Química Farmacêutica Medicinal

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Q.F.M.
1-Conceito:
A Química Farmacêutica é o campo das ciências farmacêuticas que aplica os princípios da Química e da Biologia a criação do conhecimento que conduz a introdução de novos agentes terapêuticos. 
Preocupa-se com a invenção, descoberta, planejamento, identificação e preparação de compostos biologicamente ativos, com o estudo do seu metabolismo, com a interpretação do seu modo de ação em nível molecular e com a construção das relações entre a estrutura e a atividade.
2-Crenças antigas tratavam moléstias com embasamentos místicos. Comente esses tratamentos e como “ doutrina da assinatura” , contribuiu para o progresso das ciências médicas.
Apesar do misticismo, amuletos e encantamentos, exorcismo e danças cerimoniais, a base do tratamento das doenças consistia em drogas de origem vegetal e animal. 
•Paracelso 1493 – 1541, pai da fármaco-química e fundador da medicina moderna: Deus indicara qual o agente medicinal adequado para o tratamento do órgão afetado ou dos sintomas de uma certa doença conferindo-lhe um “ sinal” , na forma de uma semelhança, ainda que superficial, daquele agente com este órgão ou sintomas.
A “ doutrina da assinatura” , embora fundada em superstição, contribuiu para o progresso das ciências médicas:
•As raízes do ruibarbo tinham ação purgativa; 
•A mandrágora possuía propriedades analgésicas; 
•O fígado de peixe fazia desaparecer a cegueira noturna; 
•As sementes de determinadas plantas — café, chámate, noz, cola, guaraná, cacau — eram estimulantes psíquicos.
3-A maioria da origem dos fármacos são de fontes naturais, com o passar das décadas, os medicamentos sintéticos foram ganhando espaço. Comente essa transposição e cite as vantagens de um medicamento produzido sinteticamente comparado a um produto natural.
A quantidade de medicamentos de origem natural vem declinando paulatinamente, ao passo que aqueles de origem sintética aumentam constantemente. A síntese química está contribuindo cada vez mais com novos fármacos e esta, por sua vez, exige conhecimento dos mecanismos que regem as reações químicas, a interação com catalisadores e métodos especializados de purificação e identificação dos fármacos.
A química medicinal possui métodos eficientes para otimizar a potência e o perfil farmacológico de substâncias, levando ao planejamento e síntese de substâncias cada vez mais ativas, com biodisponibilidade satisfatória, desprovido de toxicidade e metabolismo adequado ao seu emprego terapêutico, tendo assim uma ação mais previsível e especifica e com o mecanismo de ação mais bem elucidado do que os fármacos de origem natural.
4-contribuem para a síntese e controle de qualidade dos fármacos, comente cada metodologia, enaltecendo sua importação Os métodos de cromatografia, espectrofotometria, espectroscopia, e difração de raios X no produção de fármacos.
cromatografia é um métodofísico-químico de separação.Ela está fundamentada na mi-gração diferencial dos componentesde uma mistura, que ocorre devido adiferentes interações, entre duas fases imiscíveis, a fase móvel e a fase estacionária.
A espectrofotometria de absorção na região do ultra-violeta empregando HCl 0,1 M como solvente. A técnica espectro-fotométrica na região do UV apresenta-se como uma alternativa barata, rápida, de fácil utilização e interpretação de resultados, além de oferecer elevada confiabilidade dos resultados, tais como a validação de parâmetros de especificidade, linearidade, limites de quantificação e de detecção, precisão, exatidão e robustez.
Espectroscopia: A identificação destas substâncias pode ser alcançada tanto quantitativamente como qualitativamente através da espectroscopia po rrefletância difusa no infravermelho com transformadade Fourier,aliada a ferramentas quimiométricas de análise multivariada. A refletância difusa é observada quando uma luzincide em uma matriz descontínua, penetra na amostra.
Os métodos de análise multivariada aplicados namodelagem de informações químicas fazem parte da áreada quimiometria, e são assim denominados pois no caso daespectroscopia permitem manipular dados de absorbânciaespectrais associadas a uma ou mais freqüências ao mes-mo tempo. Estes métodos têm recentemente tornado pos-sível modelar propriedades químicas e físicas de dadossimples e complexos, a partir de dados espectroscópicos.
Difração de raios X, utilizada para determinar estruturas atômicas e moleculares de compostos químicos.
Descrever uma estrutura cristalina significa basicamente fornecer as dimensões da cela unitária, descrever as simetrias existentes, definir as coordenadas dos átomos que constituem um determinado composto, detalhar as distâncias interatômicas, ângulos de Valência, empacotamento cristalino.
5-A descoberta ao acaso é uma das exceções na descoberta de novos fármacos. Antes do mapeamento das estruturas farmacológicas, a maioria dos medicamentos eram descobertos a partir da triagem empírica. Explique esse método justificando a pouca utilização da metodologia.
