RLR mais bem caracterizados são: 
 
- RIG-1: reconhece RNA de fita simples, mas também 
pode reconhecer pequenos fragmentos de RNA de 
fita dupla. 
 
- MDA-5: reconhece fragmentos longos de RNA de 
fita dupla. 
 
 
Outros receptores celulares: 
 
 Atuam reconhecendo carboidratos presentes na 
superfície de microrganismos, facilitando a fagocitose 
destes patógenos e estimulando o desenvolvimento 
das respostas imunológicas adaptativas subsequentes. 
 
 Esses receptores pertencem a família das lectinas 
de tipo C, assim denominadas por se ligarem a 
carboidratos de modo dependente de Ca++. Essas 
proteínas podem ser encontradas, nos seguintes 
locais: 
 Sangue; 
 Células dendríticas; 
 Fluidos extracelulares; 
 Algumas células teciduais; 
 Macrófagos. 
 
 Os principais tipos de receptores de carboidratos 
são: receptores de manose e dectinas. 
 
 
 Receptores de manose: 
 
 Esses receptores reconhecem certos açucares 
terminais presentes nos carboidratos da superfície 
microbiana (D-manose, L-fucose e Nacetil-D-
Glucosamina). 
 
 
 Dectinas: 
 
 Dectinas são receptores de célula dendrítica que 
reconhecem padrões de dois estágios do ciclo de vida 
dos fungos. A dectina 1 reconhece a forma A dectina 
2 reconhece hifas (oligossacarídeos ricos em manose) 
de Candida . 
 
 
 Receptores scavenger: 
 
 Os receptores scavenger pertencem a um grupo 
de proteínas de membrana celular e encontra-se 
presente em macrófagos. 
 Esses receptores atuam como correceptores no 
reconhecimento e reposta ao ácido lipoteicoico e aos 
lipopetídeos diacilados de origem bacteriana. 
 
 Receptores M-FORMIL e MET-
LEUL-PHE: 
 
 São expressos por neutrófilos e macrófagos e 
atuam reconhecendo peptídeos bacterianos 
contendo resíduos de metionida N-formilados (N-
formilmetionil) e estimulam o movimento direcionada 
das células, além de permitir que os fagócitos 
detectem e respondam preferencialmente proteínas 
bacterianas. 
 
Componentes celulares do sistema 
imune inato: 
 
 As células do sistema imune inato desempenham 
várias funções que são extremamente importantes 
para a defesa contra os microrganismos. 
 
 Barreiras epiteliais: 
 
 As células epiteliais formam barreiras físicas entre 
os microrganismos do ambiente externo e os tecidos 
do hospedeiro, como mucosas e pele. Além disso, 
essas células sintetizam substâncias químicas 
antimicrobianas que impedem a entrada dos 
microrganismos. 
 
 Os principais peptídeos antimicrobianos produzidos 
são: defensinas e catelicidinas. 
 
→ Defensinas: 
 
 As defensinas são pequenos peptídeos catiônicos, 
com cerca de 29 a 34 aminoácidos de comprimento, 
que apresentam três pontes de dissulfeto intracadeias. 
 
 São produzidas por células epiteliais de superfícies 
de mucosa e por leucócitos contendo grânulos, 
incluindo neutrófilos, células NK e linfócitos T 
citotóxicos. 
 
 Essas substâncias apresentam efeitos tóxicos aos 
microrganismos e também ativam as células 
envolvidas nas respostas inflamatórias a 
microrganismos. 
 
→ Catelicidinas: 
 
 As catelicidinas são produzidas por neutrófilos e 
diversas barreiras epiteliais, incluindo a pele, o trato 
gastrointestinal e o trato respiratório. 
 
 Sua função é proteger contra infecções por 
múltiplos mecanismos, incluindo efeitos tóxicos diretos 
a uma ampla gama de microrganismos e a ativação 
de diversas respostas em leucócitos e outro tipos 
celulares. 
 
 A catelicidina é produzida como precursor que é 
proteoliticamente clivado em dois peptídeos. 
 
