Farmacologia dos Antipsicóticos

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Antipsicóticos
Vanessa Silva | FV III| MED UFAL
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São usados principalmente para tratar esquizofrenia, mas também são eficazes em outros estados psicóticos e estados de mania
Não são curativos e não eliminam o transtorno crônico do pensamento, mas com frequência diminuem a intensidade das alucinações e ilusões, permitindo que a pessoa com esquizofrenia conviva em um ambiente de apoio
Os antipsicóticos são divididos em:
· Primeira geração 
· Baixa potencia 
· Alta potencia 
· Segunda geração
OBS: A classificação em alta e baixa potência não indica a eficácia clínica dos fármacos, mas especifica a afinidade pelo receptor da dopamina D2 que, por sua vez, pode influenciar o perfil de efeitos adversos do fármaco
antipsicóticos de 1º geração/ tradicionais/ típicos/ convencionais
São inibidores competitivos em vários receptores, mas seus efeitos antipsicóticos refletem o bloqueio competitivo dos receptores D2 da dopamina
Os antipsicóticos de primeira geração são os que mais provavelmente causam transtornos de movimento conhecido como sintomas extrapiramidais (SEPs), particularmente os fármacos que se ligam fortemente aos neurorreceptores da dopamina, como o haloperidol. 
Os transtornos de movimento são menos prováveis com medicações que se ligam fracamente, como a clorpromazina. Clinicamente, nenhum desses fármacos é mais eficaz do que outro.
Importante para efeitos positivos
Fenotiazínicos
Já foram, entre os agentes antipsicóticos, os mais usados
Esses fármacos produzem mais sedação e ganho de peso
· Derivados alifáticos – Clopormazina, levomepromazina 
· Derivados Piperidínicos – Tioridazina, pipotiazina
OBS: Os derivados da piperazina são mais potentes (efetivos em doses mais baixas, porém não necessariamente mais eficazes)
DERIVADOS DO TIOXANTENO
Principal representante: Tiotixeno e zuclopentixol
DERIVADOS DA BUTIROFENONA
Principal representante: Haloperidol (alta potencia)
O haloperidol é o fármaco antipsicótico típico mais usado, apesar de seu elevado nível de EEP em relação aos fármacos antipsicóticos típicos.
As butirofenonas e congêneres tendem a ser mais potentes e a ter menos efeitos autônomos, porém apresentam maiores efeitos extrapiramidais do que as fenotiazina
CLOPROMAZINA E HALOPERIDOL (APRENDER ESSES DOIS)
OUTRAS ESTRUTURAS
A pimozida e a molindona são fármacos antipsicóticos típicos. 
Não existe nenhuma diferença significativa quanto à eficácia entre esses fármacos antipsicóticos típicos mais recentes e os mais antigos
Antipsicóticos de segunda geração/ ATIPICOS
Esses fármacos apresentam farmacologia complexa, porém compartilham uma maior capacidade de alterar a atividade dos receptores 5-HT2A (serotoninérgico) do que de interferir na ação dos receptores D2. Na maioria dos casos, atuam como agonistas parciais no receptor 5-HT1A, produzindo efeitos sinérgicos com antagonismo dos receptores 5-HT2A. A maioria consiste em antagonistas dos receptores 5-HT6 ou 5-HT7
ATENÇÃO: Possuem menor incidência de SEP do que os de primeira geração, mas são associados com maior risco de efeitos adversos metabólicos, como diabetes, hipercolesterolemia e aumento de massa corporal
A sulprida e a sulpirida constituem outra classe de agentes atípicos. Apresentam potência equivalente para os receptores D2 e D3, mas também são antagonistas 5-HT7. Dissociam os EEP e a eficácia antipsicótica. Todavia, produzem também um aumento pronunciado nos níveis séricos de prolactina e não são tão desprovidos do risco de discinesia tardia (doença caracterizada por movimentos repentinos, bruscos e involuntários no rosto e/ou no corpo) quanto outros fármacos, como a clozapina e a quetiapina
A clozapina é o protótipo
A paliperidona é a 9-hidroxi-risperidona, o metabólito ativo da risperidona. A risperidona é rapidamente convertida em 9-hidroxi-risperidona in vivo na maioria dos pacientes, à exceção de cerca de 10% deles, que são metabolizadores fracos
A cariprazina representa outra classe de agentes atípicos. Além do antagonismo D2/5-HT2, a cariprazina também é um agonista D3 parcial com seletividade para o receptor D3. A seletividade da cariprazina pelo receptor D3 pode estar associada a maiores efeitos sobre os sintomas negativos da esquizofrenia
ANTIPSICÓTICOS GLUTAMATÉRGICOS
Atualmente, não existe nenhum agente específico do glutamato aprovado para o tratamento da esquizofrenia. Entretanto, vários fármacos estão em fase avançada de testes clínicos. 
Entre eles está a bitopertina, um inibidor do receptor do transportador de glicina 1 (GlyT1). A glicina é um coagonista necessário com o glutamato nos receptores NMDA. Estudos de fase 2 indicaram que a bitopertina usada de modo adjuvante com antipsicóticos convencionais melhorou significativamente os sintomas negativos da esquizofrenia
A sarcosserina (N-metilglicina), outro inibidor do GlyT1, em associação com um antipsicótico convencional, também demonstrou ter benefício, melhorando os sintomas tanto positivos como negativos da esquizofrenia em pacientes agudamente enfermos e pacientes mais crônicos com esquizofrenia
Outra classe de agentes antipsicóticos em fase de investigação inclui os agonistas dos receptores de glutamato metabotrópicos. Oito receptores de glutamato metabotrópicos são divididos em três grupos: o grupo I (mGluR1,5), o grupo II (mGluR2,3) e o grupo III (mGluR4,6,7,8). 
