FARMACOLOGIA ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

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23 e 24 - 27/10 e 29/10 - FARMACOLOGIA - ALETHEIA - ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
BIBLIOGRAFIA: RANG&DALE CAP45 GOLAN CAP 12 LANGE CAP22
INDICAÇÃO: https://www.youtube.com/watch?v=MRr6Ov2Uyc4
Fármaco ansiolítico:
reduzir a ansiedade e exercer um efeito calmante
Fármaco hipnótico:
produzir sonolência e estimular o início e a manutenção de um estado de sono.
Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais pronunciada do SNC do que a sedação.
Ansiedade
Aumento da vigilância / Hiperatividade autonômica / Emoções negativas / Efeitos somáticos
→ Em estado de ansiedade as reações ocorrem de maneira antecipatória, de forma a interferir na realização
de tarefas produtivas. Essas reações incluem comportamentos de defesa, reflexos autonômicos, despertar e
alerta, secreção de corticosteróides e emoções negativas.
Esses sintomas centrais (medo e preocupação) aparecem em todos os transtornos de ansiedade, embora o
que os desencadeia difira de um transtorno para outro.
Esses circuitos podem estar envolvidos em todos os transtornos de ansiedade, nos quais os diferentes
fenótipos não significam ser circuitos únicos, mas disfunções divergentes dentro desses circuitos.
→ Em estado de ansiedade as reações ocorrem de maneira antecipatória, de forma a interferir na realização
de tarefas produtivas. Essas reações incluem comportamentos de defesa, reflexos autonômicos, despertar e
alerta, secreção de corticosteróides e emoções negativas.
→ Diversos são os transtornos de ansiedade e os sintomas relacionados:
https://www.youtube.com/watch?v=MRr6Ov2Uyc4
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1. Benzodiazepínicos
✓ Tratar a ansiedade aguda (“SOS") e a insônia
✓ Rápido controle de ataques de pânico
✓ Podem ser usados durante a estabilização de
um paciente iniciou tratamento com antidepressivo
-São utilizados juntos, já que o antidepressivo
demora a iniciar o efeito
✓ Efeitos secundários indesejáveis:
amnésia, redução da coordenação motora,
tolerância e dependência física !!!
- Esses eventos adversos são um dos motivos
para evitar o uso prolongado desses fármacos
Benzodiazepínicos. A tolerância em si, provoca
aumento das doses
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2. Fármacos antidepressivos (ISRSs, ISRSNs, ADTs)
> ISRSs → Inibidores seletivos de recaptação de serotonina ex.: fluoxetina
> ISRSNs → Inibidores seletivos de recaptação de serotonina e de noradrenalina ex.: duloxetina
✓ Eficazes no tratamento do distúrbio de ansiedade generalizada, fobias, distúrbio da ansiedade social e
distúrbio do estresse pós-traumático
✓ Necessário 3 ou mais semanas para os efeitos aparecerem
✓ A amígdala e os circuitos córtico estriado talamocorticais recebem estímulos dos neurônios
serotoninérgicos, que podem ter um efeito inibitório sobre parte de seus impulsos. Assim, os agentes
serotoninérgicos podem aliviar a ansiedade, a preocupação e o medo.
✓ A hiperatividade noradrenérgica nos circuitos pode ser bloqueada pela administração de um inibidor do
transportador de noradrenalina, que pode exercer um efeito de infrarregulação dos receptores α1 e β1,
reduzindo sintomas relacionados ao estresse e preocupação
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3. Buspirona: Agonista do receptor 5-HT1A
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4. Alguns fármacos antiepilépticos e antipsicóticos que se ligam à subunidade α2β dos canais de cálcio
sensíveis a voltagem (tipo N e P/Q) pré-sinápticos podem bloquear a liberação excessiva de glutamato na
amígdala e portanto, reduzir os sintomas de ansiedade e medo.
Podem bloquear a liberação excessiva de glutamato nos circuitos CETC e, assim, reduzir a preocupação.