 
 
 
 
 Fagócitos: 
 
 Os fagócitos são células capazes de internalizar e 
matar os microrganismos e respondem aos 
microrganismos produzindo diversas citocinas que 
promovem a inflamação e aumentam a função 
antimicrobiana das células do hospedeiro no sitio de 
infecção. 
 
 Os principais fagócitos são: 
 Macrófagos (também realizam o reparo de tecidos 
danificados); 
 Neutrófilos. 
 
 Células dendríticas: 
 
 As células dendríticas são derivadas da medula 
óssea, apresentam longos prolongamentos 
citoplasmáticos e são encontrados abundantemente 
em epitélios e muitos tecidos do corpo. 
 
 Por apresentarem diversos tipos diferentes de 
TLR e receptores citoplásmicos de reconhecimentos 
de padrões, essas células são capazes de reconhecer 
microrganismos invasores. 
 
 As células dendríticas plasmocitoides são 
relevantes, pois é a maior fonte de citocinas antivirais 
(interferons do tipo I), sintetizadas em resposta às 
infecções virais. 
 
 Além disso, realizam a internalização de antígenos 
proteicos microbianos e apresentam para linfócitos T 
virgens nos órgãos linfoides secundários. 
 
 Células NK: 
 
 As células NK são linfócitos diferentes dos linfócitos 
T e B, que desempenha funções importantes nas 
respostas imunes inatas, principalmente contra vírus 
e bactérias intracelulares. 
 
 Essas células são capazes de matar células 
infectadas sem a necessidade de expansão clonal e 
diferenciação. Esses linfócitos não expressam 
receptores de antígenos como os dos linfócitos B e 
T. 
 
 As NK são capazes de diferenciar células 
infectadas e sob estresse de células, e sua ativação é 
regulada através do equilíbrio entre sinais gerados por 
receptores de ativação e de inibição. 
 
 Estão em menor número no sangue e no baço, 
são raras em outros órgãos linfoides e muito 
encontradas no fígado e no útero gravídico. 
 
→ Reconhecimento das células 
infectadas e sob estresse: 
 
 As NK são capazes de diferenciar células infectadas 
e sob estresse de células, e sua ativação é regulada 
através do equilíbrio entre sinais gerados por 
receptores de ativação e de inibição. 
 
 Os receptores de inibição reconhecem ligantes que 
são normalmente expressos em células saudáveis. Já 
os receptores de ativação reconhecem ligantes em 
células infectadas e danificadas. 
 
 Células em condições normais expressam o 
complexo MHC de classe I, e muitos vírus e outros 
eventos que estressam as células levam à perda da 
expressão dessas moléculas. Diante disso as NK 
interpretam a presença das moléculas de MHC de 
classe I como marcadores de células normais. 
 
→ Receptores de inibição das 
células NK: 
 
 Os receptores inibidores das células NK apresentam 
uma característica em comum em suas caudas 
citoplasmáticas, chamado motivo de inibição à base 
de tirosina do imunorreceptor (ITIM), que se liga às 
moléculas que bloqueiam as vias de sinalização dos 
receptores de ativação. 
 
 Os principais grupos de receptores são: 
- Receptores imunoglobulina-símile de células killer 
(KIR): são membros da superfamília da imunoglobulina 
(Ig). Os KIR se ligam a diversas moléculas de MHC de 
classe I; 
 
- CD94/KNG2A: é um receptor heterodímero que 
reconhece a molécula de MHC de classe I 
denominada de HLA-E. Pertencem a família das 
lectinas de tipo C, que inclui proteínas que se ligam a 
carboidratos. 
 
- Receptores leucocitários Ig-símile (LIR): também é 
membro da superfamília da Ig que se liga a moléculas 
de MHC de classe I, porém com menor afinidade que 
os KIR. 
 
→ Receptores de ativação das 
células NK: 
 
A maioria dos receptores de ativação das células NK 
apresentam uma característica em comum em suas 
caudas citoplasmáticas, chamado de motivo de 
ativação à base de tirosina do imunorreceptor (ITAM), 
que participa de eventos de sinalização que 
promovem a morte da célula alvo e a secreção de 
citocinas. 
 