O mGluR2,3 (Grupo II) inibe a liberação pré-sináptica de glutamato. Vários agentes mGluR2,3 estão sendo pesquisados no tratamento da esquizofrenia. Um deles, pomaglumetade metionila, mostrou ter eficácia antipsicótica em ensaios clínicos iniciais de fase 2; todavia, ensaios clínicos subsequentes não conseguiram demonstrar qualquer benefício no tratamento dos sintomas positivos ou negativos da esquizofrenia. 
Outros agonistas dos receptores de glutamato metabotrópicos estão sendo explorados para o tratamento dos sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia
Seleção do fármaco
Os fármacos de segunda geração são usados como tratamento de primeira escolha contra esquizofrenia para minimizar o risco de SEP debilitante, associado com os de primeira geração, que atuam primariamente no receptor D2 da dopamina
Os antipsicóticos de segunda geração exibem eficácia equivalente e ocasionalmente até maior do que a dos de primeira geração. Contudo, não foram detectadas diferenças consistentes na eficácia terapêutica entre os fármacos de segunda geração e a resposta individual do paciente, bem como as comorbidades, que devem ser usadas como guia na escolha do fármaco
Pacientes refratários
De 10 a 20% dos pacientes com esquizofrenia apresentam resposta insuficiente a todos os antipsicóticos de primeira e segunda gerações. 
Para esses pacientes, a clozapina (2º geração) revela-se um antipsicótico eficaz com riscos mínimos de SEP.
Contudo, seu uso clínico é limitado aos pacientes refratários por causa de seus efeitos adversos graves. A clozapina pode causar supressão da medula óssea, convulsões e efeitos adversos cardiovasculares, como a ortostasia. O risco de agranulocitose grave requer contagem frequente de leucócitos.
farmacocinetica
absorção e distribuição
Os fármacos antipsicóticos são, em sua maioria, absorvidos rapidamente, porém de modo incompleto. Além disso, muitos sofrem metabolismo de primeira passagem significativo. 
Por conseguinte, doses orais de clorpromazina e tioridazina apresentam uma disponibilidade sistêmica de 25 a 35%, ao passo que o haloperidol, cujo metabolismo de primeira passagem é menor, apresenta uma disponibilidade sistêmica média de cerca de 65%
A maioria dos fármacos antipsicóticos é altamente lipossolúvel e liga-se às proteínas (92 a 99%). 
Esses fármacos tendem a ter grandes volumes de distribuição (geralmente mais de 7 L/kg). Em geral, apresentam uma duração de ação clínica muito mais longa do que seria estimado a partir de suas meias-vidas plasmáticas. Isso se equipara à ocupação prolongada dos receptores de dopamina D2 no cérebro pelos fármacos antipsicóticos típicos. 
Os metabólitos da clorpromazina podem ser excretados na urina várias semanas após a última dosedo fármaco administrado cronicamente. 
As formulações injetáveis de ação longa podem causar algum bloqueio dos receptores D2 no decorrer de 3 a 6 meses após a última injeção.
O intervalo de tempo até a ocorrência de recidiva dos sintomas psicóticos é muito variável após a interrupção dos fármacos antipsicóticos. O tempo médio para a ocorrência de recidiva é de 6 meses em pacientes estáveis com esquizofrenia que interrompem o uso de medicação. A clozapina é uma exceção, visto que a ocorrência de recidiva após a sua suspensão é geralmente rápida e grave. Por conseguinte, a clozapina nunca deve ser interrompida de modo abrupto, a não ser que haja necessidade clínica devido à ocorrência de efeitos colaterais, como miocardite e agranulocitose, que constituem verdadeiras emergências médicas.
metabolismo
Os fármacos antipsicóticos são, em sua maioria, quase totalmente metabolizados por oxidação ou desmetilação, catalisadas por enzimas microssômicas hepáticas do microssomo P450. A CYP2D6, a CYP1A2 e a CYP3A4 são as principais isoformas envolvidas 
Deve-se considerar a possibilidade de interações medicamentosas quando os fármacos antipsicóticos são combinados com outros agentes psicóticos ou fármacos – como o cetoconazol (antifúngico) – que inibem várias enzimas do citocromo P450. 
Nas doses clínicas típicas, os fármacos antipsicóticos não costumam interferir no metabolismo de outros fármacos
farmacodinamica
Os primeiros fármacos antipsicóticos fenotiazínicos, cujo protótipo é a clorpromazina, demonstraram ampla variedade de efeitos no sintoma nervoso central, autônomo e endócrino. Embora a eficácia desses fármacos seja principalmente impulsionada pelo bloqueio do receptor D2, suas ações adversas foram atribuídas aos efeitos bloqueadores de uma ampla variedade de receptores, inclusive de receptores α-adrenérgicos e muscarínicos, histamínicos H1 e 5-HT2.
Sistemas dopaminérgicos
Cinco sistemas ou vias dopaminérgicas são importantes para a compreensão da esquizofrenia e do mecanismo de ação dos fármacos antipsicóticos. 
A primeira via – aquela mais estreitamente relacionada com o comportamento e com a psicose – é a via mesolímbica-mesocortical, que se projeta dos corpos celulares no tegmento ventral em feixes distintos de axônios até o sistema límbico e o neocórtex. 
