Psicose e Mania - Farmacologia

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Khilver Doanne Sousa Soares 
Psicose & 
Mania 
Farmacologia V
Tratamento da psicose 
A psicose é um sintoma de doença mental 
que se caracteriza por um senso distorcido ou 
inexistente da realidade. Os transtornos 
psicóticos comuns incluem os transtornos de 
humor (depressão maior ou mania) com 
características psicóticas, psicose induzida por 
substâncias, demência com características 
psicóticas, delirium com características 
psicóticas, transtorno psicótico breve, transtorno 
delirante, transtorno esquizoafetivo e 
esquizofrenia. 
Mecanismo de ação dos receptores D2 
Os receptores de dopamina D2 
compartilham propriedades comuns com os 
receptores D3 e D4, visto que cada um deles está 
ligado à proteína G inibitória Gi, e a estimulação 
do receptor resulta em produção diminuída de 
AMPc e, portanto, na redução do AMPc 
intracelular, enquanto os agonistas dos 
receptores D1 e D5 estimulam a via G.-
adenililciclase-AMPc. As ações antipsicóticas dos 
receptores D2 também são mediadas por meios 
que não a proteína G, particularmente pela 
modulação da atividade de GSK-3β por meio de 
um complexo de sinalização β-arrestina-
2/PKB/PP2A. Os antagonistas atípicos 
antagonizam mais as interações receptor D2/ β-
arrestina-2 do que a sinalização dependente de 
proteína G, enquanto os antipsicóticos típicos 
inibem ambas as vias com eficácia semelhante. 
Revisão da fisiopatologia relevante 
Nem toda psicose é esquizofrenia, e a 
fisiopatologia relevante ao tratamento eficaz da 
esquizofrenia pode não ser aplicável a outros 
transtornos psicóticos. A eficácia dos 
antagonistas de dopamina D2 sobre os sintomas 
positivos da psicose observados na maioria dos 
transtornos psicóticos sugere uma etiologia 
comum relacionada com uma neurotransmissão 
dopaminérgica excessiva nas vias de DA 
mesolímbicas (i.e., estriado associativo). 
Delirium, demência e psicose por doença de 
Parkinson 
As psicoses relacionadas com delirium e 
demência, em particular a demência do tipo 
Alzheimer, podem compartilhar uma etiologia 
comum: uma deficiência na neurotransmissão 
colinérgica muscarínica em consequência de 
perda neuronal relacionada com idade, doença ou 
medicamentos. O delirium pode ter outros 
fatores precipitantes além de medicamentos, 
como infecção, desequilíbrio eletrolítico e 
comprometimento metabólico, todos 
necessitando de tratamento específico, além da 
retirada dos medicamentos anticolinérgicos. O 
desenvolvimento da PDP deve-se a uma perda 
dos neurônios da rafe de serotonina associada 
aos corpúsculos de Lewy e a uma suprarregulação 
subsequente dos receptores 5-HT2A corticais. O 
tratamento seletivo da PDP consiste em 
pimavanserina, um agonista inverso seletivo de 5-
HT2A desprovido de atividade no receptor DA. 
Revisão da patologia da psicose e metas 
gerais da farmacoterapia 
Comuns a todos os transtornos psicóticos 
são os sintomas positivos, que podem incluir 
comportamento alucinatório, pensamento 
perturbado e descontrole comportamental. 
Comum aos tratamentos efetivos da 
esquizofrenia é o seu efeito sobre a 
neurotransmissão dopaminérgica. 
Tratamento antipsicótico de curto prazo 
Para muitos transtornos psicóticos, os 
sintomas são transitórios, e os fármacos 
antipsicóticos são apenas administrados durante 
e logo após períodos de exacerbação dos 
sintomas. Os pacientes com delirium, demência, 
transtorno depressivo maior ou mania com 
características psicóticas, psicoses induzidas por 
substâncias e transtorno psicótico breve 
normalmente recebem tratamento antipsicótico 
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de curto prazo, que é interrompido após a 
resolução dos sintomas, embora a duração possa 
variar de modo considerável, dependendo da 
etiologia. Os pacientes bipolares, em particular, 
podem ter o tratamento antipsicótico estendido 
por vários meses após a resolução da mania e da 
psicose, visto que os medicamentos antipsicóticos 
são efetivos para reduzir a recidiva da mania.