 Os principais tipos de receptores de ativação, são: 
- NKG2D: participa da família das lectinas de tipo c e 
se liga a proteínas semelhantes às moléculas de MHC 
de classe I (MIC-A e MICB), que estão presentesem 
células infectadas por vírus e células tumorais. 
 
- CD16: é um receptor de baixa afinidade por 
anticorpos IgG. Ele se liga à região Fc de certos tipos 
de anticorpos e gera sinais de ativação que fazem 
com que as células NK matem as células infectadas. 
 
→ Citocinas e as células NK: 
 
 Algumas citocinas do sistema imune inato (IL-12, IlL-
15, IL-18 e interferon de tipo I) aumentam a atividade 
citotóxica das células NK e aumenta a produção da 
citocina IFN-γ secretada pelas células NK que atuam 
aumentando a capacidade dos macrófagos de 
matarem bactérias fagocitadas. 
 
 Além disso algumas citocinas são fatores 
importantes para o crescimento das células NK. 
 
→ Funções efetoras das células 
NK: 
 
 Quando as células NK são ativadas, a exocitose de 
seus grânulos libera proteínas nas proximidades das 
células-alvo. Uma das proteínas presentes nos 
grânulos é denominada de perforina, ela facilita a 
entrada de outras proteínas presentes no grânulo 
(granzimas) no citoplasma da célula-alvo. 
 
 As grazimas são enzimas que provoca a morte das 
células-alvo por apoptose. 
 
 
 Mastócitos: 
 
 Os mastócitos são células que apresentam 
abundantes grânulos citoplasmáticos e encontra-se 
presente na pele e no epitélio de mucosa. 
 
 Seus grânulos contem diversos mediadores 
inflamatórios que são liberados quando essas células 
são ativadas por produto microbianos ou por um 
mecanismo especial dependente de anticorpo. 
 
 Os grânulos contem aminas vasoativas (como a 
histamina), que provocam vasodilatação e aumento da 
permeabilidade capilar, e enzimas proteolíticas que 
podem matar bactérias ou inativar toxinas microbianas. 
Além disso também produzem mediadores lipídicos e 
citocinas. 
 
Mediadores humorais da imunidade 
inata: 
 
 Diferentes tipos de moléculas que reconhecem 
microrganismos e promovem respostas inatas são 
encontradas em forma solúvel no sangue e nos 
fluídos extracelulares. Essas moléculas forma a 
primeira linha de defesa contra patógenos presentes 
fora das células do hospedeiro. 
 
 As moléculas efetoras solúveis atuam de duas 
formas principais: 
 
• Atuam como opsoninas: essas moléculas 
ligam-se aos microrganismos e aumentam a 
capacidade de fagocitose pelos fagócitos e as 
células dendríticas. 
• Promovem respostas inflamatórias: essas 
respostas inflamatórias induzem o 
recrutamento adicional de mais fagócitos para 
os sítios de infecção. 
 Anticorpos naturais: 
 
 Imunoglobulinas produzidas por um subtipo de 
linfócito B que possui um número limitado de 
especificidades. Estão presentes antes da infecção e 
reconhecem padrões comuns aos microrganismos ou 
células estranhas ou mortas. Geralmente são 
específicos para moléculas de carboidrato ou lipídio. 
 
 Sistema complemento: 
 
 O sistema complemento é formado por várias 
proteínas plasmáticas que trabalham juntas na 
opsonização de microrganismos, promovendo o 
recrutamento de fagócitos para o sítio de infecção e, 
em alguns casos, na morte direta de patógenos. 
 
 Ativação do sistema complemento podo ocorrer 
através de três vias distintas: via clássica, via alternativa 
e via das lectinas. 
 
→ Via clássica: 
 
 Utiliza uma proteína plasmática denominada C1q para 
detectar anticorpos à superfície de um 
microrganismo ou outra estrutura. 
 