O segundo sistema – a via nigroestriatal – consiste em neurônios que se projetam da substância negra para o estriado dorsal, que inclui o caudado e o putame; essa via está envolvida na coordenação do movimento voluntário. O bloqueio dos receptores D2 na via nigroestriatal é responsável pelos EEP. 
A terceira via – o sistema tuberoinfundibular – surge nos núcleos arqueados e neurônios periventriculares e libera dopamina na circulação portal hipofisária. A dopamina liberada por esses hormônios inibe fisiologicamente a secreção de prolactina pela adeno-hipófise. 
O quarto sistema dopaminérgico – a via medular-periventricular – consiste em neurônios do núcleo motor do vago, cujas projeções não estão bem definidas. Esse sistema pode estar envolvido no comportamento alimentar. 
A quinta via – a incerto-hipotalâmica – estabelece conexões a partir da zona incerta medial até o hipotálamo e as amígdalas. Parece regular a fase motivacional antecipada do comportamento copulatório nos ratos. 
Receptores de dopamina e seus efeitos
Cinco receptores de dopamina, consiste em duas famílias separadas, os grupos de receptores semelhantes a D1 (D1 e D5) e a D2 (D2,D3 e D4)
	
	D1
	D2
	D3
	D4
	D5
	Gene codificador do cromossomo
	
5
	
11
	
11
	
	
4
	
Localização
	Putame/ nucleus accumbens/ tubérculo olfatório
	neurônios pré e pós-sinápticos no caudado-putame/nucleus accumbens/ tubérculo olfatório
	córtex frontal/ bulbo/
mesencéfalo
	córtex
	hipocampo / hipotálamo
	
AMPc 
	Aumenta
(Gs – ativação acoplada)
	Diminui
(Gi – inibição acoplada)
	Diminui
(Gi)
	Diiminui
(Gi)
	Aumenta
(Gs)
	A potência terapêutica dos fármacos antipsicóticos não se correlaciona com a sua afinidade pela ligação ao receptor D1, e tampouco um antagonista D1 seletivo demonstra ser um antipsicótico efetivo em pacientes com esquizofrenia. 
OBS: Receptor D2 inibe os canais de cálcio, porém abre os de potássio
	Os agentes antipsicóticos típicos bloqueiam os receptores D2 em sua maior parte de modo estereosseletivo, e a sua afinidade de ligação correlaciona-se fortemente com a potência antipsicótica clínica e extrapiramidal 
· Fármacos antipsicóticos típicos devem ser administrados em doses suficientes para alcançar uma ocupação dos receptores D2 de pelo menos 60% nos receptores D2 estriatais. 
· Fármacos antipsicóticos atípicos, como a clozapina e a olanzapina, que são efetivos em níveis mais baixos de ocupação, de 30 a 50%, provavelmente devido à elevada ocupação concomitante dos receptores 5-HT2A 
Os fármacos antipsicóticos típicos produzem EEP quando a ocupação dos receptores D2 estriatais alcança 80% ou mais. 
Aripiprazol (2º geração) tem uma ocupação muito alta dos receptores D2; todavia, esse fármaco não provoca EEP, visto que se trata de um agonista parcial dos receptores D2 e também apresenta eficácia terapêutica por meio do antagonismo 5-HT2A e, possivelmente, agonismo parcial de 5-HT1A
Os receptores de dopamina existem em formas de alta e baixa afinidade, e não se sabe se a esquizofrenia ou os fármacos antipsicóticos alteram as proporções de receptores nessas duas formas. 
Não foi demonstrado de modo convincente que o antagonismo de qualquer receptor de dopamina (D1,D3 e D4) , exceto o receptor D2, possa desempenhar uma função na ação dos fármacos antipsicóticos. 
A maioria dos agentes antipsicóticos atípicos recentes e alguns dos agentes tradicionais exibem maior afinidade com o receptor 5-HT2A, do que com D2 sugerindo uma função importante para o sistema 5-HT serotoninérgico na etiologia da esquizofrenia e na ação desses fármacos.
Diferenças entre fármacos antipsicóticos
Embora todos os fármacos antipsicóticos efetivos bloqueiem os receptores D2, o grau desse bloqueio em relação a outras ações nos receptores varia de modo considerável entre os fármacos. 
Por conseguinte, a maioria dos agentes antipsicóticos atípicos e alguns típicos são, pelo menos, tão potentes na inibição dos receptores 5-HT2 quanto na inibição dos receptores D2. O mais recente deles, o aripiprazol, parece ser um agonista parcial dos receptores D2. São também observados graus variáveis de antagonismo dos receptores a2-adrenérgicos com a risperidona, clozapina, olanzapina quetiapina e aripiprazol. 
Pesquisas atuais estão direcionadas para a descoberta de compostos antipsicóticos atípicos mais seletivos para o sistema mesolímbico (com vistas à redução de seus efeitos sobre o sistema extrapiramidal) ou com efeitos sobre os receptores dos neurotransmissores centrais – como os de acetilcolina e aminoácidos excitatórios – que foram propostos como novos alvos para a ação antipsicótica. Ao contrário da pesquisa difícil de receptores responsáveis pela eficácia antipsicótica, as diferenças nos efeitos dos vários antipsicóticos nos receptores explicam efetivamente muitas de suas toxicidades 
Em particular, a toxicidade extrapiramidal parece estar associada a uma alta potência D2
Efeitos psicológicos
A maioria dos fármacos antipsicóticos produz efeitos subjetivos desagradáveis em indivíduos não psicóticos. 
Os EEP leves a graves, inclusive acatisia, sonolência, inquietação e efeitos autônomos, diferem daqueles associados a sedativos ou hipnóticos mais familiares. 