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5. Os antagonistas β-adrenérgicos são utilizados principalmente para reduzir os sintomas físicos da
ansiedade (tremor, palpitações etc.); não têm efeito no componente afetivo
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1. BENZODIAZEPÍNICOS
-Clordiazepóxido: 1961, acidentalmente sintetizado, foi o primeiro benzodiazepínico
Diferenças no comportamento farmacocinético é o que varia entre os benzodiazepínicos
DIAZEPAM CLORDIAZEPÓXIDO FLURAZEPAM
DESMETILDIAZEPAM OXAZEPAM LORAZEPAM
NITRAZEPAM TRIAZOLAM ALPRAZOLAM
Receptor GABAA (é um canal iônico dependente de voltagem)
6 subtipos subunidade α,
4 subtipos β e
3 subtipos γ
→ Maioria dos BZDs ligam-se através da interface entre as subunidades α e β, mas apenas as isoformas que
contêm as subunidades γ2 e α1, α2, α3 ou α5
Mecanismo de ação
Aumento da frequência de abertura dos canais GABAA
↓
Aumenta inibição da transmissão sináptica no SNC
‣ Aliviam a ansiedade e o medo ao aumentar as ações inibitórias nos receptores de GABAA pós-sinápticos na
amígdala.
‣ Aliviam a preocupação ao potencializar as ações dos interneurônios gabaérgicos inibitórios no córtex
pré-frontal.
α1: efeitos sedativo, hipnótico, anticonvulsivante
α2: efeito ansiolítico
α2, α3 e α5: relaxamento muscular
α1 e α5: amnésia
-As diversas combinações entre os receptores atuam em regiões diferentes do cérebro, portanto, tem funções
fisiológicas distintas, mas caracterizando diferenças sutis nas propriedades farmacológicas.
PRINCIPAIS EFEITOS DOS BENZODIAZEPÍNICOS
> Redução da ansiedade e agressão
✓ Tratar estados de ansiedade aguda e emergências comportamentais
✓ Pré-medicação antes de procedimentos curtos e invasivos
✓ Midazolam***: induzir anestesia
> Hipnótico
> Efeitos anticonvulsivantes
✓ Clonazepam, diazepam e lorazepam - tratamento da epilepsia
✓ IV: controle do estado de mal epiléptico
✓ Diazepam: via retal em crianças, controle de crises epilépticas agudas.
> Redução do tônus muscular
✓ Ação nos receptores GABAA na medula (interneurônios inibitórios)
✓ A redução do tônus muscular é possível sem perda considerável de coordenação
>Amnésia anterógrada
Flunitrazepam…(“Boa noite Cinderela” / droga do estupro)
Aspectos farmacocinéticos
• Bem absorvidos quando administrados oralmente
• Vias oral, IV, IM ou retal
• Alta solubilidade lipídica (precisam atravessar a barreira hematoencefálica/ Quanto mais lipossolúvel mais
rápido inicia a ação)
• Alto grau de ligação às proteínas plasmáticas
• Interações via CYP3A4
• Compostos de ação de curta, média e longa duração
‣ curta duração: úteis como hipnóticos, com poucos efeitos de ressaca ao acordar
‣ longa duração: úteis como ansiolíticos e anticonvulsivantes
- Desmetildiazepam: metabólito ativo meia-vida de cerca de 60 h
→ efeito cumulativo, ressacas prolongadas com uso repetitivo
- Os compostos de curta duração: metabolizados diretamente pela conjugação com glicuronídeo
>Usos clínicos dos sedativos-hipnóticos
>Efeitos indesejáveis advindos do uso terapêutico
Tolerância e Dependência
Toxicidade ocasionada por overdose
>Efeitos colaterais durante o uso terapêutico
• Sonolência, confusão mental, sensação de “ressaca”
• Amnésia anterógrada
• Comprometimento da coordenação motora - precaução com idosos*
• Mesmo os compostos com ação de curta duração podem produzir dificuldade no desempenho laboral e
habilidades manuais
Critérios de Beers - 2019
Tabela 5: Fármacos com interações medicamentosas
• Evitar o uso de opioides em pacientes que utilizem benzodiazepínicos, gabapentina ou pregabalina por
maior risco de sedação excessiva e depressão respiratória;
• O uso de agentes que atuam no SNC (antidepresivos, antipsicóticos, benzodiazepínicos, antagonistas dos
receptores benzodiazepínicos, antiepilépticose opioides) de modo simultâneo em mais de três drogas foi
colocado em uma única recomendação de cautela por aumento do risco de queda (até então se considerava
cada fármaco em separado);
Toxicidade aguda
• São consideravelmente menos perigosos que outros fármacos ansiolíticos/hipnóticos
• Rebaixamento de consciência com depressão grave das funções respiratória e cardiovascular