 Após a ligação de C1q à porção Fc dos anticorpos, 
duas serinas proteases associadas, chamadas C1r e C1s, 
são ativadas e iniciam a cascata proteolítica das demais 
proteínas do sistema complemento. 
 
 Além disso outras proteínas solúveis, denominadas 
de pentraxinas, podem se ligar a C1q e iniciar a via 
clássica. 
 
→ Via alternativa: 
 
 É desencadeada, a partir do momento que uma 
proteína do sistema complemento denominada de 
C3, reconhece estruturas especificas da superfície 
microbiana, como o LPS bacteriano. 
 
 Esta via diferencia estruturas próprias de 
microrganismos com base na presença ou ausência 
de proteínas reguladoras que estão presentes apenas 
em mamíferos. 
 
→ Via das lectinas: 
 
 É inicializada por uma proteína plasmática conhecida 
como lectina ligante de manose (MBL), que 
reconhece resíduos terminais de manose presentes 
em glicolipídios microbianos. 
 
 Após a ligação da MBL aos microrganismos, dois 
zimógenos chamados MASP1 (serina protease 
associada a lectina ligante de manana) e MASP2 se 
associam a ela e iniciam as etapas proteolíticas finais 
idênticas às da via clássica. 
 
→ Finalização da atuação do 
sistema complemento: 
 
 O reconhecimento de microrganismos por qualquer 
uma das três vias do sistema complemento resulta no 
recrutamento sequencial e na montagem de um 
complexo denominado de C3 convertase. 
 
 A C3 convertase cliva a proteína central do sistema 
complemento (C3) produzindo C3a e C3b. C3b se 
liga de forma covalente à superfície microbiana onde 
a via do sistema complemento foi ativada. C3a 
estimula inflamação por agir como quimiotático para 
neutrófilos. 
 
 O C3b se liga a outras proteínas do sistema 
complemento formando uma protease chamada C5 
convertase, que cliva C5 gerando C5a e C5b. C5b 
permanece ligado à membrana microbiana, já o C5a, 
além de ser quimiotático, induz alterações nos vasos 
sanguíneos, levando ao extravasamento de proteínas 
plasmáticas e fluídos nos sítios de infecção. 
 
 O C5b da inicio a formação de um complexo 
proteico do sistema complemento formado por C6, 
C7, C8 e vários C9, que são montados em uma 
estrutura denominada de complexo de ataque à 
membrana (MAC). 
 
 Esse MAC é responsável por provocar a lise das 
células em que o complemento é ativado. 
 
 
 
 Pentraxinas: 
 
 As pentraxinas são proteínas plasmáticas que 
reconhecem estruturas microbianas e participam da 
imunidade inata. Os principais membros desta família 
são: 
 
• Pentraxinas curtas: CRP e SAP que se ligam 
a diversas espécies de bactérias e fungos. 
• Pentraxinas longas: PTX3 que reconhece 
diversas moléculas de fungos, de algumas 
bactérias gram-positivas e gram-negativas e 
de vírus. 
 
 CRP, SAP e PTX3 ativam o sistema complemento 
por ligação a C1q, iniciando a via clássica. 
 
 Células do fígado produzem a CRP E SAP. Já as 
PTX3 são sintetizadas por células dendríticas, 
macrófagos, células endoteliais e também são 
armazenadas em grânulos de neutrófilos. 
 
 Colectinas: 
 
 As colectinas pertencem a uma família de 
proteínas triméricas ou hexaméricas, em que cada 
subunidade contém uma cauda colagenosa conectada 
à região do pescoço por uma cabeça de lectina do 
tipo C. 
 
 Três membros desta família atuam como 
moléculas efetoras solúveis no sistema imune inato, 
são elas: 
 
• Lectina ligante de manose (MBL): se liga a 
terminais dos carboidratos ricos em manose 
e fucose e atua como uma opsonina. 
• Proteínas surfactantes pulmonares SP-A e 
SP-D: são colectinas com propriedades 
lipofílicas. São encontradas nos alvéolos 
pulmonares e se ligam aos microrganismos 
atuando como opsoninas, facilitando sua 
ingestão por macrófagos alveolares. 
Também podem inibir o crescimento 
bacteriano e ativar macrófagos. 
 
