Bioisosterismo

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A estratégia do bioisoterimso é usada no 
planejamento molecular de novos candidatos a 
protótipos de fármacos; 
 Mudanças estruturais são necessárias para 
melhorar as propriedades físico-químicas 
sem causar alterações nas propriedades 
dos compostos protótipos; 
 Melhorar a afinidade, a eficácia e 
especificidade; 
 Melhorar as qualidades farmacocinéticas; 
 O farmacóforo precisa ser mantido 
relativamente inalterado; 
Isosterismo químico: 
É a similaridade nas propreiedades físico-químicas 
de íons, compostos ou elementos devido à 
similaridade de suas estruturas eletrônicas. Esse 
conceito foi primeiro introduzido para átomos com 
propiedades eletrônicas parecidas; 
Substituição isostéricas: 
É a troca de um grupamento por outro com 
configuração estéricas e eletrônicas semelhantes; 
Isso significa que a grende maioria dos isostéros 
possui volume molecular, número de átomos e 
disposição eletrônica semelhante; 
Se um átomo ou grupo de átomos em uma 
molécula é susbtituido por seu isómero, as 
propriedades físico-químicas do composto não 
mudem de forma significativa; 
Isósteros químicos equivalentes podem ser 
utilizados para sintetizar diferentes compostos com 
as mesmas propriedades físico-química; 
O bioisoterismo é uma aplicação do isosterismo a 
sistemas biológicos que guia a modifição molecular 
de fármacos sem mudança drásticas nas suas 
propriedades; 
Obrigatoriamente, para ser considerado um 
bioisóstero, o congênere produzido a partir da 
substituição isostérica deve possuir a mesma ação 
biológica que o fármaco protótipo; 
Vantagens: 
Pode-se obter um fármaco com mesma ação 
terapêutica, contudo, com mais intensa, com 
menos efeitos colaterais, menor toxicidade, maior 
estabilidade e outras modificações benéficas; 
Alternativas para as diversas condições que nós 
podemos encontrar como por exemplo: pessoas 
alergicas a determinado medicamento; 
Em alguns casos a motivação para o emprego do 
bioisoterismo resulta na necessidade de ultrapassar 
barreiras patentárias de determinada substância de 
interesse terapêutico. Exemplo: quando a patente 
do viagra quebrou (sildenafila e tadalafila; benzoerol, 
tandrilax e torcilax;); 
História do bioisosterismo: 
1919 Langmuir: princípios do isosterismo 
Bioisosterimo 
 
Em suas primeiras aplicações como estratégia de 
modificação molecular, beneficiou-se da regra do 
hidreto, formulada por Gremm em 1925; 
Essa regra estabelecia que a adição de um átomo 
de hidrogênio com um par de elétrons (hidreto) a 
um átomo fornece um pseudo-átomo 
apresentando as mesmas propriedades físicas 
daqueles presentes na coluna imediatamente 
posterior da Tabela Periódica do átomo inicial; 
 
Trabalhos posteriores de Erlenmeyer e Hinsberg 
ampliaram o princípio do isoterismo, permitindo 
que o bioisosterismos represente uma estratégia 
útil na descoberta de novos compostos ativos ou 
novas séries congêneres de compostos 
protótipos; 
Em 1970, Alfred Burger classificou e subdividiu o 
bioisosterismo em duas categorias; 
Classificação: 
Isósteros clássicos: segundo Erlenmeyer, são 
aqueles átomos, íons ou moléculas que possuem 
camadas eletrônicas mais externas idênticas ou 
semelhantes, são geralmente do mesmo período 
na Tabela Periódica (mesmo n° de camadas); 
 
Monovalentes fazem uma ligação, divalentes 
fazem duas ligações e assim por diante. 
Isósteros não clássicos: substituintes de 
natureza não iônica ou molecular que garantem 
uma configuração eletrônica e estérica similar ao 
fármaco congênere sem perdas no âmbito 
terapêutico, são geralmente da mesma família na 
Tabela Periódica (configuração eletrônica); 
Não atende as regras eletrônicas e estéricas dos 
bioisosteros clássicos, mas produzem atividade 
biológica similar; 
 
Aplicações: 
Visando aprimorar a meia vida desde fármaco, 
pesquisadores da Glaxo substituíram um anel 
benzênico de lorzatan por um sistema aromático, 
agora com 10 elétrons π, o anel benzofurano, 
obtendo melhoria de 20% na biodisponibilidade; 
 
 
O emprego do bioisosterismo exige que os 
parâmetros físico-químicos, eletrônicos e químicos 
envolvidos na substituição bioisotérica planejada 
sejam analisadas de maneira a se antecipar as 
eventuais alterações; 
Ranitidina: o primeiro me-too bilionário 
O bioisosterismo tem sido empregado com 
sucesso nos laboratórios de pesquisa das 
empresas farmacêuticas na busca por novos 
fármacos de uma mesma classe terapêutica a 
partir da identificação de um fármaco inovador, 
descoberto por uma empresa concorrente; 
Esse novo fármaco, atuando pelo mesmo 
mecanismo do protótipo inovador, é denominado 
de Me-Too, isto é “eu também” ou “cópia 
terapêutica”; 
A descoberta racional da cimetidina representou 
autêntica e marcante inovação terapêutica; 
A descoberta da ranitidina permitiu a Glaxo atingir 
o primeiro ligar no ranking em faturamento 
superando o protótipo cimetidina;