FARMACOLOGIA DOS ANTIPSICÓTICOS

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FARMACOLOGIA DOS ANTIPSICÓTICOS
RESUMO
Os fármacos antipsicóticos (também denominados fármacos neurolépticos ou tranquilizantes maiores) são usados principalmente para tratar esquizofrenia, mas também são eficazes em outros estados psicóticos e estados de mania. O uso de medicação antipsicótica envolve o difícil limite entre o benefício de aliviar os sintomas psicóticos e o risco de uma ampla variedade de efeitos adversos perturbadores. Os antipsicóticos não são curativos e não eliminam o transtorno crônico do pensamento, mas com frequência diminuem a intensidade das alucinações e ilusões, permitindo que a pessoa com esquizofrenia conviva em um ambiente de apoio.
ESQUIZOFRENIA
A esquizofrenia é um tipo de psicose crônica caracterizada por ilusões, alucinações (com frequência, na forma de vozes) e transtornos de fala ou pensamento. Em geral, a doença tem início no final da adolescência ou início da vida adulta. Ela ocorre em cerca de 1% da população e é um transtorno crônico e incapacitante. A esquizofrenia tem forte componente genético e provavelmente reflete alguma anormalidade bioquímica fundamental, possivelmente uma disfunção das vias neuronais dopaminérgicas mesolímbicas ou mesocorticais.
ANTIPSICÓTICOS
Os antipsicóticos são divididos em primeira e segunda gerações. A primeira geração é subdividida em potência baixa e potência alta. Essa classificação não indica a eficácia clínica dos fármacos, mas especifica a afinidade pelo receptor da dopamina D2 que, por sua vez, pode influenciar o perfil de efeitos adversos do fármaco.
Antipsicóticos de primeira geração
Os antipsicóticos de primeira geração (também denominados antipsicóticos tradicionais, típicos ou convencionais) são inibidores competitivos em vários receptores, mas seus efeitos antipsicóticos refletem o bloqueio competitivo dos receptores D2 da dopamina. Os antipsicóticos de primeira geração são os que mais provavelmente causam transtornos de movimento conhecido como sintomas extrapiramidais (SEPs), particularmente os fármacos que se ligam fortemente aos neurorreceptores da dopamina, como o haloperidol. Os transtornos de movimento são menos prováveis com medicações que se ligam fracamente, como a clorpromazina. Clinicamente, nenhum desses fármacos é mais eficaz do que outro.
 Antipsicóticos de segunda geração
A segunda geração de antipsicóticos (também denominada de antipsicóticos atípicos) têm menor incidência de SEP do que os de primeira geração, mas são associados com maior risco de efeitos adversos metabólicos, como diabetes, hipercolesterolemia e aumento de massa corporal. A segunda geração de fármacos deve sua atividade singular ao bloqueio dos receptores de serotonina e dopamina e, talvez, e outros.
Seleção do fármaco
 Os fármacos de segunda geração são usados como tratamento de primeira escolha contra esquizofrenia para minimizar o risco de SEP debilitante, associado com os de primeira geração, que atuam primariamente no receptor D2 da dopamina.
Os antipsicóticos de segunda geração exibem eficácia equivalente e ocasionalmente até maior do que a dos de primeira geração. Contudo, não foram detectadas diferenças consistentes na eficácia terapêutica entre os fármacos de segunda geração e a resposta individual do paciente, bem como as comorbidades, que devem ser usadas como guia na escolha do fármaco.
 Pacientes refratários
De 10 a 20% dos pacientes com esquizofrenia apresentam resposta insuficiente a todos os antipsicóticos de primeira e segunda gerações. Para esses pacientes, a clozapina revela-se um antipsicótico eficaz com riscos mínimos de SEP. Contudo, seu uso clínico é limitado aos pacientes refratários por causa de seus efeitos adversos graves.
Mecanismo de ação
Antagonismo da dopamina
Todos os antipsicóticos de primeira e a maioria dos de segunda geração bloqueiam os receptores D2 da dopamina no cérebro e na periferia.
· Atividade bloqueadora do receptor de serotonina
A maioria dos fármacos de segunda geração parece exercer parte da sua ação singular pela inibição de receptores de serotonina, em particular 5-HT2A. A clozapina tem alta afinidade pelos receptores D1, D4, 5-HT2, muscarínicos e adrenérgicos α, mas também é um antagonista fraco no receptor D2 (Fig. 11.3). A risperidona bloqueia os receptores 5-HT2A mais intensamente do que o receptor D2, assim como a olanzapina. O antipsicótico de segunda geração aripiprazol é um agonista parcial nos receptores D2 e 5-HT1A, bem como é antagonista dos receptores 5-HT2A. A quetiapina bloqueia receptores D2 com mais potência do que os receptores 5-HT2A, mas é relativamente fraca no bloqueio de ambos. Seu baixo risco para SEP pode estar relacionado com a ligação relativamente breve ao receptor D2.