 
Locais de ação de agentes antipsicóticos e do Li+. Após liberação exocitótica, a DA interage com receptores pós-
sinápticos (R) de tipos D1 e D2 e autorreceptores pré-sinápticos D2 e D3• O término da ação da DA ocorre 
principalmente por transporte ativo da DA nos terminais pré-sinápticos por meio do DAT, com desaminação secundária 
pela MAO mitocondrial. A estimulação dos receptores D, pós-sinápticos ativa a via G,-adenililciclase-AMPc. Os receptores 
D2 acoplam-se através da G; para inibir a adenililciclase e através da Gq para ativar a via PLC-IP3-Ca2+. A ativação da 
via G; também pode ativar canais de K+, levando à hiperpolarização. Ou+ inibe a degradação de IP e, portanto, aumenta 
o seu acúmulo e as sequelas (mobilização de Ca2+, ativação da PKC, depleção de inositol celular). Ou+ também pode 
alterar a liberação do neurotransmissor por uma variedade de mecanismos supostos (ver texto). Os autorreceptores 
semelhantes a D2 suprimem a síntese de DA diminuindo a fosforilação de TH limitante da velocidade e limitando a 
liberação de DA. Por outro lado, os A2R pré-sinápticos ativam a via adenililciclase-AMPc-PKA e, portanto, a atividade 
da TH. Todos os agentes antipsicóticos atuam em autorreceptores e receptores D2; alguns também bloqueiam os 
receptores D. Os agentes estimulantes inibem a recaptação de DA pelo DAT, prolongando, assim, o tempo de 
permanência da DA na sinapse. Inicialmente no tratamento antipsicótico, os neurônios da DA liberam mais DA, mas, 
após tratamento repetido, entram em um estado de inativação da despolarização fisiológica, com redução da produção 
e liberação de DA, além de bloqueio continuado do receptor. ----1 inibição ou bloqueio; + , elevação da atividade; - , 
redução da atividade; IP, fosfato de inositol; IP3, 1,4,5-trisfosfato de inositol; PIP2, fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; R, 
receptor.
Tratamento antipsicótico de longo prazo 
O tratamento contínuo com antipsicóticos 
reduz as taxas de recidiva em 1 ano de 80%, 
entre pacientes não medicados, para cerca de 
15%. Com exceção da pimavanserina para a PDP 
e da eficácia superior da clozapina na 
esquizofrenia refratária ao tratamento, nem a 
apresentação clínica nem os biomarcadores são 
preditivos da probabilidade de resposta a uma 
classe ou agente antipsicótico específico. 
Tratamento de curto prazo Delirium, 
demência e psicose por doença de Parkinson 
Os sintomas psicóticos do delirium ou da 
demência geralmente são tratados com doses 
baixas de medicação, embora inicialmente possa 
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ser necessário repetir as doses a intervalos 
frequentes, de modo a obter um controle 
comportamental adequado. Como os efeitos dos 
fármacos anticolinérgicos podem agravar o 
delirium e a demência, os antipsicóticos típicos 
de alta potência (p. ex., haloperidol) ou os agentes 
antipsicóticos atípicos com propriedades 
antimuscarínicas limitadas (p. ex., risperidona) 
constituem frequentemente os fármacos de 
escolha. 
Mania 
Todos os agentes antipsicóticos atípicos, 
com exceção de clozapina, iloperidona, 
brexpiprazol e lurasidona, têm indicações para a 
mania aguda, e as doses são tituladas 
rapidamente até a dose máxima aprovada pela 
FDA ou próximo a ela nas primeiras 24 a 72 horas 
de tratamento. Os antipsicóticos típicos também 
são efetivos na mania aguda, porém são 
frequentemente evitados devido ao risco de SEP. 
A resposta clínica (diminuição da agitação 
psicomotora e irritabilidade, aumento do sono e 
redução ou ausência de delírios e alucinações) 
normalmente ocorre em um período de 7 dias, 
mas pode já ser visível em 2 dias. 
A combinação de um agente antipsicótico 
com um estabilizador do humor frequentemente 
melhora o controle dos sintomas maníacos e 
diminui ainda mais o risco de recidiva. O ganho 
de peso em consequência dos efeitos aditivos dos 
agentes antipsicóticos e estabilizadores do humor 
representa um problema clinico significativo. 