 
 
 Ficolinas: 
 
 São proteínas plasmáticas, estruturalmente 
similares às colectinas, porém ao invés de apresentar 
lectinas do tipo C, têm um domínio de 
reconhecimento de carboidratos. 
 
 Estas proteínas se ligam a diversas espécies de 
bactérias, opsonizando-as e ativando o sistema 
complemento de maneira similar à MBL. 
 
A resposta inflamatória: 
 
 A principal forma pela qual o sistema imune inato 
lida com infecções e lesões teciduais é através da 
indução da inflamação aguda, que compreende o 
acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluidos 
derivados dos sangues em um sitio de infecção ou 
lesão no tecido extravascular. 
 
 O principal leucócito que é recrutado do sangue 
aos sítios de infecção aguda é o neutrófilo, mas 
monócitos circulantes, que viram macrófagos nos 
tecidos, tornam-se cada vez mais proeminentes com 
o passar do tempo. Esses leucócitosrealizam funções 
efetoras que matam os patógenos e iniciam o reparo 
do dano tecidual. 
 
 Para a chegada de proteínas plasmáticas 
(proteínas do sistema complemento, anticorpos e as 
proteínas de fase aguda) nos sítios inflamatórios, 
ocorre alterações reversíveis nos vasos sanguíneos 
do tecido infectado ou danificado. Estas alterações 
incluem: 
 
➢ Aumento do fluxo sanguíneo, através da 
dilatação arteriolar; 
➢ Maior adesão dos leucócitos circulantes ao 
revestimento endotelial das vênulas; 
➢ Aumento da permeabilidade de capilares e 
vênulas às proteínas plasmáticas e aos fluidos. 
 
 Todas essas alterações são induzidas por citocinas 
e por pequenos mediadores moleculares derivados 
de células residentes nos tecidos, como mastócitos, 
macrófagos e células endoteliais, em resposta a 
estimulação de PAMP e DAMP. 
 
 
 Fator de necrose tumoral: 
 
 O TNF-a é o primeiro a ser sintetizado por 
macrófagos, células dendríticas e outras células. O 
principal estímulo para a sua produção é a presença 
de lipopolissacarídeos presentes na membrana de 
bactérias gram-negativas. 
 
 Após ser produzido e liberado, o TNF-a irá ligar-
se a receptores específicos denominados de 
receptores de TNF (TNF-R) I e II, para que possa 
produzir o seu efeito biológico. 
 
 Atua nas células endoteliais promovendo 
vasodilatação e estimulandoas a secretarem citocinas 
que tem ação quimiotáxica em relação aos leucócitos, 
desta forma promovendo um processo inflamatório 
local que possibilita o combate a quadros infecciosos. 
 
 No hipotálamo ele age como pirógeno endógeno 
induzindo febre, enquanto que no fígado vai estimular 
a produção das proteínas da fase aguda do processo 
inflamatório e de fibrinogênio. 
 
 E além disso, podem destruir algumas células 
tumorais ou infectadas por vírus, ativando as caspases 
e induzindo a apoptose. Os músculos e o tecido 
adiposo iniciam catabolismo. 
 
 Interleucina 1: 
 
 A Interleucina 1 é primariamente produzida por 
macrófagos, neutrófilos, células endoteliais e epiteliais. 
 
 A IL-1 produz a inflamação sistêmica. e estimula o 
hipotálamo anterior, causando febre. Além disso 
também estimula o fígado a sintetizar proteínas de 
fase aguda. 
 
 Interleucina 6: 
 
 A Interleucina 6 é uma citocina pró-inflamatória 
produzida por diversas células, incluindo células 
endoteliais, linfócitos T e macrófagos. 
 
 A IL-6 induz a diferenciação de linfócitos B em 
células produtoras de anticorpos, a proliferação de 
linfócitos T e a produção de proteínas de fase aguda 
e fibrinogênio. 
 Fagocitose e morte dos micro-
organismos: 
 
 A fagocitose é um processo ativo (depende de 
energia), onde partículas grandes são colocadas em 
vesículas. As vesículas fagocíticas se fundem aos 
lisossomos, onde as partículas ingeridas são destruídas. 
 