A triagem empírica é um método não muito convencional de gênese de fármacos, uma vez que essa técnica é caracterizada pelo teste de todas substâncias químicas existentes frente a uma variedade de ensaio biológicos. Eventualmente alguma substância terá algum efeito biológico pertinente, contudo estima-se que para descoberta de um novo fármaco é necessário triar 200.000 compostos novos.
Verificou-se que diversos fármacos são em si mesmos inativos, mas devem a sua ação aos metabolitos. 
Com isso podemos citar os profarmacos como exemplos, que necessitam de ação metabólica para sua ação terapêutica, que pode variar ainda mais o resultado de uma pesquisa por triagem empírica.
6-A modificação molecular consiste em tomar uma substancia química bem determinada e de ação biológica conhecida, como modelo ou protótipo e dai sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam congêneres, homólogos ou análogos estruturais do fármaco matriz. Comente as vantagens desse método, destacando seus objetivos.
Ao realizar essas modificações na molécula inicial pode-se descobrir o grupamento farmacofórico, isto é, o grupo funcional químico presente na molécula responsável pelo efeito farmacológico, as mudanças estruturais presentes nos análogos derivados permite a obtenção de fármacos superiores tanto em potência como, especificidade, tempo de ação, rotas de administração, estabilidade e custo de produção.
7-A relação estrutura química-atividade auxilia no processo de modificação molecular no que tange a seus aspectos de melhoria de suas propriedades farmacológicas. Cite um exemplo, explanando a modificação química e o impacto em sua atividade farmacológica.
Modificação progressiva da estrutura da cocaína
Quando moléculas ativas contêm sistemas cíclicos, eles podem ser abertos, expandidos, contraídos, retirados ou modificados de diversas maneiras. A disjunção de anéis tem como principal objetivo a simplificação progressiva em relação ao fármaco original. O objetivo é extrair informações sobre a estrutura mínima requerida para desenvolver atividade farmacológica (grupo farmacofórico). A síntese de tais moléculas é muito importante para exploração da interação ligante receptor e para os estudos de modelagem molecular. A reorganização de sistemas anelares pode ser realizada por fusão ou dissociação destes sistemas de anéis. Esta metodologia pode, às vezes, melhorar a solubilidade, alterando o perfil farmacológico e reduzindo a toxicidade do fármaco utilizado como protótipo.
Na simplificação da estrutura do anestésico local cocaína à procaína, conservou-se a propriedade anestésica local, eliminando as propriedades narcóticas relacionadas à cocaína.
8-Quais são os dois processos gerais podem ser utilizados no método da modificação molecular? Comente.
Dois processos gerais podem ser utilizados no método da modificação: 
Disjunção, dissecção ou simplificação ou dissociação molecular;
Conjunção ou associação molecular.
9-Além dos dois processos gerais, o método da modificação molecular utiliza diversos processos especiais, comenteessas alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade de uma molécula.
A modificação molecular é a técnica mais empregada na descoberta de novos fármacos. É considerado um desenvolvimento natural da química orgânica. Este método envolve a utilização de uma substância química, bem definida e com ação biológica caracterizada, como protótipo para criação de análogos, homólogos ou congêneres estruturais do fármaco protótipo. Ao realizar essas modificações na molécula inicial pode-se descobrir o grupamento farmacofórico, isto é, o grupo funcional químico presente na molécula responsável pelo efeito farmacológico. Ademais, as mudanças estruturais presentes nos análogos derivados permite a obtenção de fármacos superiores tanto em potência como, especificidade, tempo de ação, rotas de administração, estabilidade e custo de produção.
Simplificação molecular
As simplificações moleculares geralmente partem de um principio ativo natural como protótipo. São feitas reações químicas para simplificar a molécula, mantendo apenas as estruturas essenciais para propagação do efeito farmacológico. A lidocaína por exemplo é resultado de simplificação molecular da cocaína . Apesar da cocaína ser conhecida como droga recreativa, ela também possui efeito anestésico.
Associação molecular ( Adição, Replicação e Hibridação )
A associação molecular, diferentemente da simplificação, é o resultado da síntese de compostos mais complexos que o original, podendo adicionar algumas características da molécula protótipo, ou todas elas. Existem três tipos de associação molecular, a adição, replicação e hibridação.
Adição molecular: Consiste na adição de uma molécula diferente ao fármaco matriz, unidas por forças fracas como ligação de hidrogênio e atração eletrostática. A prednazolina é um fármaco composto por duas substâncias ligadas por pontes de hidrogênio, a prednisolona e a fenoxazolina. Com a adição da fenoxazolina à prednisolona, é possível obter um tratamento mais eficaz no tratamento de patologias do trato respiratório, visto que, a fenoxazolina é um descongestionante nasal capaz de auxiliar no tratamento de inflamações respiratórias, uma vez que pacientes neste quadro tendem a apresentar dificuldades respiratórias.