 Ações
Os efeitos clínicos dos antipsicóticos parecem refletir o bloqueio dos receptores de dopamina e/ou serotonina. Contudo, vários desses fármacos também bloqueiam receptores colinérgicos, adrenérgicos e histamínicos (Fig. 11.4). Não é conhecida a função que essas ações têm no alívio dos sintomas de psicose, caso tenham alguma. Contudo, os efeitos indesejados
dos antipsicóticos resultam, em geral, das ações farmacológicas nesses outros receptores.
· Efeitos antipsicóticos
 Todos os antipsicóticos podem diminuir as alucinações e ilusões associadas à esquizofrenia (conhecidas como sintomas “positivos”), bloqueando os receptores D2 no sistema mesolímbico do cérebro. Os sintomas “negativos”, como falta de afeto, apatia e falta da atenção, bem como déficit cognitivo, não respondem particularmente ao tratamento com os antipsicóticos de primeira geração. Vários fármacos de segunda geração, como a clozapina, aliviam os sintomas negativos em alguma extensão.
· Efeitos extrapiramidais
 Distonias (contrações sustentadas dos músculos levando a posturas distorcidas), sintomas tipo Parkinson, acatisia (intranquilidade motora) e discinesia tardia (movimentos involuntários geralmente de língua, lábios, pescoço, tronco e membros) podem ocorrer com o tratamento agudo e crônico. O bloqueio dos receptores de dopamina na via nigroestriatal provavelmente causa esses movimentos indesejados. Os antipsicóticos de segunda geração exibem menor incidência de SEP.
· Efeito antiemético
 Com a exceção do aripiprazol, a maioria dos antipsicóticos tem efeito antiemético mediado pelo bloqueio dos receptores D2 da zona quimiorreceptora disparadora bulbar.
· Efeitos anticolinérgicos
Alguns dos antipsicóticos, particularmente tioridazina, clorpromazina, clozapina e olanzapina, produzem efeitos anticolinérgicos, que incluem visão turva, boca seca (com exceção da clozapina, que aumenta a salivação), confusão e inibição dos músculos lisos dos tratos gastrintestinal (GI) e urinário, causando constipação e retenção de urina. Tais efeitos anticolinérgicos podem reduzir o risco de SEP desses fármacos.
· Outros efeitos
O bloqueio dos receptores adrenérgicos α causa hipotensão ortostática e cefaleia leve. Os antipsicóticos também alteram os mecanismos de regulação da temperatura e podem produzir poiquilotermia (condição na qual a temperatura corporal varia com o ambiente). Na hipófise, os antipsicóticos bloqueiam os receptores D2, levando ao aumento da liberação de prolactina. Ocorre sedação com neurolépticos, que são potentes bloqueadores dos receptores de histamina H1, incluindo clorpromazina, olanzapina, quetiapina e clozapina. Também pode ocorrer disfunção sexual com os neurolépticos devido a suas características de ligação comvários receptores.
 Usos terapêuticos
Tratamento da esquizofrenia
Os antipsicóticos são considerados o único antipsicóticos farmacológico eficaz contra a esquizofrenia. Os antipsicóticos de primeira geração são mais eficazes em tratar os sintomas positivos da esquizofrenia. Os antipsicóticos atípicos com atividade bloqueadora dos receptores 5-HT2A podem ser eficazes em vários pacientes resistentes aos fármacos tradicionais, em especial no combate aos sintomas negativos da esquizofrenia.
Prevenção de náusea e êmese
 Os antipsicóticos antigos (mais comumente a proclorperazina) são úteis no tratamentoda náusea causada por fármacos.
 Outros usos
 Os antipsicóticos podem ser usados como tranquilizantes para lidar com o comportamento agitado e inconveniente secundário a outros transtornos. A clorpromazina é usada para tratar o soluço intratável. A pimozida é indicada primariamente no tratamento dos tiques fônicos e motores da doença de Tourette. Todavia, a risperidona e o haloperidol também são prescritos comumente contra esses tiques. A risperidona e o aripiprazol estão aprovados para lidar com o comportamento inconveniente e a irritabilidade secundárias ao autismo. Vários antipsicóticos estão aprovados para tratar a mania e sintomas mistos associados com o transtorno bipolar. Lurasidona e quetiapina são indicadas para o tratamento da depressão bipolar. Paliperidona está aprovada para o tratamento do transtorno esquizoafetivo. Alguns antipsicóticos (aripiprazol e quetiapina) são usados como adjuvantes aos antidepressivos no tratamento da depressão refratária.