 Os neutrófilos e os macrófagos expressam 
receptores que especificamente reconhecem os 
microrganismos, e a ligação deste patógenos a estes 
receptores é a primeira etapa da fagocitose. Os 
principais receptores são: 
 
 Receptores de reconhecimento de padrões (PPRs); 
 
Receptores para a porção Fc de anticorpos; 
 
Receptores para o componente C3 do sistema 
complemento e para citocinas. 
 
 A fusão dos vacúolos fagocíticos com os 
lisossomos resulta na formação dos fagolisossomos, 
onde está concentrada a maioria dos mecanismos 
microbicidas. 
 
 Existem Três tipos de mecanismos microbicidas 
principais, são eles: espécies reativas de oxigênio, 
óxido nítrico e enzimas proteolíticas. 
 
 Espécies reativas de oxigênio: 
 
 Os neutrófilos e os macrófagos ativados 
convertem o oxigênio molecular, através da oxidase 
fagocitária, em espécies reativas de oxigênio (ROS), 
que são agentes oxidativos altamente reativos 
(superóxido e peróxido de hidrogênio) que destroem 
microrganismos e outras células. 
 
 O processo de produção de ROS é denominado 
de explosão (ou burst) respiratório, uma vez que 
ocorre durante o consumo de oxigênio (respiração 
celular). 
 
 A produção de ROS é importante para a função 
da oxidase fagocítica e promove condições favoráveis 
no interior do vacúolo fagocíticos, necessárias à 
atividade das enzimas proteolíticas. 
 Óxido nítrico: 
 
 Os macrófagos produzem também, espécies 
reativas de nitrogênio, principalmente o óxido nítrico, 
através da ação da enzima óxido nítrico sintase 
indutível (iNOS). 
 
 O óxido nítrico produzido em macrófagos que 
foram ativados, se combina com peróxido de 
hidrogênio ou ao superóxido, gerados pela oxidase 
fagocitária, produzindo radicais de peroxinitrito 
altamente reativos que matam microrganismos. 
 
 Enzimas proteolíticas: 
 
 Neutrófilos e macrófagos ativados sintetizam 
diversas enzimas proteolíticas nos fagolisossomos que 
promovem a destruição dos microrganismos. As 
principais enzimas são: 
 
 Elastase: enzima necessária para realizar a morte 
de muitos tipos de bactérias; 
 
 Catepsina G. 
 
 Outras funções de macrófagos 
ativados: 
 
 Além de matarem microrganismos fagocitados, 
macrófagos ativados produzem fatores de 
crescimento para fibroblastos e células endoteliais que 
participam do remodelamento de tecidos após 
infecções e lesões. 
 
 Outras citocinas produzidas 
durante a R.I.I: 
 
 Além de TNF, IL-1 e IL-6, células dendríticas e 
macrófagos ativados por PAMP e DAMP produzem 
outras citocinas que estimulam a IIA. 
 
 A IL-12 é secretada por células dendríticas e 
macrófagos e estimula a produção de IFN-γ por 
células NK e linfócitos T, aumenta a citotoxidade 
mediada por NK e CTL e promove a diferenciação 
de células TH1. 
 
 A IL-8 aumenta as funções das células NK. 
 
 A IL-15 é um estimulados de crescimento e da 
sobrevida de células NK e linfócitos T. 
 
 Consequências sistêmicas e 
patológicas de respostas 
inflamatórias agudas: 
 
 TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a RII a 
infecções ou danos teciduais têm efeitos sistêmicos 
que contribuem para a defesa do hospedeiro e são 
responsáveis por muitos dos sinais clínicos de 
doenças infecciosas e inflamatórias. 
 
 TNF, IL-1 e IL-6 agem no hipotálamo induzindo o 
aumento da temperatura corpórea (febre) e são 
chamados pirógenos endógenos por serem agentes 
causadores de febre produzidos pelo próprio 
hospedeiro. 
 