• Depressão aditiva do SNC com etanol e outras substâncias
• Antagonista: flumazenil
Flumazenil
• Antagonista competitivo reversível
• Usos: intoxicação por benzodiazepínicos
(normalmente usado apenas se a respiração está gravemente deprimida) - I.V
• Rápida ação, efeito dura 2h
Pode precipitar a síndrome de abstinência aguda
• Podem ocorrer convulsões - isso é mais frequente nos pacientes que fazem uso de antidepressivos
tricíclicos
Tolerância e dependência
• Tolerância: alteração em termos do receptor (infrarregulação, tempo de ocupação), mas o mecanismo não é
bem compreendido
Tolerância ao efeito hipnótico é menor
• Interrupção abrupta → síndrome de abstinência: aumento de ansiedade rebote durante semanas ou meses,
com tremor, nervosismo, confusão mental, tonturas, zumbidos, agitação e insônia
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Outros fármacos ansiolíticos - Buspirona
3. Buspirona
✓ Agonista parcial dos receptores 5-HT1A
‣ Expressos nos corpos celulares serotoninérgicos dos núcleos da rafe (autorreceptores) e em neurônios
pós-sinápticos no hipocampo
‣ Inibitório (Gi)
✓ Agonista 5-HT1A → início ação mais prolongado
✓ Também inibe a atividade de neurônios noradrenérgicos no locus coeruleus, interferindo nas reações de
excitação
✓ Também tem ação antagonista em receptores D2
• Sem efeito sedativo e hipnótico
• Sem propriedades anticonvulsivantes ou miorrelaxantes
• Menor risco de dependência e abstinência
• Não potencializa ação de outros sedativos
‣ Mais efetiva no TAG
‣ Menos efetiva na ansiedade grave e nos transtornos do pânico
Efeitos adversos: Náuseas, tontura, cefaleia, inquietação
>>> HIPNÓTICOS
Insônia: transitória ou crônica - Tratamento não farmacológico
Um bom hipnótico:
✓ Reduzir latência até o sono
✓ Proporcionar sono com duração suficiente
✓ Mínimo efeito de ressaca
✓ Pouco efeito na atv. motora durante a vigília
Neurotransmissores ascendentes do tronco encefálico regulam o sistema de ativação cortical de modo
contínuo
O interruptor do sono/vigília está localizado no hipotálamo.
A. Promotor da vigília: núcleo tuberomamilar (NTM), libera histamina.
B. Promotor do sono: núcleo pré-óptico ventrolateral (POVL), libera GABA.
O interruptor também é regulado pelos neurônios orexina/hipocretina no hipotálamo lateral (LAT), o
qual estabiliza o estado de vigília, e pelo núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo. Este último é o
relógio interno do corpo e é ativado pela melatonina, pela luz e pela atividade.
Fármacos hipnóticos utilizados:
• Benzodiazepínicos de curta duração
• "Fármacos Z”: Zolpidem, Zopiclona, Eszoplicona, Zaleplon
• Agonistas dos receptores da melatonina MT1 e
MT2 - melatonina, agomelatina e ramelteona
• Anti-histamínicos (ex: difenidramina e prometazina)
• Antagonista dos receptores de orexina (OX1 e
OX2) - suvorexant
Benzodiazepínicos
• Diminui latência até o sono e aumentam a duração do sono NREM (↓ duração do sono REM e de ondas
lentas)
• Agentes de curta duração produzem menor efeito “ressaca”
• Diazepam: efeito de ação mais longo → tratar a insônia associada a ansiedade diurna
• Tolerância: 2 semanas
• Usar o menor tempo possível
• Insônia rebote após cessar uso
Hipnóticos mais recentes:"fármacos Z”
Zolpidem
Zaleplona
Eszoplicona
✓ Moduladores alostéricos positivos que interagem seletivamente com receptores GABAA que contém
subunidade α1
✓ Rapidamente absorvidos no TGI, rápido início de ação e meia-vida de eliminação curta
✓ Encurtam o tempo de indução do sono, reduzem o número de despertares noturnos e aumentam o tempo
total de sono
‣ modificam menos a arquitetura do sono do que os BZDs
✓ Não tem propriedades anticonvulsivantes, ansiolíticas
e miorrelaxantes dos BZDs
✓ Poucos efeitos amnésicos
✓ Poucos efeitos de abstinência
✓ Menor risco de dependência e insônia rebote
Principais efeitos colaterais do zolpidem (relacionados com a dose):
- sonolência e tontura (5%)
- dor de cabeça (3%)
- sintomas gastrointestinais (4%)
- problemas de memória (1% a 2%)
- pesadelos (1% a 2%)
- confusão mental (1% a 2%)
Agonistas de melatonina
Quando a luz atravessa o olho, ela é transmitida pelo trato retino- hipotalâmico até o núcleo
supraquiasmático (ou NSQ) dentro do hipotálamo.
