Propriedades físico-química dos fámacos

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Propriedades Físico-químicas dos Fármacos 
 
Introdução 
. As propriedades biológicas de um 
fármaco são determinadas por sua 
estrutura química. 
. Pequenas variações estruturais implicam 
grandes alterações nas propriedades 
fisico-químicas e biológicas de um 
determinado composto químico. 
Para que os fármacos ajam é preciso que 
sejam absorvidos. 
Para que sejam absorvidos é preciso que 
atravessem as barreiras biológicas 
Para que atravessem as barreiras 
biológicas é preciso que se solubilizem. 
 
Através da corrente sanguínea os 
fármacos se distribuem pelos diversos 
compartimentos do sistema biológico e, 
nos tecidos alvos interagem com os 
bioreceptores para desencadear a ação 
farmacológica. 
1- PROPRIEDADES DO ESTADO 
SÓLIDO 
Estrutura e forma cristalina e suas 
consequências na formulação 
farmacêutica. 
2- SOLUBILIDADE 
Fatores que afetam a solubilidade de 
fármaco e medidas de hidrofobicidade. 
3- ESTABILIDADE 
Modos de decomposição de fármacos e 
suas consequências. 
Propriedades do Estado Sólido 
. As propriedades físicas, no estado 
sólido, de drogas e excipientes 
farmacêuticos são de interesse porque 
podem afetar tanto a formulação do 
 
produto quanto o comportamento 
biológico da fórmula final. 
 