Depressão maior 
Os pacientes com transtorno depressivo 
maior com características psicóticas necessitamde doses de antipsicóticos menores do que as 
doses médias, administrados em combinação 
com um antidepressivo. Os principais mecanismos 
de ação incluem antagonismo de 5-HT2c (a 
olanzapina e o metabólito da quetiapina, a 
norquetiapina), que facilita a liberação de DA e 
NE, e antagonismo parcial de DA D3 (aripiprazol, 
brexpiprazol, cariprazina), que pode resultar em 
estimulação dos centros de recompensa. 
Esquizofrenia 
Os objetivos imediatos do tratamento 
antipsicótico agudo consistem em redução do 
comportamento agitado, desorganizado ou hostil, 
diminuição do impacto das alucinações, melhora 
na organização do pensamento e redução do 
isolamento social. O bloqueio excessivo de D2, 
como ocorre frequentemente com o uso de 
agentes típicos de alta potência (p. ex., 
haloperidol), não apenas aumenta o risco de 
efeitos neurológicos (p. ex., rigidez muscular, 
bradicinesia, tremor, acatisia), como também 
atrasa os processos mentais (bradifrenia) e 
interfere nas vias de recompensa centrais, 
resultando em queixas de anedonia pelo paciente 
(perda da capacidade de sentir prazer). 
Farmacologia dos agentes 
antipsicóticos 
Mecanismo de ação 
Com a exceção da pimavanserina para a 
PDP, nenhum antipsicótico efetivo clinicamente 
disponível é desprovido de atividade moduladora 
de D2. Essa redução na neurotransmissão 
dopaminérgica é atualmente obtida por meio de 
um dos dois mecanismos: antagonismo de D2 ou 
agonismo parcial de D2 (aripiprazol, brexpiprazol 
e cariprazina). Diferentemente de outros agentes 
antipsicóticos, em que a ocupação estriatal de D2 
(i.e., redução no sinal pós-sináptico de D2) acima 
de 78% aumenta o risco de SEP, os antipsicóticos 
agonistas parciais necessitam de níveis de 
ocupação de D2 significativamente mais altos 
(80-95%). Entretanto, o agonismo dopaminérgico 
intrínseco gera um sinal pós-sináptico suficiente 
para permanecer abaixo do limiar dos SEP. 
A clozapina possui antagonismo de D2 mais 
fraco em comparação com os agentes 
antipsicóticos atuais, combinado com um potente 
antagonismo de 5-HT2A que facilita a liberação 
de DA nas vias mesocortical e nigroestriatal. A 
clozapina e seu metabólito ativo, a N-
desmetilclozapina, também possuem atividade 
em diversos outros receptores, incluindo 
antagonismo e agonismo em vários subtipos de 
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receptores muscarínicos e antagonismo em 
receptores D4 da DA (outros antagonistas de D4 
que também não exibam antagonismo de D2 
carecem de atividade antipsicótica. 
Ocupação dos receptores da dopamina e 
efeitos comportamentais 
As projeções dopaminérgicas do 
mesencéfalo terminam em núcleos do septo, 
tubérculo olfativo e prosencéfalo basal, amígdala 
e outras estruturas dentro dos lobos cerebrais 
temporal e pré-frontal e do hipocampo. A 
neurotransmissão dopaminérgica excessiva no 
estriado associativo é de importância central para 
os sintomas positivos da psicose. Os efeitos 
comportamentais e o tempo da resposta 
antipsicótica ocorrem paralelamente ao aumento 
da atividade D2 pós-sináptica nessa região. 
Papel dos receptores não dopaminérgicos 
com agentes antipsicóticos atípicos 
O conceito de atipicidade foi inicialmente 
baseado na ausência de SEP da clozapina 
combinada com antagonismo potente dos 
receptores 5-HT2. O antagonismo de 5-HT2A 
exerce seu maior efeito na liberação de DA pré-
frontal e dos núcleos da base, diminuindo o risco 
de SEP no contexto do antagonismo 
nigroestriatal de D2. Os antagonistas de 5-HT2c 
estimulam o efluxo noradrenérgico do 
mesencéfalo. Os antipsicóticos atípicos são, em 
sua maioria, agonistas parciais nos receptores 5-
HT1A, resultando em hiperpolarização das células 
piramidais corticais e em efeitos ansiolíticos 
clinicamente relevantes. 