Entretanto, são utilizadas baixas doses de alguns desses fármacos, em particular da quetiapina, para promover o início e a manutenção do sono, embora não haja nenhuma indicação aprovada quanto a esse uso. 
Indivíduos sem doença psiquiátrica aos quais se administram fármacos antipsicóticos, mesmo em baixas doses, apresentam prejuízo do desempenho, com base em vários testes psicomotores e psicométricos. Entretanto, os indivíduos psicóticos podem, na verdade, demonstrar uma melhora no seu desempenho com o alívio da psicose. 
A capacidade dos fármacos antipsicóticosatípicos de melhorar algumas áreas da cognição em pacientes com esquizofrenia e transtorno bipolar é controversa. Alguns indivíduos exibem uma acentuada melhora, e, por esse motivo, a cognição deve ser avaliada em todos os pacientes com esquizofrenia; deve-se considerar uma prova terapêutica com um agente atípico, mesmo se os sintomas positivos estiverem bem controlados com agentes típicos
Efeitos eletrencefalográficos
Os fármacos antipsicóticos produzem desvios no padrão de frequências eletrencefalográficas (EEG), lentificando-as habitualmente e aumentando a sua sincronização. 
O alentecimento (hipersincronia) é algumas vezes focal ou unilateral, o que pode levar a interpretações diagnósticas errôneas. As mudanças tanto da frequência como da amplitude induzidas por fármacos psicotrópicos são evidentes de imediato e podem ser quantificadas por técnicas eletrofisiológicas sofisticadas. 
Alguns dos agentes neurolépticos reduzem o limiar convulsivo e induzem padrões do EEG típicos de transtornos convulsivos; todavia, com ajuste cuidadoso da dosagem, a maioria desses fármacos pode ser usada com segurança em pacientes epilépticos.
Efeitos endócrinos
Os fármacos antipsicóticos típicos mais antigos, bem como a risperidona e a paliperidona, produzem elevações da prolactina 
Os antipsicóticos mais recentes, como a olanzapina, a quetiapina e o aripiprazol, causam elevações mínimas ou nenhum aumento da prolactina e riscos reduzidos de disfunção do sistema extrapiramidal e discinesia tardia, refletindo seu antagonismo D2 diminuído.
Efeitos cardiovasculares
As fenotiazinas de baixa potência com frequência causam hipotensão ortostática e taquicardia. Ocorrem diminuição da pressão arterial média, da resistência periférica e do volume sistólico. 
Esses efeitos são previsíveis com base nas ações autônomas dos fármacos 
Foram registrados eletrocardiogramas anormais, sobretudo com tioridazina. 
· Prolongamento do intervalo QT 
· Configurações anormais do segmento ST e das ondas T. 
Essas alterações são prontamente revertidas com a suspensão do fármaco. 
Entretanto, a tioridazina não está associada a um risco aumentado de torsades de pointes em comparação com outros antipsicóticos típicos, ao passo que o haloperidol, que não aumenta o QTc, está associado a esse risco. 
Entre os antipsicóticos atípicos mais recentes, o prolongamento do intervalo QT ou QTc recebeu maior atenção. 
Como se acreditava que isso indicava um risco aumentado de arritmias perigosas, a aprovação do sertindol foi adiada, e a de ziprasidona e quetiapina foi acompanhada de advertências. Todavia, não há evidências de que isso possa realmente se traduzir em incidência aumentada de arritmias. 
Os antipsicóticos atípicos também estão associados a uma síndrome metabólica, que pode aumentar o risco de doença arterial coronariana, acidente vascular encefálico e hipertensão
indicações
Psiquiátricas
A esquizofrenia é a principal indicação para o uso de agentes antipsicóticos. 
Entretanto, nessa última década, o uso de antipsicóticos no tratamento dos transtornos do humor, como o transtorno bipolar (BP1), a depressão psicótica e a depressão resistente ao tratamento eclipsou o seu uso no tratamento da esquizofrenia. 
As formas catatônicas de esquizofrenia são mais bem tratadas com benzodiazepínicos por via intravenosa. Pode ser necessária a administração de fármacos antipsicóticos para o tratamento de componentes psicóticos, dessa forma da doença após o término da catatonia e esses fármacos continuam sendo a base do tratamento para o transtorno. Infelizmente, muitos pacientes exibem pouca resposta, e quase nenhum apresenta resposta completa. 
Os fármacos antipsicóticos também estão indicados para transtornos esquizoafetivos, que compartilham características da esquizofrenia e dos transtornos afetivos. Nenhuma diferença fundamental foi demonstrada de modo confiável entre esses dois diagnósticos. É mais provável que façam parte de um continuum com o transtorno bipolar. Os aspectos psicóticos da doença exigem tratamento com fármacos antipsicóticos, que podem ser usados com outros fármacos, como antidepressivos, lítio ou ácido valproico. A fase maníaca no transtorno afetivo bipolar com frequência exige tratamento com agentes antipsicóticos, embora o lítio ou o ácido valproico suplementado com benzodiazepínico de alta potência (p. ex., lorazepam ou clonazepam) sejam suficientes nos casos mais leves. Estudos clínicos controlados recentes sustentam a eficácia da monoterapia com antipsicóticos atípicos na fase aguda (até 4 semanas) da mania.
 Além disso, vários antipsicóticos de segunda geração foram aprovados para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar. Parecem ser mais efetivos na prevenção da mania do que na prevenção da depressão. À medida que a mania diminui, o fármaco antipsicótico pode ser suspenso, embora a manutenção com fármacos antipsicóticos atípicos tenha se tornado comum. 