Absorção e biotransformação
Após administração oral, os antipsicóticos mostram absorção variável que não é afetada pelo alimento (exceto a ziprasidona e a paliperidona, cujas absorções aumentam com a alimentação). Esses fármacos passam facilmente para o cérebro e têm grandes volumes de distribuição.São biotransformados em muitos diferentes metabólitos, usualmente pelo sistema CYP450 no fígado, particularmente as isoenzimas CYP2D6, CYP1A2 e CYP3A4. Alguns metabólitos são ativos e foram desenvolvidos como fármacos por si mesmos (p. ex., paliperidona é o metabólito ativo da risperidona, e o antidepressivo amoxapina é o metabólito ativo da loxapina).Decanoato de flufenazina, decanoato de haloperidol, microesferas de risperidona, palmitato de paliperidona, monoidrato de aripiprazol e pamoato de olanzapina são formulações injetáveis de ação prolongada dos antipsicóticos. Essas formulações têm duração terapêutica de 2 a 4 semanas e, por isso, são usadas com frequência para tratar pacientes
ambulatoriais e indivíduos que não aderem à medicação oral.
 Efeitos adversos
Efeitos adversos de antipsicóticos ocorrem em praticamente todos os pacientese são significativos em cerca de 80%.
 Efeitos extrapiramidais
 No estriado, os efeitos inibitórios dos neurônios dopaminérgicos normalmente são equilibrados pelas ações excitatórias dos neurônios colinérgicos. O bloqueio dos receptores de dopamina altera esse equilíbrio, causando um excesso relativo da influência colinérgica, que resulta em efeitos motores extrapiramidais. O aparecimento de distúrbios do movimento em geral depende do tempo e da dosagem, com as distonias ocorrendo dentro de poucas horas até dias do tratamento, seguidas de acatisias que ocorrem dentro de dias a semanas. Os sintomas tipo Parkinson de bradicinesia, rigidez e tremores costumam ocorrer dentro de semanas a meses do início do tratamento. A discinesia tardia (ver adiante), que pode ser irreversível, pode ocorrer após meses ou anos de tratamento.
Se a atividade colinérgica também é bloqueada, estabelece-se um novo equilíbrio mais próximo do normal, e os efeitos extrapiramidais são minimizados. Isso pode ser obtido com a administração de um anticolinérgico, como a benzotropina. O dilema terapêutico é uma menor incidência de SEP em troca de efeitos adversos do bloqueio do receptor muscarínico. Os antipsicóticos que apresentam forte atividade anticolinérgica, como a tioridazina, mostram menos distúrbios extrapiramidais, pois a atividade colinérgica é fortemente deprimida. Isso contrasta com o haloperidol e a flufenazina, que têm pouca atividade anticolinérgica e produzem efeitos extrapiramidais mais frequentemente, devido ao bloqueio preferencial da transmissão dopaminérgica. A acatisia pode responder melhor aos bloqueadores β (p. ex., propranolol) ou aos benzodiazepínicos do que à medicação anticolinérgica.
Discinesia tardia
Os tratamentos de longa duração com os antipsicóticos podem causar essa disfunção motora. Os pacientes exibem movimentos involuntários, incluindo movimentos faciais e bilaterais da mandíbula e movimentos de “caça à mosca” com a língua. A interrupção prolongada do uso do antipsicótico pode diminuir ou fazer desaparecer os sinais em poucos meses.
 Síndrome do antipsicótico maligno
 Essa reação potencialmente fatal aos antipsicóticos é caracterizada por rigidez muscular, febre, alteração do estado mental e estupor, pressão arterial instável e mioglobinemia. O tratamento consiste em interrupção do antipsicótico e medidas de apoio. A administração de dantroleno ou bromocriptina pode ser útil.
 Outros efeitos
Ocorre sonolência devido à depressão do SNC e aos efeitos anti-histamínicos, em geral durante as primeiras semanas de tratamento. Às vezes, observa-se confusão. Os antipsicóticos com atividade antimuscarínica potente, com frequência, produzem xerostomia, retenção urinária, constipação e perda de acomodação. Outros podem bloquear os receptores adrenérgicos
α, resultando em redução da pressão arterial e hipotensão ortostática. Os antipsicóticos deprimem o hipotálamo, afetando a termorregulação e causando amenorreia, galactorreia, ginecomastia, infertilidade e disfunção erétil. Aumento significativo da massa corporal com frequência é motivo para a não adesão ao tratamento. Deve-se controlar a glicemia e a lipidemia dos pacientes que tomam antipsicóticos de segunda geração, pois eles têm potencial de aumentar essas variáveis laboratoriais e podem agravar o diabetes melito ou a hiperlipidemia preexistente. Alguns antipsicóticos foram associados com prolongamento do intervalo QT leve a significativo.
A tioridazina tem o maior risco, mas se deve ter cautela também com ziprasidona e iloperidona, devido a esse efeito. Com outros antipsicóticos também se deve ter precaução geral com relação ao prolongamento do intervalo QT, mesmo que o risco seja relativamente baixo.
Tratamento de manutenção
Pacientes que apresentaram dois ou mais episódios psicóticos secundários à esquizofrenia devem receber tratamento de manutenção por pelo menos 5 anos, e alguns especialistas preferem indicar tratamento por tempo indeterminado. No tratamento de manutenção para prevenir recorrências, doses baixas de antipsicóticos não são tão eficazes como doses maiores. A taxa de recaídas pode ser menor com os fármacos da segunda geração