 
Ocupação da receptor e resposta clínica com agentes antipsicóticos. Normalmente, a ocupação do receptor D2 de 
mais de 60% pelo fármaco produz efeitos antipsicóticos, enquanto a ocupação do receptor de mais de 80% causa 
SEP. Os agentes atípicos combinam um bloqueio fraco do receptor D2 com antagonismo/agonismo inverso mais 
potentes de 5-HT2A. O agonismo inverso nos subtipos do receptor 5-HT2 pode contribuir para a redução do risco de 
SEP da olanzapina (A) e da risperidona (B) e para a eficácia na ocupação menor do receptor D2 (olanzapina, A). O 
aripiprazol é um agonista parcial de D2 que pode atingir apenas 75% do bloqueio funcional
Síndrome de Tourette 
A capacidade dos fármacos antipsicóticos 
de suprimir os tiques em pacientes com síndrome 
de Tourette está relacionada com a redução da 
neurotransmissão de D2 nos núcleos da base. O 
aripiprazol é o único antipsicótico aprovado pela 
FDA para o tratamento desse transtorno. 
 
 
 
 
 
 
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a - Pode ter uma eliminação multifásica com meia-vida terminal muito mais longa.
Efeitos adversos e interações 
medicamentosas 
Efeitos adversos previstos pelas afinidades 
dos receptores de monoamina 
Receptor de dopamina D2. Com exceção da 
pimavanserina e dos agonistas parciais de D2 
(aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina), todos os 
agentes antipsicóticos possuem propriedades 
antagonistas dos receptores D2, cuja potência 
determina a probabilidade de SEP, risco de DT 
em longo prazo, acatisia, SNM e 
hiperprolactinemia. 
Sintomas extrapiramidais. As reações 
distônicas agudas ocorrem nas primeiras horas e 
dias de tratamento, com maior risco entre os 
pacientes mais jovens (idades de maior 
incidência entre 10-19), em resposta a reduções 
abruptas na neurotransmissão nigroestriatal de 
D2. 
Pode ocorrer parkinsonismo semelhante à 
sua forma idiopática, que irá responder a uma 
redução da dose ou mudança para um 
antipsicótico com antagonismo de D2 mais fraco. 
Os receptores muscarínicos colinérgicos 
modulam a liberação nigrostriatal de DA, com 
bloqueio que aumenta a disponibilidade sináptica 
de DA. As questões importantes no uso de 
anticolinérgicos incluem o impacto negativo 
sobre a cognição e a memória, os efeitos 
adversos antimuscarínicos periféricos (p. ex., 
retenção urinária, boca seca, cicloplegia, etc.), 
exacerbação da DT e risco de rebote colinérgico 
após retirada abrupta de anticolinérgicos. 
Discinesia tardia. A DT resulta de um 
aumento na atividade dopaminérgica 
nigroestriatal em consequência de 
supersensibilidade dos receptores polissinápticos 
e suprarregulação devido aos níveis cronicamente 
altos de bloqueio pós-sináptico de D2 (e possíveis 
efeitos tóxicos diretos dos antagonistas de alta 
potência da DA). A DT ocorre mais 
frequentemente em pacientes mais velhos e o 
risco pode ser um pouco maior em pacientes com 
transtornos de humor do que naqueles com 
esquizofrenia. Sua prevalência é, em média, de 15 
a 25% em adultos jovens tratados com agentes 
antipsicóticos típicos por mais de um ano; o risco 
é de um terço a um quinto daquele observado 
com agentes atípicos. 
A DT caracteriza-se por movimentos 
coreiformes (semelhantes a tiques) 
estereotipados, repetitivos, indolores, involuntários 
e rápidos da face, das pálpebras (piscar ou 
espasmo), da boca (caretas), da língua, dos 
membros ou do tronco, com graus variáveis de 
atetose (movimentos de torção) mais lentos; a 
distonia tardia e a acatisia tardia são atualmente 
raras com a redução do uso de medicamentos 
antipsicóticos típicos de alta potência em doses 
elevadas. Todos os movimentos desaparecem 
durante o sono (como muitas outras síndromes 
extrapiramidais), variam em intensidade ao longo 
do tempo e são dependentes do nível de 
excitação ou do estresse emocional. Os 
movimentos discinéticos podem ser suprimidos 
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parcialmente pelo uso de um antagonista de DA 
potente. 