Os estados não maníacos de excitação também são tratados com antipsicóticos, frequentemente em associação com benzodiazepínicos. 
Um uso cada vez mais comum dos antipsicóticos consiste na monoterapia da depressão bipolar aguda e no seu uso adjuvante com antidepressivos no tratamento da depressão unipolar. 
Atualmente, vários antipsicóticos estão aprovados pela FDA para o tratamento da depressão bipolar, incluindo quetiapina, lurasidona e olanzapina (em associação com fluoxetina). 
Os antipsicóticos parecem ser mais consistentemente efetivos do que os antidepressivos no tratamento da depressão bipolar e, além disso, não aumentam o risco de induzir mania ou de aumentar a frequência de ciclagem bipolar. De forma semelhante, vários antipsicóticos, incluindo aripiprazol, quetiapina e olanzapina, já estão aprovados para o tratamento adjuvante da depressão unipolar. Embora muitos fármacos sejam associados aos antidepressivos no tratamento adjuvante da depressão maior, os antipsicóticos constituem a única classe de agentes que foram formalmente avaliados quanto à sua possível aprovação para esse propósito. 
Os sintomas residuais e a remissão parcial são comuns, e os antidepressivos demonstram um benefício consistente na melhora da resposta antidepressiva global. Alguns dos antipsicóticos usados por via intramuscular foram aprovados no controle da agitação associada ao transtorno bipolar e à esquizofrenia. 
Antipsicóticos como o haloperidol foram usados durante muito tempo no ambiente da UTI para o controle da agitação em pacientes com delírio e no pós-operatório. 
As formas intramusculares da ziprasidona e do aripiprazol demonstraram melhorar a agitação dentro de 1 a 2 horas, com menos sintomas extrapiramidais do que os agentes típicos como o haloperidol. 
Outras indicações para o uso de antipsicóticos incluem a síndrome de Tourette e, possivelmente, transtorno do comportamento em pacientes com doença de Alzheimer. Entretanto, ensaios clínicos controlados dos antipsicóticos no manejo dos sintomas comportamentais em pacientes com demência geralmente não demonstraram nenhuma eficácia desses fármacos. 
Além disso, os antipsicóticos de segunda geração, bem como alguns de primeira geração, foram associados a um aumento da mortalidade nesses pacientes. Os antipsicóticos não estão indicados para o tratamento de várias síndromes de abstinência, por exemplo, de opioides. Em pequenas doses, os fármacos antipsicóticos foram promovidos (erroneamente) para o alívio da ansiedade associada a transtornos emocionais menores. Os sedativos ansiolíticos) são preferidos em termos de segurança e de aceitabilidade pelos pacientes.
Não psiquiátricas
Os fármacos antipsicóticos típicos mais antigos, com exceção da tioridazina, apresentam, em sua maioria, acentuado efeito antiemético. Essa ação deve-se ao bloqueio dos receptores de dopamina, tanto central (na zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo) como perifericamente (nos receptores do estômago). Alguns fármacos, como a proclorperazina e as benzquinamida, são apenas promovidos como antieméticos. 
As fenotiazinas com cadeias laterais mais curtas apresentamconsiderável ação de bloqueio dos receptores H1 e têm sido usadas para alívio do prurido ou, no caso da prometazina, como sedativos pré-operatórios.
 O droperidol, uma butirofenona, é usada em associação com um opioide, a fentanila, na neuroleptanestesia
escolha do farmaco
· Diferenças dos efeitos colaterais 
· Possíveis diferenças na sua eficácia
· Custo 
· Disponibilidade 
Como o uso dos fármacos mais antigos ainda é disseminado, particularmente para pacientes tratados no setor público, o conhecimento de fármacos como a clorpromazina e o haloperidol continua relevante. Por conseguinte, deve-se estar familiarizado com um membro de cada uma das três subfamílias de fenotiazinas, com um membro do grupo do tioxanteno e butirofenona e com todos os compostos recentes – clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol. Cada um pode ter vantagens especiais para determinados pacientes.
 Os fármacos antipsicóticos típicos e atípicos apresentam igual eficácia no tratamento dos sintomas positivos em cerca de 70% dos pacientes com esquizofrenia e, provavelmente, em uma proporção semelhante de pacientes com transtorno bipolar com características psicóticas. 
Fármacos atípicos 
· Benefício para sintomas negativos e cognição, risco diminuído de discinesia tardia e outras formas de EEP e elevações menos acentuadas dos níveis de prolactina. 
· Produzem mais ganho de peso e aumento dos lipídeos em comparação com alguns fármacos antipsicóticos típicos
· Diabetes melito, com mais frequência observado durante o uso de clozapina e olanzapina (desenvolve em uma porcentagem pequena)
A ziprasidona é o fármaco atípico que produz o menor ganho de peso. 
A risperidona, a paliperidona e o aripiprazol produzem habitualmente pequenos aumentos do peso corporal e dos lipídeos. A asenapina e a quetiapina apresentam efeito intermediário. Com frequência, a clozapina e a olanzapina resultam em maiores aumentos do peso corporal e dos lipídeos. Por conseguinte, esses fármacos devem ser considerados como de segunda linha, a não ser que exista alguma indicação específica. Este é o caso da clozapina, que, quando administrada em altas doses (300 a 900 mg/dia), é efetiva na maioria dos pacientes com esquizofrenia refratária a outros fármacos, contanto que se continue o tratamento por um período de até 6 meses. 