 A febre é mediada pelo aumento da síntese de 
prostaglandinas por células hipotalâmicas estimuladas 
por citocinas. Inibidores da prostagladina reduzem a 
febre por meio do bloqueio dessas citocinas. 
 
 Vantagens da febre ainda são estudadas, mas 
podem estar relacionadas com o aumento da função 
metabólica de células imunológicas, redução da 
função metabólica de microrganismos e às alterações 
de comportamento do hospedeiro febril. 
 
 Elevados níveis de proteínas de fase aguda são 
usados como sinais da presença de infecções ou 
outra processo inflamatório. TNF, IL-1 e IL-6 induzem 
a expressão dessas proteínas pelos hepatócitos. AS 
proteínas podem ser: CRP e SAP, que tem papel 
protetor em inflamações, e fibrilogênio, precursor da 
fibrina que contribui para a homeos tasia e reparo 
tecidual. 
 
 Em infecções graves o TNF pode ser produzido 
de forma sistêmica causando: 
 
 Inibição da contratibilidade do miocárdio e do tônus 
da musculatura lisa vascular, provocando redução da 
pressão arterial. 
 
 Trombose intravascular, devida à perda de 
propriedades anticoagulantes normais do endotélio, 
pois o TNF estimula a expressão de um ativador de 
coagulação que inibe a expressão de 
trombomodulina, o inibidor da coagulação. 
 
 Fadiga de células musculares e adiposas, a chamada 
caquexia. 
 
 Choque séptico é uma complicação da sepse 
grave bacteriana que pode ser causada e é 
caracterizado por um colapso vascular, coagulação 
intravascular disseminada e alterações metabólicas, 
tudo isso por causa da sinalização por TLR induzido 
LPS liberado por bactérias G- ou pelo ácido 
lipoteicoico de bactérias G+, que leva à produção de 
TNF e outras citocinas como IL-12 e IL-1. 
 
 A inflamaçãoaguda pode provocar lesão tecidual, 
uma vez que os mecanismos efetores que os 
fagócitos usam para matar microrganismos são 
altamente tóxicos aos tecidos dos hospedeiros. 
 
 
Resposta antiviral: 
 
 A principal forma utilizada no combate às infecções 
virais é a indução da expressão de interferons do tipo 
I, que: 
 
 Quando em interação com seu receptor, ativa a 
transcrição de genes que conferem resistência à 
infecção viral, bloqueando a transcrição e inibindo sua 
replicação viral. 
 
 São capazes de retirar linfócitos dos gânglios 
linfáticos, e isso faz com que tenham mais facilidade 
no encontro de antígenos microbianos. 
 
 Aumentam a citotoxicidade das células NK e dos 
CTL CD8 e promovem a diferenciação de linfócitos 
T virgens em T auxiliares. 
 
 Regulam a expressão das moléculas de MHC de 
classe I ligadas nas superfícies de células infectadas. 
CTL CD8 vírus específicos reconhecem peptídeos 
derivados de proteínas virais ligadas a moléculas de 
MHC, então acabam aumentando a probabilidade de 
que células infectadas por vírus sejam reconhecidas e 
mortas. 
 
Estimulação da imunidade 
adaptativa: 
 
 A resposta imune inata fornece sinais que 
induzem, juntamente com antígeno, a proliferação e 
a diferenciação de linfócitos T e B antígeno-
específicos 
 
 A ativação dos linfócitos requer 2 sinais distintos, 
sendo o primeiro a apresentação do antígeno e o 
segundo sendo mediado por moléculas não 
sintetizadas durante respostas imunes inatas contra 
micro-organismos ou dirigidas por células danificadas 
– Tal ideia é chamada de hipótese dos dois sinais 
 
 O antígeno garante que as respostas sejam 
especificas, enquanto o outro estimulo vindo de 
reações imunes inatas garante que as respostas 
adaptativas sejam induzidas na presença de um 
potencial de infecção, e não quando os linfócitos 
reconhecem antígenos inofensivos 
 