Acatisia. Ao contrário do parkinsonismo 
induzido por antipsicóticos e da distonia aguda, a 
fenomenologia e o tratamento da acatisia 
sugerem envolvimento de estruturas fora da via 
nigroestriatal. Apesar da associação com bloqueio 
de D2, a acatisianão tem uma resposta tão forte 
aos fármacos antiparkinsonianos, de modo que 
outras estratégias de tratamento 
frequentemente são usadas de forma aguda, 
incluindo benzodiazepínicos de alta potência (p. 
ex., clonazepam) e β-bloqueadores não seletivos 
com boa penetração no SNC (p. ex., propranolol). 
Síndrome neuroléptica maligna. A rara SNM 
assemelha-se a uma forma grave de 
parkinsonismo, com sinais de instabilidade 
autônoma (hipertermia e instabilidade do pulso, 
da pressão arterial e da frequência respiratória), 
estupor, elevação da creatina-cinase sérica e, 
algumas vezes, mioglobinemia com 
nefrotoxicidade potencial. Em sua forma mais 
grave, essa síndrome pode persistir por mais de 
uma semana depois da interrupção do fármaco 
que a desencadeou e está associada a 
mortalidade. 
Hiperprolactinemia. A hiperprolactinemia 
resulta do bloqueio das ações hipofisárias dos 
neurônios tuberoinfundibulares dopaminérgicos; 
esses neurônios projetam-se do núcleo arqueado 
do hipotálamo até a eminência mediana, onde 
distribuem DA para a adenohipófise através dos 
vasos sanguíneos hipofisioportais. Os receptores 
D2 nos lactotropos na adenohipófise medeiam a 
ação tônica de inibição da prolactina da DA. As 
correlações entre a potência de D2 de fármacos 
antipsicóticos e elevações da prolactina são 
excelentes. 
Receptores de histamina H1 
O antagonismo central dos receptores H1 
está associado a dois efeitos adversos 
importantes: sedação e ganho de peso por meio 
de estimulação do apetite. 
Sedação. O efeito sedativo é facilmente 
previsível pela sua alta afinidade pelo receptor H1. 
Ocorrerá desenvolvimento de certa tolerância às 
propriedades sedativas, um fato útil que deve ser 
lembrado quando se considera mudar o paciente 
para um agente não sedativo. A interrupção 
rápida de fármacos antipsicóticos anti-
histamínicos sedativos é inevitavelmente seguida 
por queixas significativas de insônia de rebote e 
distúrbios do sono. Se a interrupção do 
tratamento com antipsicótico sedativo for 
considerada necessária, exceto para a cessação 
de emergência da clozapina para agranulocitose, 
o medicamento deve ser reduzido gradualmente 
durante 4 a 12 semanas e o médico deve estar 
preparado para utilizar um sedativo quando se 
atinge o final da titulação. 
Ganho de peso. A estimulação do apetite 
constitui o principal mecanismo envolvido, com 
pouca evidência sugerindo que a atividade 
reduzida (em consequência da sedação) possa 
constituir um importante fator contribuinte para 
o ganho de peso relacionado com antipsicóticos. 
Pesquisas laboratoriais indicaram que os 
medicamentos com antagonismo significativo de 
H1 induzem estimulação do apetite por meio de 
efeitos em locais hipotalâmicos. O antagonismo 
nos receptores 5-HT2c pode desempenhar um 
papel aditivo ao promover ganho de peso para 
medicamentos que apresentam alta afinidade por 
H1 (p. ex., clozapina, olanzapina). 
Receptores muscarínicos M1 
O antagonismo muscarínico é responsável 
pelos efeitos anticolinérgicos centrais e 
periféricos de medicamentos. A afinidade pelos 
receptores muscarínicos e os efeitos 
anticolinérgicos clinicamente relevantes dos 
antipsicóticos atípicos são limitados, enquanto a 
clozapina e as fenotiazinas de baixa potência 
apresentam efeitos adversos anticolinérgicos 
significativos. A quetiapina possui afinidade 
muscarínica modesta; o seu metabólito ativo, a 
norquetiapina, é provavelmente responsável pelos 
efeitos anticolinérgicos. A clozapina está 
particularmente associada a constipação 
intestinal significativa, talvez devido às 
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propriedades anticolinérgicas e possivelmente a 
efeitos nos receptores sigma. 