Relatos de casos e vários estudos clínicos conduzidos sugerem que a olanzapina em altas doses, isto é, em doses de 30 a 45 mg/dia, também pode ser eficaz na esquizofrenia refratária, quando administrada durante um período de 6 meses. 
A clozapina é o único fármaco antipsicótico atípico indicado para a redução do risco de suicídio. Todos os pacientes com esquizofrenia que efetuaram tentativas de suicídio devem ser seriamente avaliados quanto ao possível uso de clozapina. 
Em alguns estudos clínicos, demonstrou-se que os fármacos antipsicóticos recentes são mais efetivos do que os antigos no tratamento dos sintomas negativos. 
A forma psicótica da doença acompanhada de comportamento incontrolável provavelmente responde de modo satisfatório a todos os antipsicóticos potentes, porém com frequência ainda é tratada com fármacos antigos que oferecem formulações intramusculares para tratamento agudo e crônico. 
Além disso, o baixo custo dos fármacos antigos contribui para o seu uso disseminado, a despeito do risco de EEP adversos. 
Vários dos antipsicóticos recentes, inclusive clozapina, risperidona e olanzapina, exibem uma superioridade em relação ao haloperidol em termos de resposta global em alguns estudos clínicos controlados. São necessários mais estudos comparativos com o aripiprazol para avaliar a sua eficácia relativa. 
Além disso, o perfil superior de efeitos colaterais dos agentes mais recentes e o risco baixo ou ausente de discinesia tardia sugerem que esses fármacos devem constituir a primeira linha de tratamento. O melhor guia para a seleção de um fármaco para determinado paciente consiste nas respostas precedentes do paciente aos fármacos. 
Na atualidade, a clozapina limita-se aos pacientes que não responderam a doses substanciais de fármacos antipsicóticos convencionais. A agranulocitose e as convulsões associadas ao fármaco impedem o seu uso disseminado. 
O perfil superior de efeitos colaterais da risperidona (em comparação com o do haloperidol), em doses de 6 mg/dia ou menos, e o menor risco de discinesia tardia contribuíram para o seu uso disseminado. 
A olanzapina e a quetiapina podem apresentar um risco ainda menor e também tem o seu uso disseminado.
Efeitos colaterais
Os efeitos indesejáveis dos fármacos antipsicóticos representam, em sua maioria, extensões de suas ações farmacológicas conhecidas, porém alguns efeitos são de natureza alérgica, e outros, idiossincrásicos
Efeitos comportamentais
É desagradável tomar os fármacos antipsicóticos típicos mais antigos. 
Muitos pacientes interrompem o uso em virtude dos efeitos colaterais, que podem ser atenuados pela administração de pequenas doses durante o dia, sendo a porção principal administrada ao deitar. 
Uma “pseudodepressão” causada pela acinesia induzida por fármaco costuma responder ao tratamento com fármacos antiparkinsonianos. Outras pseudodepressões são causadas por doses mais altas do que o necessário em um paciente com remissão parcial, no qual a redução da dose aliviaria os sintomas. 
Podem ocorrer estados tóxico-confusionais durante a administração de doses muito altas de fármacos que apresentam ações antimuscarínicas proeminentes.
Efeitos neurológicos
As reações extrapiramidais que ocorrem no início do tratamento com os agentes mais antigos incluem a síndrome de Parkinson típica, acatisia (inquietação incontrolável) e reações distônicas agudas (retrocolo espástico ou torcicolo). 
O parkinsonismo pode ser tratado, quando necessário, com fármacos antiparkinsonismo convencionais, do tipo antimuscarínicos ou, em raros casos, com amantadina. (A levodopa nunca deve ser utilizada nesses pacientes.) O parkinsonismo pode ser autolimitado, de modo que se deve efetuar uma tentativa de suspensão dos fármacos antiparkinsonismos a cada 3 a 4 meses. 
A acatisia e as reações distônicas também respondem a esse tratamento, porém muitos médicos preferem usar um anti-histamínico sedativo com propriedades anticolinérgicas, por exemplo, difenidramina, que pode ser administrada por via parenteral ou oral. 
A discinesia tardia, como o próprio nome sugere, é uma síndrome de ocorrência tardia de movimentos coreatetoides anormais. Trata-se do efeito indesejável mais importante dos fármacos antipsicóticos. Foi proposto que a discinesia tardia é causada por uma deficiência colinérgica relativa, secundária à supersensibilidade de receptores de dopamina no caudado-putame. A prevalência varia enormemente, porém estima-se que a discinesia tardia tenha ocorrido em 20 a 40% dos pacientes sob tratamento crônico antes da introdução dos antipsicóticos atípicos mais recentes. O reconhecimento precoce é importante, diante da dificuldade de reversão dos casos avançados. Todo paciente com discinesia tardia tratado com um fármaco antipsicótico típico ou, possivelmente, com risperidona ou paliperidona deve passar para a quetiapina ou clozapina, os agentes atípicos com menor probabilidade de causar discinesia tardia. Muitos tratamentos foram propostos, porém a sua avaliação apresenta limitações em virtude de a evolução do transtorno ser variável e, algumas vezes, autolimitada. Pode-se considerar também a redução da dose. A maioria das autoridades concorda que a primeira etapa deve consistir na interrupção ou redução da dose do agente antipsicótico atual ou mudança para um dos fármacos atípicos mais recentes. Uma segunda etapa lógica seria eliminar todos os fármacos com ação anticolinérgica central, em particular os fármacos antiparkinsonismos e os antidepressivos tricíclicos. Essas duas etapas são, com frequência, suficientes para obtenção de uma melhora. Se falharem, a adição de diazepam em doses altas de até 30 a 40 mg/dia pode contribuir para a melhora aumentando aatividade GABAérgica. 