 As moléculas da imunidade inata que ajudam na 
estimulação da resposta adaptativa são: 
 Coestimuladores (p/ linfócitos T) 
 Citocinas (p/ linfócitos T e B) 
 Produtos de degradação do sistema complemento 
( p/ linfócitos B) 
 
 Os agentes infecciosos que reagem com TLR e 
outros receptores de reconhecimento de padrões 
tendem a estimular respostas imunes mediadas por 
linfócitos T – Isto ocorre pois a sinalização desses 
receptores aumenta a capacidade de diferenciação 
de linfócitos T CD4 virgens em células efetoras 
chamadas Th1 e Th17: 
 
 Th1: produzem as citocinas IFN-y que estimula os 
macrófagos a matar micro-organismos intracelulares 
 
 Th17: produzem as citocinas IL-17 que induz um 
processo inflamatório rico em neutrófilos 
 
 As citocinas produzidas por células durante a 
resposta imune inata aos micro-organismos vão 
estimular a proliferação e diferenciação de linfócitos 
durante as respostas imunes adaptativas. Exemplo de 
citocinas: 
 IL-6 = promove a produção de anticorpos por 
linfócitos B ativados 
 IL-1, IL-6 e IL-13 = estimulam a diferenciação de 
linfócitos T CD4 virgens no subtipo Th17 de células 
efetoras 
 IL-12 = estimula a diferenciação de linfócitos T CD4 
virgens no subtipo Th1 de células efetoras 
 IL-15 = promove a sobrevivência de linfócitos T CD8 
de memória 
 
 Adjuvantes = substancias administradas 
juntamente com antígenos proteicos purificados p/ 
maximizar o desenvolvimento das respostas imunes 
dependentes de linfócitos T, agem estimulando as 
reações imunes inatas no sítio de exposição ao 
antígeno 
 
 Os adjuvantes são usados nas vacinas. Muitos não 
são usados rotineiramente, somente o alúmen (o qual 
é usado em vacinas humanas) 
 
 Entre todos os seus efeitos, os adjuvantes ativam 
células dendríticas, que passam a expressar mais 
moléculas de histocompatibilidade principal que são 
responsáveis pela apresentação do antígeno (sinal 1) 
que são reconhecidos pelos linfócitos T, aumenta a 
expressão dos coestimuladores (sinal 2) e citocinas 
necessárias à ativação do linfócito T e estimula a 
migração das células dendríticas p/ os linfonodos, 
onde estarão os linfócitos T 
 
Mecanismo de retroalimentação que 
regulam a imunidade inata: 
 
 Os mecanismos de retroalimentação regulam a 
magnitude e duração das respostas imunes para 
limitar a possibilidade de danificar tecidos próprios 
 
 As respostas inflamatórias, além de serem o 
principal meio de combate a micro-organismos, 
também pode lesionar tecidos próprios se não for 
devidamente regulada 
 
 A IL-10 é uma citocina produzida por macrófagos 
e células dendríticas que vai inibir a produção de 
diversas citocinas inflamatórias, incluindo a IL-1, TNF e 
IL-12 – Logo, a IL-10 é um ótimo exemplo de um 
mecanismo de retroalimentação negativa (feedback 
negativo) 
 
 IL-IRA = molécula produzida por fagócitos 
mononucleados que funciona como antagonista da IL-
1- a principal função desse receptor é competir o sitio 
de ligação da IL-1, inibindo-a 
 
 A secreção de citocinas inflamatórias por diversos 
tipos celulares parece ser regulada pelos produtos de 
genes autofágicos (Atg) 
 
 Existem varias vias de sinalização de regulação 
negativa que bloqueiam os sinais de ativação gerados 
por receptores de reconhecimento de padrões e 
citocinas inflamatórias – por exemplo: 
 
 Proteinas supressoras de sinalização por citocinas 
(SOCS) = inibem as vias de sinalização JAK-STAT 
ligada a receptores de citocinas 
SHP-1 = regulam negativamente as respostas pró-
inflamatórias das células à sinalização por TLR