. Os cristais contêm arranjos de moléculas 
e átomos, mantidos em contato por 
interações não covalentes. 
. A natureza da forma cristalina de uma 
substância pode afetar sua estabilidade, 
suas propriedades de fluidez e 
biodisponibilidade. 
Forma cristalina 
. Os cristais de uma certa substância 
podem variar em tamanho, número e tipo 
de faces (formas) presentes; isto é, 
podem apresentar diferentes hábitos 
cristalinos: 
- Agulhas; 
- Lamelares; 
- Colunares; 
- Prismáticos. 
. O hábito depende das condições de 
cristalização, tais como o solvente usado, 
a temperatura, a concentração e a 
presença de impurezas. 
. A cristalização a partir de soluções 
deve-se a três processos sucessivos: 
. Supersaturação da solução: 
resfriamento, evaporação, adição de um 
precipitante; 
. Formação de núcleos cristalinos; 
. Crescimento cristalino em torno dos 
núcleos: processo de dissolução invertido: 
a matéria deposita- se continuamente na 
face do cristal. 
. A velocidade de precipitação é um 
processo importante para determinar o 
hábito. 
. As baixas velocidades de crescimento 
são obtidos cristais de formar mais 
regulares. 
. A presença de tensoativos no meio 
solvente usado pode alterar a forma dos 
cristais a partir da adsorção nas faces 
em crescimento. 
Polimorfismo 
. É definido como a habilidade de uma 
molécula (fármaco) de existir forma 
cristalina, a qual determina 
propriedades tais como 
compressibilidade, higroscopicidade, 
estabilidade e solubilidade. 
. Quando moléculas de solvente estão 
presentes na estrutura cristalina, o 
fenômeno é denominado 
pseudopolimorfismo. 
. Polimorfos diferentes de um mesmo 
composto geralmente apresentam 
diferenças solubilidade, 
processabilidade e estabilidade física e 
química. Estas diferenças físico-químicas 
irão modificar o comportamento da 
molécula quando em um meio biológico, 
inclusive podendo alterar sua 
biodisponibilidade. 
. As moléculas podem apresentar 
empacotamento distinto no retículo 
cristalino, ou diferenças na sua 
orientação ou conformação em 
diferentes sítios do retículo. 
. Tanto a estrutura cristalina quanto as 
propriedades decorrentes dela podem 
ser modificadas durante o processo de 
desenvolvimento e formulação. 
. Novas formas cristalinas podem ser 
originadas na presença de diferentes 
solventes, na presença de impurezas 
e/ou baixo diferentes condições de 
cristalização, dando origem a novos 
polimorfos, solvatos, sais, cocristais e 
fases amorfas. 
. Devido a isto, a procura e, 
especialmente, a seleção da forma 
sólida ótima é uma no processo de 
desenvolvimento de um novo fármaco. 
. Definir os processos de produção que 
garantam obter de um modo 
reprodutível a forma (hábito, solvato, 
polimorfo) e tamanho de partícula 
desejado para uma molécula orgânica é 
uma tarefa difícil que pode levar a 
custosas demoras na comercialização de 
um medicamento. 
. O domínio da tecnologia para a 
cristalização dos princípios ativos 
representa um conhecimento estratégico 
que permite tanto garantir a eficácia do 
medicamento. 
. Um dos principais aspectos do 
polimorfismo diz respeito à regulação do 
mercado é o efeito que o mesmo pode 
ter na 
bioequivalência/biodisponibilidade, e, 
portanto, na eficácia terapêutica. 
. Em especial, num mercado onde 
coexistem medicamentos genéricos, 
similares e inovadores os princípios 
ativos não podem ser considerados só 
baixo uma visão puramente molecular 
senão que as mudanças nas 
propriedades de estado sólido 
decorrentes da forma cristalina devem 
ser consideradas para poder garantir a 
intercambiabilidade entre estes 
medicamentos. 
- SOLVATOS POLIMÓRFICOS E 
PSEUDOPOLIMORFISMO 
- SOLVATOS POLIMÓRFICOS 
. É quando ocorre a cristalização 
simultânea de moléculas do solvente. 
Cristais que contém solventes de 
cristalização são estáveis e chamados 
solvatos cristalinos ou solvatos 
polimórficos. 
- SOLVATOS PSEUDOPOLIMÓRFICOS 
. É quando o solvente não está ligado a 
estrutura cristalina mas ocupa espaços de 
cavidades existentes no interior do 
cristal. Estes cristais perdem o solvente 
facilmente sem resultar em modificação 
na estrutura do retículo cristalino. 
CONSEQUÊNCIAS DA FORMAÇÃO DE 
SOLVATOS 
. Formas cristalinas anidras e hidratadas 
apresentam diferenças na faixa de 
fusão, solubilidade e velocidade de 
dissolução, estas com grandes 
consequências na biodisponibilidade do 
fármaco. 
. Exemplo: 
 Espirolactona: cristaliza-se sob duas 
formas polimorfas, e também apresenta 
quatro formas cristalinas solvatadas 
dependendo do solvente e do método de 
cristalização. 
Importância do polimorfismo 
Pode afetar a performance do produto: 
- Problemas de processamento ou 
produção do princípio-ativo ou produto; 
- Solubilidade; 
- Biodisponibilidade e Bioequivalência; 
- Estabilidade. 
Formas polimórficas podem 
apresentar: 
. Diferentes solubilidades aquosas; 
. Diferentes taxas de dissolução. 
Diferentes propriedades mecânicas e 
físicas podem afetar o processo de 
fabricação: 
– Higroscopicidade 
– Forma da partícula 
– Densidade 
– Fluidez 
– Compactação 
• Compressão direta (mais crítico) 
 