Receptores α1-adrenérgicos 
O antagonismo α 1-adrenérgico está 
associado a um risco de hipotensão ortostática e 
pode ser particularmente problemático para 
pacientes idosos, cujo tônus vasomotor é fraco. 
Em comparação com agentes típicos de alta 
potência, os fármacos típicos de baixa potência 
geralmente têm maiores afinidades pelos 
receptores α 1 e estão associados a maior risco 
de ortostase. 
Tratamento da Mania 
A mania refere-se a um período de humor 
elevado, expansivo ou irritável, com sintomas 
coexistentes de aumento de energia e atividade 
dirigida para metas e redução da necessidade de 
sono. 
A mania distingue-se de sua forma menos 
grave, a hipomania, pelo fato de que a hipomania, 
por definição, não resulta em prejuízo funcional 
ou hospitalização e não está associada a sintomas 
psicóticos. 
Fármacos antipsicóticos 
Quando usados para a mania aguda, as 
doses frequentemente estão na extremidade 
superior da dose máxima aprovada. A clozapina 
pode ser benéfica em pacientes com mania 
refratária como terapia adjuvante e como 
monoterapia. 
Lítio 
O lítio é o mais leve dos metais alcalinos 
(grupo Ia). Os sais de Li+ compartilham algumas 
características com os sais de Na+ e K+. 
As hipóteses plausíveis para o mecanismo 
de ação do lítio concentram-se no seu impacto 
sobre as monoaminas envolvidas na fisiopatologia 
dos transtornos do humor e nos mecanismos de 
segundos mensageiros e outros mecanismos 
moleculares intracelulares que atuam na 
transdução de sinais, na regulação dos genes e 
na sobrevida celular. O Li+ possui efeitos 
limitados sobre a atividade da adenililciclase 
sensível às catecolaminas ou sobre a ligação de 
ligantes a receptores de monoaminas no tecido 
cerebral, embora possa influenciar a resposta de 
autorreceptores de 5-HT aos agonistas. A 
liberação de 5-HT dos terminais pré-sinápticos é 
regulada por autorreceptores de 5-HT1A 
localizados no corpo celular e por receptores de 
5-HT1b no terminal nervoso. Estudos 
eletrofisiológicos in vitro sugerem que o Li+ 
facilita a liberação de 5-HT. O Li+ aumenta os 
efeitos de antidepressivos e, em modelos animais 
de depressão, a atividade do lítio parece ser 
mediada por ações de dessensibilização nos sítios 
5-HT1b. 
O Li+ inibe a inositol-monofosfatase e 
interfere no ciclo da via de IP. Um dos resultados 
consiste em aumento do acúmulo de IP3 quando 
a via Gq-PLC-IPrCa2+ é ativada. Em 
consequência, a sinalização de IP3 e a 
consequente mobilização do Ca2+ das reservas 
intracelulares também podem aumentar de 
forma aguda, juntamente com as sequelas desses 
efeitos e a mobilização de Ca2+, a ativação da 
PKC, a depleção de inositol celular; outro 
resultado consiste em redução do inositol 
disponível para ressíntese/reincorporação nos IP 
fosfatos da membrana. 
O tratamento com Li+ leva finalmente a 
uma redução na atividade de várias proteínas-
cinase no tecido cerebral, incluindo a PKC, 
particularmente as isoformas α e β. 
ADME 
Ou+ sofre absorção quase completa pelo trato GI. 
As concentrações plasmáticas máximas são 
alcançadas 2 a 4 horas após uma dose oral. A 
passagem pela barreira hematencefálica é lenta, 
e, quando um estado de equilíbrio dinâmico é 
alcançado, a concentração de u + no líquido 
cerebrospinal e no tecido cerebral corresponde a 
40 a 50% da concentração plasmática. 
Cerca de 95% de uma dose única de Li+ são 
eliminados na urina, com t1/2 de cerca de 24 
horas. 
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Efeitos adversos de alguns fármacos usados no 
tratamento da depressão. 
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REFERÊNCIAS 
BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; 
KNOLLMANN, Bjorn C. As Bases 
Farmacológicas da Terapêutica de Goodman 
& Gilman. 13. ed. São Paulo: AMGH, 2018. 
WHALEN, Karen; FINKEL, Richard; 
PANAVELIL, Thomas A. Farmacologia 
Ilustrada. 6.ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.