As convulsões, embora reconhecidas como uma complicação do tratamento com clorpromazina, eram tão raras com os fármacos mais antigos de alta potência que merecem pouca consideração. Entretanto, podem ocorrer convulsões de novo em 2 a 5% dos pacientes tratados com clozapina. Na maioria dos casos, o uso de anticonvulsivante controla as convulsões.
Efeitos sobre o sistema nervoso autônomo
A maioria dos pacientes é capaz de tolerar os efeitos colaterais antimuscarínicos dos fármacos antipsicóticos. 
Os pacientes que se sentem excessivamente desconfortáveis ou que desenvolvem retenção urinária ou outros sintomas graves podem mudar para um fármaco sem ação antimuscarínica significativa. 
A hipotensão ortostática ou o comprometimento da ejaculação – complicações comuns da terapia com clorpromazina ou mesoridazina – devem ser tratadas pela troca por fármacos com ações bloqueadoras menos acentuadas dos receptores adrenérgicos
Efeitos metabólicos e endócrinos
O ganho de peso é muito comum, sobretudo com clozapina e olanzapina, e exige monitoração da ingestão de alimentos, especialmente de carboidratos. 
Pode-se observar o desenvolvimento de hiperglicemia, porém ainda não foi esclarecido se ela é secundária à resistência à insulina associada ao ganho de peso ou se é causada por outros mecanismos potenciais. 
Pode ocorrer hiperlipidemia. 
O tratamento do ganho de peso, da resistência à insulina e dos níveis elevados de lipídeos deve incluir a monitoração do peso a cada visita e a medição dos níveis de glicemia e lipídeos em jejum a intervalos de 3 a 6 meses. A determinação da hemoglobina A1C pode ser útil quando é impossível certificar-se da obtenção de um nível de glicemia em jejum. 
Foi relatada a ocorrência de cetoacidose diabética em alguns casos razão de triglicerídeos:HDL deve ser inferior a 3,5 nas amostras em jejum. Níveis mais altos indicam risco aumentado de doença cardiovascular aterosclerótica. 
A hiperprolactinemia em mulheres resulta em síndrome de amenorreia-galactorreia e em infertilidade; nos homens, podem ocorrer perda da libido, impotência e infertilidade. A hiperprolactinemia pode causar osteoporose, em especial em mulheres. Se não for indicada a redução da dose, ou se esta não for efetiva no controle desse padrão, recomenda-se a troca por um dos fármacos atípicos que não provocam elevação nos níveis de prolactina, como o aripiprazol.
Reações tóxicas ou alérgicas
Raramente, ocorrem agranulocitose, icterícia colestática e erupções cutâneas durante o uso de fármacos antipsicóticos de alta potência atualmente utilizados. 
Diferentemente de outros agentes antipsicóticos, a clozapina causa agranulocitose em uma porcentagem pequena, porém significativa, de pacientes – cerca de 1 a 2% daqueles tratados. Esse efeito grave e potencialmente fatal pode desenvolver-se com rapidez, em geral entre 6 a 18 semanas de terapia. Não se sabe se representa uma reação imune, mas parece reversível com a suspensão do fármaco. 
Devido ao risco de agranulocitose, os pacientes em uso de clozapina precisam efetuar hemogramas completos semanalmente nos primeiros 6 meses de tratamento e, em seguida, a cada 3 semanas.
Complicações oculares
Depósitos nas porções anteriores do olho (córnea e cristalino) constituem uma complicação comum da terapia com clorpromazina. 
O fármaco pode acentuar o processo normal de envelhecimento do cristalino. 
A tioridazina é o único fármaco antipsicótico que provoca depósitos na retina, os quais, nos casos avançados, lembram a retinite pigmentosa. 
Os depósitos estão habitualmente associados a um “acastanhamento” da visão. A dose diária máxima de tioridazina foi limitada a 800 mg/dia para reduzir a possibilidade dessa complicação
Toxicidade cardíaca
A tioridazina em doses acima de 300 mg ao dia está quase sempre associada a anormalidades menores das ondas T, facilmente reversíveis. 
As superdosagens de tioridazina estão associadas a arritmias ventriculares significativas, como torsades de pointes, bloqueio da condução cardíaca e morte súbita; não se sabe ao certo se o fármaco pode causar esses mesmos distúrbios quando administrado em doses terapêuticas. 
Tendo em vista as possíveis ações semelhantes à quinidina e antimuscarínicas aditivas com vários antidepressivos tricíclicos, a tioridazina só deve ser associada a esses fármacos com muita cautela. 
Entre os agentes atípicos, a ziprasidona comporta o maior risco de prolongamento do QT e, portanto, não deve ser associada a outros fármacos que prolongam o intervalo QT, incluindo a tioridazina, a pimozida e os fármacos antiarrítmicos do grupo 1A ou 3. 
A clozapina está algumas vezes associada à miocardite e precisa ser interrompida se houver manifestação da doença. 
A morte súbita causada por arritmias é comum na esquizofrenia. Nem sempre está relacionada com fármacos, e não foram conduzidos estudos que mostram definitivamente um risco aumentado decorrente de determinados fármacos. 
A monitoração do prolongamento do QTc demonstrou pouca utilidade, a não ser que os valores aumentem para mais de 500 mseg, e isso seja manifestado em múltiplas faixas de ritmo ou exame com monitor Holter. Um estudo da ziprasidona versus olanzapina em 20.000 pacientes mostrou um risco mínimo ou nenhum aumento de risco de torsades de pointes ou morte súbita em pacientes que foram randomizados para tratamento com ziprasidona
Uso durante a gravidez; dismorfogênese
Embora os fármacos antipsicóticos pareçam relativamente seguros na gravidez, um pequeno aumento no risco teratogênico pode passar despercebido. 