• Granulado úmido 
Fases de conversão: 
– Durante os processos de fabricação 
• Secagem 
• Moagem 
• Micronização 
• Granulação úmida 
• Compactação 
– Exposição ao ambiente 
• umidade 
• temperatura 
Testes comuns para polimorfos: 
– Ponto de fusão 
– Teste de dissolução 
Exemplos de medicamentos essenciais 
que podem apresentar polimorfismo 
Acetozalamida Furosemida 
Ácido 
Acetilsalicílico 
Glibenclamida 
Ampicilina anidra Lamivudina 
Captopril Maleato de 
Enalapril 
Carbamazepina Mebendazol 
Cefazolina Metildopa 
Cloridrato de 
clorpromazina 
Metilprednisolona 
Cloridrato de 
ranitidina 
Metoprolol 
Codeína Nifedipina 
Digoxina Palmitato de 
Cloranfenicol 
Eritromicina Paracetamol 
Espironolactona Prednisolona 
Etoposídeo Prednisona 
Fenobarbital Rifanpicina 
Fluconazol Sulfametoxazol e 
trimetropina 
Drogas polimórficas 
Droga Polimorfas Formas 
amorfas 
Barbital 6 - 
Betametasona 1 1 
Palmitato de 
cloranfenicol 
3 1 
Acetato de 
cortisona 
8 - 
Ácido 
mefenâmico 
2 - 
 
. Ritonavir 
. Inibidor de HIV protease; 
. Os polimorfos apresentam solubilidade 
diferenciada; 
. Palmitato de cloranfenicol 
. Apresenta três formas cristalinas 
polimórficas (A, B, C); 
. A forma “A” é utilizada como 
antimicrobiano; 
. A forma “B’ é apresenta maior 
atividade, mas também maior 
toxicidade; 
. A forma “C’’ apresenta baixa 
atividade. 
. Cloridrato de ranitidina: dois 
polimorfos 
. Acetato de cortisona: quatropolimorfos 
. Citrato de tamoxifeno: dois polimorfos 
. Etambutol: três polimorfos 
Biodisponibilidade 
Indica a velocidade e extensão de 
absorção de um princípio ativo de uma 
formulação farmacêutica, avaliada a 
partir da curva concentração/tempo no 
sangue ou urina de voluntários sadios. 
Bioequivalência 
É o estudo comparativo entre as 
biodisponibilidades de dois 
medicamentos que possuem a mesma 
indicação terapêutica e são 
administrados na mesma dose pela 
mesma via extravascular. 
Equivalência farmacêutica 
É quando dois produtos apresentam dose 
do princípio ativo e forma farmacêutica 
semelhante, mas que podem apresentar 
diferenças nos excipientes e/ou processo 
de fabricação, podendo resultar em 
aplicações terapêuticas diferentes. 
Exemplo: 
. Comprimidos com a mesma dose de 
princípio ativo, sendo um com 
revestimento resistente ácido e outro não. 
É realmente necessário fazer o teste de 
bioequivalência? Por que? 
. Medicamentos bioquivalentes são 
aqueles que apresentam a mesma 
biodisponibilidade. 
. Para apresentar a mesma 
biodisponibilidade os princípios ativos 
precisam ter várias características em 
comum, como mesma natureza química, 
mesmo processo de fabricação, mesma 
pureza química e mesma conformação 
molecular, entre outras. 
. Variações nestas características podem 
resultar em diferenças na 
biodisponibilidade dos princípios ativos 
e, consequentemente, em diferença na 
qualidade terapêutica dos 
medicamentos. 
Como é feito o teste de 
bioequivalência? 
. A bioequivalência é baseada no teste 
de biodisponibilidade do medicamento e 
resulta da avaliação da capacidade de 
dissolução do princípio ativo nos fluídos 
biológicos, respeitando as condições das 
vias de administração. 
. O teste de biodisponibilidade é, 
idealmente, feito pela administração do 
medicamento em voluntários sadios, 
coletando-se amostras de sangue ou 
urina em tempos determinados para 
verificar a concentração do princípio 
ativo nesses fluidos, estabelecendo-se 
curvas que relacionam a dose 
administrada X tempo X dose 
disponível. 
. Em alguns casos aceita-se o teste de 
dissolução in vitro, em substituição ao 
teste feito em voluntários. Mas para isso 
é necessário que o teste seja feito em 
equipamento que reproduza as 
condições da via de administração 
daquele medicamento. Em geral, isso se 
aplica a medicamentos administrados 
por via oral.