Duplicação molecular: consiste na adição da mesma molécula através de ligação covalente. Caso associe-se três moléculas idênticas passa a ser uma triplicação molecular, se for de quatro moléculas, tetraplicação molecular e assim sucessivamente. O fármaco fenticloro é classificado como antisséptico e é utilizado como germicida, fungicida, algicida e conservante de madeira. Sua estrutura é baseada na duplicação da molécula p-clorofenol mediante a ligação covalente através de um átomo de enxofre.
A hibridação molecular: consiste no mesmo método apresentado pela duplicação molecular, ou seja, duas substâncias unidas mediante a ligação covalente. Entretanto, na hibridação as substâncias não são idênticas, podendo ser diferentes ou mistas. O benorilato consiste na hibridação entre paracetamol e ácido acetilsalicílico para produção de efeito antipirético e anti-inflamatório.
Latenciação 
A latenciação tem como principal objetivo a produção de molécula bioativa ou fármaco em forma de transporte inativo, que, conforme sofre processos biológicos ou químicos, libera seu composto ativo para que ele exerça sua ação. A latenciação permite, então, que as características farmacêuticas, farmacocinéticas e, indiretamente, as farmacodinâmicas sejam aprimoradas, comparativamente à molécula protótipo.
Bioisosterismo ( clássicos e não-clássicos )
O isosterismo é uma técnica que utiliza a substituição de um átomo ou grupo de átomos por átomos ou grupo de átomos semelhantes. A similaridade entre os átomos ou grupos de átomos pode ser devido às similaridades eletrônicas e/ou estereoquímica (volume molecular, número de átomos, disposição eletrônica). Com o desenvolvimento dessa técnica chegou-se ao conceito de bioisosterismo, que consiste na mesma substituição de átomos ou grupo de átomos por substituintes semelhantes que apresentam atividade biológica semelhante. Essas substituições têm como objetivo a produção de moléculas metabolicamente mais estáveis ou antagonistas.
Bioisósteros clássico: São fundamentados pela similaridade dos átomos presentes na camada de valência. Por exemplo, ao substituir um átomo de O por CH2, a disposição do número de átomos é mantida e o tamanho do análogo é similar, entretanto o oxigênio irá alterar a disposição eletrônica da molécula, bem como aumentar sua polaridade. O bioisosterismo é uma boa ferramenta para se desvendar qual tipo de interação entre fármaco e receptor é essencial para o efeito biológico. Ao substituir OH por CH3, é perdida uma possível ligação de hidrogênio entre micro e macromolécula. A molécula de propranolol, por exemplo, possui um grupo éter OCH2 que ao ser substituído por um isóstero como CH=CH, SCH2 ou CH2-CH2 resulta em eliminação da atividade antagonista do propranolol, ao mesmo tempo que a substituição pelo isóstero NHCH2 a atividade é mantida, apesar de reduzida. Conclui-se que a presença de uma ligação de hidrogênio nesta posição da molécula é essencial e mais efetiva quando o átomo envolvido é o oxigênio.
Os bioisósteros não-clássicos, não obedecem às regras de substituição dos isósteros. Portanto, a substituição de átomos ou grupo de átomos não possuem similaridade eletrônica, conformacional e não possuem o mesmo número de átomos necessariamente. No entanto, os análogos não-clássicos a nível molecular produzem respostas agonistas ou antagonistas similares. A trimepetropima por exemplo é um antagonista metabólico não clássico do ácido fólico. O ácido fólico é um substrato utilizado pelas bactérias para produção de um metabólito ativo, o ácido tetrahidrofólico, que por sua vez é um intermediário essencial na síntese de DNA. A trimetropima mimetiza a função do acido fólico, no entanto, ao invés de dar origem ao ácido tetrahidrofólico, ela inibe a di-hidrofolato redutase, impedindo a formação do intermediário necessário para biossíntese de DNA, impedindo por sua vez a replicação bacteriana.
Outros métodos 
Existem diversos métodos específicos dentro da modificação molecular que merecem destaque, como abertura e fechamento de anéis e introdução de grupos volumosos. A técnica consiste literalmente na modificação estrutural da molécula, isto é, introdução de ciclos na estrutura ou grupos volumosos. Em geral a introdução de grupos volumosos é eficaz para conferir estabilidade a estrutura ou aumentar afinidade pelo receptor. A penicilina, por exemplo, pode ser degradada pela bactéria devido a produção de penicilases que são responsáveis pela clivagem do anel β-lactâmico. A introdução de grupos volumosos é uma estratégia utilizada para evitar a clivagem do farmacóforo pelas penicilases devido ao impedimento estérico. Já a introdução de anéis na estrutura pode, por exemplo, rigidificar a molécula favorecendo apenas uma conformação estrutural. O objetivo é aumentar os efeitos biológicos, uma vez que moléculas muito flexíveis tendem a possuir mais conformações e apenas uma conformação será ativa.