Questões acerca do uso desses fármacos durante a gravidez e a decisão quanto ao aborto* em uma gravidez na qual o feto já foi exposto devem ser solucionadas individualmente. 
Se for possível manter uma mulher grávida sem uso de fármacos antipsicóticos durante a gravidez, essa conduta é desejável, devido aos efeitos desses medicamentos sobre os neurotransmissores envolvidos no neurodesenvolvimento
Síndrome neuroléptica maligna
Esse distúrbio potencialmente fatal ocorre em pacientes extremamente sensíveis aos efeitos extrapiramidais dos agentes antipsicóticos 
O sintoma inicial consiste em acentuada rigidez muscular. Se a sudorese estiver reduzida, como ocorre frequentemente durante o tratamento com fármacos anticolinérgicos, pode-se verificar o aparecimento de febre, que muitas vezes alcança níveis perigosos. 
A leucocitose por estresse e a febre alta associadas a essa síndrome podem sugerir erroneamente um processo infeccioso. Com frequência, ocorre instabilidade autônoma, com alteração da pressão arterial e frequência do pulso. 
Os níveis de creatina-cinase do tipo muscular costumam estar elevados, refletindo uma lesão muscular. Acredita-se que essa síndrome resulte de um bloqueio excessivamente rápido dos receptores pós-sinápticos de dopamina. Em consequência, ocorre uma forma grave de síndrome extrapiramidal. 
No início da evolução, é válido o tratamento vigoroso da síndrome extrapiramidal com fármacos antiparkinsonismo. Os relaxantes musculares, em particular o diazepam, com frequência são úteis. Foi relatada a utilidade de outros relaxantes musculares, como o dantroleno, ou agonistas da dopamina, como a bromocriptina. Se houver febre, deve-se tentar o resfriamento do paciente com medidas físicas. Atualmente, são reconhecidas várias formas menores dessa síndrome. Indica-se a troca por um fármaco atípico após a recuperação
Interações medicamentosas
Os antipsicóticos produzem interações farmacodinâmicas mais importantes do que interações farmacocinéticas devido a seus múltiplos efeitos. 
Observam-se efeitos aditivos quando esses fármacos são associados a outros com efeitos sedativos, ação bloqueadora dos receptores α-adrenérgicos, efeitos anticolinérgicos e – no caso de tioridazina e ziprasidona – ação semelhante à da quinidina. 
Foi relatada uma variedade de interações farmacocinéticas, porém nenhuma de grande importância clínica
Superdosagens
As intoxicações com agentes antipsicóticos (diferentemente dos antidepressivos tricíclicos)raramente são fatais, com exceção daquelas causadas por mesoridazina e tioridazina. 
Em geral, a sonolência evolui para o coma, com um período intermediário de agitação. 
A excitabilidade neuromuscular aumenta e evolui para convulsões. 
As pupilas são mióticas, e os reflexos tendíneos profundos estão diminuídos. 
A hipotensão e a hipotermia são a regra, embora possa ocorrer febre posteriormente no decorrer da evolução. 
Os efeitos letais da mesoridazina e da tioridazina estão relacionados com a indução de taquiarritmias ventriculares. 
Os pacientes devem receber o tratamento “ABCD”** habitual para intoxicações e terapia de suporte. 
O tratamento das superdosagens de tioridazina e mesoridazina, complicadas por arritmias cardíacas, assemelha-se ao dos antidepressivos tricíclico
mecanismo de ação dos antipsicóticos
antagonismo de dopamina
Todos os antipsicóticos de primeira e a maioria dos de segunda geração bloqueiam os receptores D2 da dopamina no cérebro e na periferia
Atividade bloqueadora do receptor de serotonina
A maioria dos fármacos de segunda geração parece exercer parte da sua ação singular pela inibição de receptores de serotonina, em particular 5-HT2A. 
A clozapina tem alta afinidade pelos receptores D1, D4, 5-HT2, muscarínicos e adrenérgicos α, mas também é um antagonista fraco no receptor D2). 
A risperidona bloqueia os receptores 5-HT2A mais intensamente do que o receptor D2, assim como a olanzapina. 
O antipsicótico de segunda geração aripiprazol é um agonista parcial nos receptores D2 e 5-HT1A, bem como é antagonista dos receptores 5-HT2A. 
A quetiapina bloqueia receptores D2 com mais potência do que os receptores 5-HT2A, mas é relativamente fraca no bloqueio de ambos. Seu baixo risco para SEP pode estar relacionado com a ligação relativamente breve ao receptor D2.
ações
Os efeitos clínicos dos antipsicóticos parecem refletir o bloqueio dos receptores de dopamina e/ou serotonina. Contudo, vários desses fármacos também bloqueiam receptores colinérgicos, adrenérgicos e histamínicos. Não é conhecida a função que essas ações têm no alívio dos sintomas de psicose, caso tenham alguma. Contudo, os efeitos indesejados dos antipsicóticos resultam, em geral, das ações farmacológicas nesses outros receptores
Referencias
KATZUNG, Bertram G.; TREVOR, Anthony J. (Orgs.). Farmacologia básica e clínica. 13 ed., 2017
Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacologia. GOLAN, David E. e col. Editora Guanabara Koogan, 3ª edição, 2014
WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia Ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.