Por sua vez, o NSQ envia um sinal à glândula pineal para interromper a produção de melatonina.
Durante as horas de escuridão, não há estímulo do trato retino- hipotalâmico para o núcleo
supraquiasmático (NSQ) dentro do hipotálamo.
Dessa maneira, a escuridão envia um sinal à glândula pineal para produzir melatonina.
Por sua vez, a melatonina pode atuar sobre o NSQ para reajustar os ritmos circadianos.
Receptores MT1 e MT2 são envolvidos na regulação do sono
✓ Reduzem latência do sono
✓ Pouco efeito na arquitetura do sono
✓ Sem sintomas significativos de abstinência
✓ Ressincroniza o ritmo circadiano em indivíduos
que tenham atraso de fase ou avanço de fase
✓ Eficaz em idosos
Agomelatina: agonista melatoninérgico, antagonista 5-HT2B e 5-HT2C
BENZODIAZEPÍNICOS
FÁRMACO DURAÇÃO USO MECANISMO
MIDAZOLAM* <6h HIPNÓTICO
ANESTÉSICO*
ANTICONVULSIVANTE
GABA A (alfa 1,2,3,4,5 e 6)
LORAZEPAM
12-18h
HIPNÓTICO
ANSIOLÍTICO
ANTICONVULSIVANTE
GABA A
OXAZEPAM HIPNÓTICO
ANSIOLÍTICO
GABA A
TEMAZEPAM GABA A
ALPRAZOLAM 24h ANSIOLÍTICO
TRANST. DO PÂNICO
GABA A
CLONAZEPAM 24-48h ANSIOLÍTICO
MANIA
ANTICONVULSIVANTE
GABA A
FLUNITRAZEPAM ANSIOLÍTICO GABA A (alfa 1,2,3,4,5 e 6)
DIAZEPAM
24-48h
ANSIOLÍTICO GABA A (alfa 1,2,3,4,5 e 6)
CLORDIAZEPÓXIDO ANSIOLÍTICO
ANTICONVULSIVANTE
RELAXANTE MUSCULAR
GABA A
FLUMAZENIL*** 2h ANTAGONISTA GABA A (alfa 1,2,3,4,5 e 6)
ZOLPIDEM 4h HIPNÓTICO
GABA A (alfa 1)
ZOPICLONA HIPNÓTICO
ESZOPLICONA HIPNÓTICO
ZALEPLONA HIPNÓTICO
ANTIDEPRESSIVOS
ISRSs ISRSNs ADTs 3 semanas p/efeito ANSIOLÍTICO 5-HT
BUSPIRONA
BUSPIRONA (eficaz para TAG) ANSIOLÍTICO Agonista do receptor 5-HT1A
ANTIEPILÉPTICOS E ANTIPSICÓTICOS
GABAPENTINA PREGABALINA/
OLANZAPINA, RISPERIDONA,
QUETIAPINA E ZIPRASIDONA
TAG/
Ansiedade
generalizada e transt.
do estresse
pós-traumático
ANSIOLÍTICO
ANTAGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS
PROPANOLOL sintomas físicos: tremor, palpitação, sudação,
taquicardia
ANTI-HISTAMÍNICOS
DIFENIDRAMINA
PROTAZINA
HIPNÓTICO
AGONISTA MELATONINÉRGICOS
AGOMELATINA HIPNÓTICO
Ressincroniza ritmo cardiano
Agonistas dos receptores de
melatonina MT1 e MT2
Antagonista 5-HT2B e 5-HT2C